專(zhuān)利名稱(chēng)：：含有環(huán)孢菌素的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的蓋倫制劑，尤其是含有難溶于水的藥物(如環(huán)孢菌素)的新的蓋倫制劑。環(huán)孢菌素對(duì)于通常的給藥，尤其是蓋倫制劑存在高度特定的困難，包括穩(wěn)定性、藥物的生物利用率和病人之間以及病人內(nèi)劑量反應(yīng)的變異性等問(wèn)題。為了解決這些問(wèn)題及相關(guān)的難題，在GB專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)2222770和2257359中公開(kāi)了含有環(huán)孢菌素作為活性成分的蓋倫制劑，該制劑為乳劑、例如微乳劑或者乳劑，例如微乳劑、預(yù)濃縮液的形式。微乳劑預(yù)濃縮液已經(jīng)被開(kāi)發(fā)用于商業(yè)用途，其商標(biāo)為Neoral，可以以飲用液或軟明膠膠囊的形式口服施用。仍然存在對(duì)可以以固體形式，例如片劑、散劑或膠囊的形式口服施用的含有難溶于水的藥物(例如，環(huán)孢菌素)的制劑的需求，該固體形式應(yīng)是穩(wěn)定的并且顯示出一致的、有效的吸收。片劑或膠囊的體積最好可以使給藥方便，例如容易吞下。難溶于水的藥物優(yōu)選為親脂的藥物，例如環(huán)孢菌素。此處所用的術(shù)語(yǔ)“難溶于水的”是指在20℃水中的溶解度(重量/體積百分?jǐn)?shù))小于1(例如0.01)，例如微溶的到極微溶的藥物，見(jiàn)RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy，第19版，A.R.Gennaro編，MackPublishingCompany，美國(guó)，1995，第1卷，第195頁(yè)所描述。本發(fā)明適用的環(huán)孢菌素是已知的且在文獻(xiàn)中有描述的具有藥物用途，例如作為免疫抑制劑、抗寄生蟲(chóng)劑、廣譜抗藥逆轉(zhuǎn)劑的任何環(huán)孢菌素，特別是環(huán)孢菌素A(也叫做環(huán)孢素)、環(huán)孢菌素G、[O-(2-羥乙基)-(D)Ser]8-環(huán)孢素和[3’-脫羥基-3’-酮-MeBmt]1-[Val]2-環(huán)孢素。優(yōu)選環(huán)孢菌素A。根據(jù)本發(fā)明，在本發(fā)明的一個(gè)方面提供了一種組合物，其中的環(huán)孢菌素為環(huán)孢菌素A。根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，利用一種固體聚合物和/或固體表面活性劑可以得到含有難溶于水的藥物(如環(huán)孢菌素)的特別適宜的蓋倫制劑(例如片劑、膠囊或散劑的形式)，其具有特別引人注意的生物利用率特征并且在個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)的生物利用率參數(shù)的異變性降低。本發(fā)明在一個(gè)方面提供了一種固體藥物組合物(例如，片劑、散劑或膠囊的形式)，其含有(1)難溶于水的藥物(例如，環(huán)孢菌素)和(2)在室溫為固體的聚合物。該聚合物優(yōu)選為能以例如易流動(dòng)的粉末的形式存在、熔點(diǎn)為例如高于40℃、優(yōu)選熔點(diǎn)和/或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高于約80℃的聚合物。根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)基于在室溫下為固體的聚合物(2)可以得到適宜的含有環(huán)孢菌素的組合物和含有其他難溶于水的藥物的組合物。該聚合物是例如pH依賴(lài)型或非pH依賴(lài)型聚合物。該聚合物優(yōu)選為親水聚合物。通?？梢允褂靡环N聚合物或聚合物的混合物。適宜的非pH依賴(lài)型聚合物包括2.1聚乙烯吡咯烷酮。一個(gè)優(yōu)選的例子可以是已知且可通過(guò)商業(yè)途徑得到的商標(biāo)名為Kollidon或者Plasdone的的PVPK30(其分子量約為50000道爾頓)或者PVPK12(其分子量約為2500道爾頓)(Fiedler，“LexikonderHilfsstoffefürPharmazie，KosmetikundangrenzendeGebiete”，EditioCantorVerlagAulendorf，Aulendorf，第4增訂版(1996)，1，第1256頁(yè))；2.2纖維素衍生物，如已知且可通過(guò)商業(yè)途徑得到的商標(biāo)名為Pharmacoat或Methocel的羥丙基甲基纖維素，優(yōu)選分子量為10000到1500000道爾頓(Fiedler，文獻(xiàn)出處同上，第790頁(yè))。一個(gè)優(yōu)選的例子是已知且可通過(guò)商業(yè)途徑得到的，名為HPMC3cP。適宜的pH依賴(lài)型聚合物包括2.3纖維素衍生物，如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯或纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯。優(yōu)選地，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯可以按照已知的方式使用且可以通過(guò)商業(yè)途徑得到，例如從Shin-Etsu得到，名為HPMCPHP50(其粘度為190±20cP，甲氧基含量為20.0-25.0％，羥丙基含量為5.0-10.0％，羧基苯甲?；繛?0.0-24.0％)或者HPMCPHP55(其粘度為240±20cP，甲氧基含量為18.0-22.0％，羥丙基含量為4.0-9.0％，羧基苯甲?；繛?7.0-35.0％)(Fiedler，文獻(xiàn)出處同上，第762頁(yè))。優(yōu)選地，羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)可以按照已知的方式使用且可以通過(guò)商業(yè)途徑得到，例如從Shin-Etsu得到。優(yōu)選地，纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯可以按照已知的方式使用且可以通過(guò)商業(yè)途徑得到，例如從美國(guó)的EastmanChemicalCompany得到，商品名為C-A-P。2.4聚(甲基)丙烯酸酯，優(yōu)選分子量為從約100000到約400000道爾頓。優(yōu)選地，該聚合物是能抵抗胃液但可溶于腸液中的共聚物，例如從選自甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、丙烯酸和丙烯酸酯的單體形成的共聚物或者例如由甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2-二甲基-氨基乙基)酯和甲基丙烯酸甲酯形成的共聚物，例如已知且可通過(guò)商業(yè)途徑得到的來(lái)自RhmPharmaGmbH的商標(biāo)為Eudragit的共聚物。特別優(yōu)選的聚合物為從選自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸低級(jí)烷基酯的單體形成的1∶1的共聚物，例如從甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯形成的1∶1共聚物，(可通過(guò)商標(biāo)EudragitL得到，例如EudragitL100，其分子量為約135000道爾頓)和甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯的1∶1共聚物(已知的且可通過(guò)商業(yè)途徑得到，商標(biāo)為EudragitL100-55，分子量為約250000道爾頓)和甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯與甲基丙烯酸甲酯的1∶2∶1共聚物(可通過(guò)商標(biāo)名EudragitE得到，分子量為約150000道爾頓)。盡管選自上述聚合物的任何藥物可接受組分都可以用于本發(fā)明的組合物，但某些組分是優(yōu)選的。這些組分包括聚乙烯吡咯烷酮(例如PVPK12/K30)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(例如HPMCPHP50/55)或者由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯形成的1∶1共聚物(例如EudragitL100和L100-55)。通?？梢允褂眠@些聚合物中的一種或它們的混合物。PH依賴(lài)型聚合物優(yōu)選可以在低于約6(例如低于約5)的pH下溶解。在本發(fā)明的藥物組合物中，在另一方面，難溶于水的藥物(例如環(huán)孢菌素)聚合物的構(gòu)成比例可以從約(10到50)∶(90到50)，例如10∶90、20∶80、30∶70或者50∶50。本發(fā)明在另一方面提供了例如片劑、散劑或膠囊形式的固體藥物組合物，其含有(1)難溶于水的藥物(例如，環(huán)孢菌素)和(3)室溫下為固體的表面活性劑。另一方面，本發(fā)明還提供了例如片劑、散劑或膠囊形式的固體藥物組合物，其由或基本上由(1)難溶于水的藥物(例如，環(huán)孢菌素)和(3)室溫下為固體的表面活性劑組成。表面活性劑(3)優(yōu)選能以易流動(dòng)的粉末的形式存在，熔點(diǎn)例如高于40℃的那些。表面活性劑(3)為例如非離子的、離子的或兩性的表面活性劑。優(yōu)選地，該表面活性劑具有使難溶于水的藥物(例如環(huán)孢菌素)溶解的能力。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中提供了如上描述的一種組合物，其中的表面活性劑是離子型的，例如(3.5)中所列出的表面活性劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中提供了如上描述的組合物，其中表面活性劑是非離子型的，例如(3.1)-(3.4)和(3.6)-(3.12)中所列出的表面活性劑。通?？梢允褂孟旅姹砻婊钚詣┲械囊环N或它們的混合物3.1聚氧乙烯烷基醚；優(yōu)選烷基醚為C12到C18醇的醚。優(yōu)選聚合數(shù)從約2到約150，例如約5到約150。優(yōu)選的聚合物為聚氧乙烯二醇醚。優(yōu)選的實(shí)例包括聚氧2-、10-或20-十六烷基醚或聚氧23-月桂基醚或聚氧20-油基醚，或聚氧2-、10-、20-或100-硬脂基醚，如已知的且通過(guò)商業(yè)途徑可以得到的，例如來(lái)自Uniqema的商標(biāo)為Brij的產(chǎn)品。該類(lèi)型的一種特別優(yōu)選的產(chǎn)品是例如Brij35(聚氧23月桂基醚)、Brij58、Brij78P(聚氧20硬脂基醚)或Brij98(聚氧20油基醚)和聚乙氧基化(20)十六烷基醚，例如NikkolBC-20TX，(H.Fiedler，文獻(xiàn)出處同上，第259頁(yè)；“HandbookofPharmaceuticalExcipients”，第二版，EditorsA.Wade和P.J.Weller編(1994)，AmericaPharmaceuticalAssociation(華盛頓，美國(guó))和ThePharmaceuticalPress(倫敦，英國(guó))聯(lián)合出版，第367頁(yè))。也可以使用的類(lèi)似產(chǎn)品為聚氧乙烯-聚氧丙烯烷基醚，例如C12到C18醇的聚氧乙烯-聚氧丙烯醚(例如已知且可以通過(guò)商業(yè)途徑從例如NikkoChemicals有限公司得到的，商標(biāo)為NikkolPBC34的聚氧乙烯-20-聚氧丙烯-4-十六烷基醚)(Fiedler，文獻(xiàn)出處同上，第二卷，第1239頁(yè))。3.2聚乙氧基化脂肪酸酯。優(yōu)選分子量從約600到約18000道爾頓。優(yōu)選聚合數(shù)從約8到約400。優(yōu)選脂肪酸具有12到20個(gè)碳原子，例如硬脂酸(例如已知類(lèi)型的且可通過(guò)商業(yè)途徑得到的來(lái)自Uniqema的商標(biāo)為Myrj的產(chǎn)品)(Fiedler，文獻(xiàn)出處同上，第二卷，第1042頁(yè))。該類(lèi)型一種特別優(yōu)選的產(chǎn)品是例如來(lái)自Uniqema的Myrj52(其D25為約1.1，熔點(diǎn)為約40到44℃，HLB值為約16.9，酸值為約0到1，皂化值為約25到35)或者M(jìn)yrj53，或者M(jìn)yrj59(聚乙二醇-100-硬脂酸酯)。3.3聚乙氧基化脫水山梨醇一硬脂酸酯，例如已知的且可通過(guò)商業(yè)途徑得到的來(lái)自Uniqema的商標(biāo)為T(mén)ween61的產(chǎn)品(Fiedler，文獻(xiàn)出處同上，第二卷，第1616頁(yè))。3.4聚乙氧基化二硬脂酸酯，例如已知的且可通過(guò)商業(yè)途徑得到的來(lái)自Uniqema的商標(biāo)為AtlasG1821(Fiedler，文獻(xiàn)出處同上，第二卷，第206頁(yè))的或來(lái)自NikkoChemicals有限公司的商標(biāo)為NikkoCDS-6000P的產(chǎn)品。3.5陰離子表面活性劑，例如那些基于堿金屬鹽(例如鈉鹽)的表面活性劑；3.5.1烷基硫酸鈉，例如C8-C18烷基硫酸鈉，例如C10-C18烷基硫酸鈉，例如月桂基硫酸鈉，其也叫做十二烷基硫酸鈉，其可通過(guò)商業(yè)途徑得到，例如來(lái)自HenkelKgaA的商標(biāo)為T(mén)exaponK12的產(chǎn)品(Fiedler，文獻(xiàn)出處同上，第二卷，第1551頁(yè))；3.5.2烷基磺酸鈉，例如C8-C18烷基磺酸鈉，例如C10-C18烷基磺酸鈉；3.5.3烷基芳基磺酸鈉，例如C8-C18烷基芳基磺酸鈉，例如C10-C18烷基芳基磺酸鈉，其中的芳基為例如芐基、苯基等等；3.5.4烷基磷酸鈉，例如C8-C18烷基磷酸鈉，例如C10-C18烷基磷酸鈉，例如月桂基磷酸鈉或者例如十六烷基磷酸鉀，可得自HoffmannLaRocheLtd.，其商品名為AMPHISOLK。3.5.5硬脂酰乳酸鈉(鈉-O-硬脂基乳酸鹽)，例如已知且可通過(guò)商業(yè)途徑從Danisco得到，其名為SSLP55VEG；或者3.5.6(C4-C12)脂肪酸鈉，例如癸酸鈉(Fiedler，文獻(xiàn)出處同上，第二卷，第1051頁(yè))。3.6聚氧乙烯(POE)-聚氧丙烯(POP)-聚氧乙烯(POE)表面活性劑，例如泊洛沙姆，例如已知的且可通過(guò)商業(yè)途徑得到的BASF的商標(biāo)為PluronicF68或Uniqema的商標(biāo)為SynperonicPE/F68的泊洛沙姆188或者例如已知且可通過(guò)商業(yè)途徑得到的，如BASF的商標(biāo)名為PluronicF127或者Uniqema的SynperonicPE/F127的泊洛沙姆407。3.7基于維生素E的表面活性劑，例如已知且通過(guò)商業(yè)途徑可以得到的來(lái)自例如EastmanKodak的維生素ETPGS(聚乙氧基化的生育酚琥珀酸酯)。3.8蔗糖酯，例如蔗糖硬脂酸酯或蔗糖棕櫚酸酯。3.9基于單酸甘油酯的食品乳化劑，例如已知的且可通過(guò)商業(yè)途徑得到的來(lái)自Danisco的商品名為PanodanAMVEG的產(chǎn)品(Fiedler，文獻(xiàn)出處同上，第二卷，第1139頁(yè))或者單酸甘油酯的檸檬酸酯，例如Danisco的CitremLCVEG。3.10聚乙氧基化氫化蓖麻油，例如已知的且可通過(guò)商業(yè)途徑得到的來(lái)自BASF的商標(biāo)名為CremophorRH60的產(chǎn)品(Fiedler，文獻(xiàn)出處同上，第二卷，第394頁(yè))，其皂化值為約40到50，酸值小于約1，碘值小于約1，水含量(Fischer)為約4.5到5.5％，nD60為約1.453至1.457，HLB為約15到17。3.11聚乙二醇(PEG)甾醇醚，其有例如5到35個(gè)[CH2-CH2-O]單元，例如20到30個(gè)單元，且和聚氧乙烯烷基醚結(jié)合。優(yōu)選地，該聚合物是已知的且可以通過(guò)商業(yè)途徑得到，如Amerchol的商品名為SolulanC24(Choleth24(和)Ceteth24)的產(chǎn)品(Fiedler，文獻(xiàn)出處同上，第二卷，第1413頁(yè))或者R.I.T.A.Corp.的ForlanC-24(Choleth24(和)Ceteth24)(Fiedler，文獻(xiàn)出處同上，第二卷，第647頁(yè))。還可使用的類(lèi)似產(chǎn)品是已知的且可通過(guò)商業(yè)途徑得到的那些，如來(lái)自例如NikkoChemicals有限公司的商品名為NikkoBPS-30(聚乙氧基化30植物甾醇)或NikkolBPSH-25(聚乙氧基化25phytostanol)的產(chǎn)品。3.12卵磷脂類(lèi)，例如大豆磷脂，例如已知的且可通過(guò)商業(yè)途徑得到的Lipoid的商品名為L(zhǎng)ipoidS75的產(chǎn)品；或卵磷脂，例如已知且可通過(guò)商業(yè)途徑得到的Nattermann的商品名為Phospholipon90的商品(Fiedler，文獻(xiàn)出處同上，第二卷，第1185頁(yè))。應(yīng)當(dāng)理解，表面活性劑可以是復(fù)雜的混合物，其含有其制備過(guò)程中的副產(chǎn)物或沒(méi)有反應(yīng)的起始產(chǎn)物，例如由聚氧乙基化作用生產(chǎn)的表面活性劑可能含有另一副產(chǎn)物如聚乙二醇。在本發(fā)明的組合物中，優(yōu)選表面活性劑的親水-親脂平衡(HLB)值為8到40，例如8到17。所選的表面活性劑優(yōu)選的親水-親脂平衡(HLB)值至少為10。HLB值優(yōu)選為平均HLB值。優(yōu)選地，表面活性劑為具有5到35個(gè)[CH2-CH2-O]單元的聚乙二醇(PEG)甾醇醚，例如SolulanC24；聚乙氧基化的脂肪酸酯，例如Myrj59；聚氧乙烯烷基醚，例如Brij78P；癸酸鈉，或者硬脂酰乳酸鈉SSLP55。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在由或基本上由(1)藥物和(3)表面活性劑組成的本發(fā)明的藥物組合物中，藥物(例如環(huán)孢菌素)表面活性劑的構(gòu)成比例可以是例如從約1∶0.1到20，優(yōu)選從約1∶0.1到9。優(yōu)選地，在由或基本上由(1)藥物和(3)表面活性劑組成的本發(fā)明的藥物組合物中，表面活性劑可以選自表面活性劑(3.1)、(3.2)、(3.5)和(3.11)。更優(yōu)選地，表面活性劑是具有5到35個(gè)[CH2-CH2-O]單元的聚乙二醇(PEG)甾醇醚，例如SolulanC24；聚乙氧基化的脂肪酸酯，例如Myrj59；聚氧乙烯烷基醚，例如Brij78P；癸酸鈉或者硬脂酰乳酸鈉SSLP55。甚至更優(yōu)選地，表面活性劑為癸酸鈉或者硬脂酰乳酸鈉SSLP55。表面活性劑的含量可以是組合物重量的例如1％到至多約90％，例如10到70％。含有陰離子表面活性劑(例如癸酸鈉或者硬脂酰乳酸鈉SSLP55)的組合物優(yōu)選進(jìn)行腸溶包衣。腸溶包衣可以應(yīng)用于片劑和/或粒劑、丸劑、散劑或可以進(jìn)一步被壓制成片劑的微粒。此處所用的術(shù)語(yǔ)“腸溶包衣”包括可防止難溶于水的藥物在胃中釋放并且可在腸道中充分崩解(例如通過(guò)和pH約為5的液體，接近中性或堿性的腸液接觸)從而使得可通過(guò)腸道壁吸收活性物質(zhì)的任何藥學(xué)上可接受的包衣。優(yōu)選地，難溶于水的藥物(如環(huán)孢菌素)在pH約為5時(shí)釋放。確定一種包衣是否可歸類(lèi)為腸溶包衣的體外試驗(yàn)是本領(lǐng)域已知的。更具體地講，此處所用術(shù)語(yǔ)“腸溶包衣”是指這樣一種包衣，其和人工胃液如36到38℃的pH1的HCl接觸至少2小時(shí)仍保持完整且優(yōu)選在此后在人工腸液如pH6.8的KH2PO4緩沖液中在30分鐘內(nèi)崩解?？砂凑绽鏡emington’sPharmaceuticalSciences(第18版，編者AlfonsoR.Gennaro，Easton，PAMack，1990，BauerK.，LehmannK.，OsterwaldH.，berzogeneArzneiformen，1988，Wissensch.VG，Stuttgart)中所描述的應(yīng)用腸道包衣，其內(nèi)容引入本文作為參考。優(yōu)選地，難溶于水的藥物的釋放不會(huì)被腸溶包衣延長(zhǎng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，例如片劑、散劑或膠囊形式的本發(fā)明組合物含有(1)難溶于水的藥物(例如，環(huán)孢菌素)，(2)室溫下為固體的聚合物和(3)表面活性劑，例如非離子或離子或兩性表面活性劑。表面活性劑可選自上面提到的組(3.1)到(3.12)。優(yōu)選地，可以使用非離子表面活性劑。更優(yōu)選地，表面活性劑可選自表面活性劑(3.1)、(3.2)和(3.11)。更優(yōu)選地，表面活性劑是有5到35個(gè)[CH2-CH2-O]單元的聚乙二醇(PEG)甾醇醚，例如SolulanC24；聚乙氧基化的脂肪酸酯，例如Myrj59和聚氧乙烯烷基醚，例如Brij78P。另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了例如片劑、散劑或膠囊形式的本發(fā)明的組合物，其含有(1)難溶于水的藥物(例如，環(huán)孢菌素)，(2)室溫下為固體的聚合物和(3)表面活性劑，其例如在室溫下為固體，例如能以例如易流動(dòng)的粉末形式存在且熔點(diǎn)高于例如40℃的表面活性劑。在含有(1)難溶于水的藥物(例如，環(huán)孢菌素)、(2)室溫下為固體的聚合物和(3)表面活性劑的本發(fā)明的藥物組合物中，基于含有難溶于水的藥物如環(huán)孢菌素、聚合物和表面活性劑的組合物的總重量，表面活性劑的含量可至多為約50％，例如至多約40％，例如至多約20％(重量)，例如為1到15％(重量)，優(yōu)選從約2到10％，更特別地，約3到7％(重量)。優(yōu)選地，表面活性劑藥物(例如環(huán)孢菌素)的比例為1∶0.5到50，例如1∶1到40，例如1∶2到20。優(yōu)選地，這三種組分占該組合物的95％或者95％以上。一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案包括含有在室溫下為固體的聚合物(2)和在室溫下為固體的的表面活性劑(3)的環(huán)孢菌素組合物。在另一方面，本發(fā)明提供了例如片劑、散劑或膠囊形式的藥物組合物，其含有(1)難溶于水的藥物(例如，環(huán)孢菌素)，(2)聚合物，(3)任選存在的表面活性劑和(4)載體。在另一方面，本發(fā)明提供了例如片劑、散劑或膠囊形式的藥物組合物，其由或基本上由(1)難溶于水的藥物(例如，環(huán)孢菌素)，(3)表面活性劑和(4)載體組成。優(yōu)選地，載體為例如4.1水溶性或水不溶性糖類(lèi)如乳糖或甘露糖醇；4.2微晶纖維素，例如已知的且可通過(guò)商業(yè)途徑得到的FMC公司的商品名為Avicel的產(chǎn)品；或者4.3膠態(tài)二氧化硅，例如已知的且可通過(guò)商業(yè)途徑得到的商品名為Aerosil的產(chǎn)品；4.4無(wú)水磷酸鈣，例如已知的且可通過(guò)商業(yè)途徑得到的商品名為Fujicalin的產(chǎn)品，或者無(wú)水磷酸二鈣，例如已知的且可通過(guò)商業(yè)途徑得到的Rhodia的商品名為A-TAB的產(chǎn)品?？梢源嬖谳d體的混合物。基于含有藥物例如環(huán)孢菌素、聚合物和/或表面活性劑和載體的組合物的總重量，任何載體(如果存在的話(huà))通常存在的量至多為約50％，例如0.5到50％，例如10到40％，例如15到40％(重量)，優(yōu)選載體的量為約20％到約30％(重量)。所含的表面活性劑的量?jī)?yōu)選為組合物的20到50％(重量)，例如約為含有藥物例如環(huán)孢菌素、聚合物和/或表面活性劑和載體的組合物重量的30％。在另一方面，本發(fā)明提供了例如片劑、散劑或膠囊形式的藥物組合物，其含有(1)難溶于水的藥物，例如環(huán)孢菌素，例如環(huán)孢菌素A，(2)聚合物，(3)任選存在的表面活性劑，(4)任選存在的載體和(5)任選存在的崩解劑。在另一方面，本發(fā)明還提供了例如片劑、散劑或膠囊形式的藥物組合物，其由或基本上由(i)難溶于水的藥物(1)，例如環(huán)孢菌素，例如環(huán)孢菌素A，(ii)表面活性劑(3)，(iii)載體(4)和/或崩解劑(5)組成。適宜的崩解劑包括例如5.1天然淀粉，例如5.1.1玉米淀粉、土豆淀粉等等，5.1.2直接可壓縮的淀粉，例如Sta-rx1500；改性淀粉，例如羧甲基淀粉和淀粉甘醇酸鈉，可得到的如Primojel、Explotab、Explosol，和5.1.3淀粉衍生物如直鏈淀粉；5.2交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，例如交聯(lián)聚維酮，例如PolyplasdoneXL和KollidonCL；5.3藻酸或藻酸鈉；5.4甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物鹽，例如AmberliteIRP-88和5.5交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉，可得到的如Ac-di-sol、Primellose、PharmacelXL、Explocel和NymcelZSX或5.6它們的混合物。崩解劑或崩解劑混合物的含量可以是組合物總重量的1到50％，例如5到40％。在另一方面，本發(fā)明提供了例如片劑、散劑或膠囊形式的藥物組合物，其含有(1)難溶于水的藥物，例如環(huán)孢菌素，例如環(huán)孢菌素A，(2)聚合物，(3)任選存在的表面活性劑，(4)任選存在的載體，(5)任選存在的崩解劑，和(6)任選存在的潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂。另一方面，本發(fā)明還提供了例如片劑、散劑或膠囊形式的藥物組合物，其由或基本上由(i)難溶于水的藥物(1)，例如環(huán)孢菌素，例如環(huán)孢菌素A，(ii)表面活性劑(3)，(iii)載體(4)、崩解劑(5)和/或潤(rùn)滑劑(6)，例如硬脂酸鎂組成。潤(rùn)滑劑的總重量可以是組合物總重量的最多約5％，例如2％，例如1％。藥物組合物還可以含有其它添加劑或成分，例如抗氧化劑(如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基羥基苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)和生育酚)和/或防腐劑。另一方面，這些添加劑或成分可以占組合物總重量的約0.05到1％。藥物組合物還可以含有甜味劑或矯味劑，其重量可為組合物總重量的例如0.1到例如至多2.5或5％。本發(fā)明賦形劑的詳細(xì)描述參見(jiàn)例如Fiedler，H.P.文獻(xiàn)出處同上、“HandbookofPharmaceuticalExcipients”，文獻(xiàn)出處同上；或者可以從相關(guān)的生產(chǎn)商得到，此處將其內(nèi)容引入作為參考。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物不含有任何有機(jī)親水組分?！坝袡C(jī)親水組分”應(yīng)理解為上述英國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?222770中所描述的任何親水組分或任何親水的共存組分。這些排除的親水組分可能含有非添加的親水組分如水溶性組分和/或乙醇、丙二醇、乙二醇或水。當(dāng)然，少量的如沒(méi)有顯著影響的有機(jī)親水組分(例如作為雜質(zhì)、重量少于組合物重量的3％的組分)還是可以忍受的。優(yōu)選本發(fā)明的組合物不含任何親脂性組分?！坝H脂性組分”是指上述英國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?222770中所描述的任何親脂性組分。這些排除的親脂性組分可能含有非添加的親脂性組分如脂肪酸甘油酯。當(dāng)然，少量的如沒(méi)有顯著影響的親脂性組分(例如作為雜質(zhì)、重量少于組合物重量的3％的組分)還是可以忍受的。因此，在本發(fā)明的一個(gè)方面提供了上面描述的組合物，其不含，例如基本上不含有機(jī)親水組分和/或親脂性組分。在一組本發(fā)明的組合物中，不含脂肪酸甘油酯。藥物(例如環(huán)孢菌素)的含量可以是組合物重量的至多約50％。藥物含量?jī)?yōu)選為組合物重量的例如1到50％，例如15到40％，例如為含有藥物，例如環(huán)孢菌素、聚合物和/或表面活性劑的組合物重量的約20％。然而，片劑或膠囊的體積應(yīng)便于給藥，例如易于吞下。在一個(gè)方面，當(dāng)用水性介質(zhì)稀釋時(shí)，本發(fā)明組合物可以例如大量(例如達(dá)到60％或更多，例如85％或更多，例如大于90、95或99％)形成(例如基本上無(wú)定形的、難溶于水的藥物，例如環(huán)孢菌素的)細(xì)小顆粒。“基本上無(wú)定形的”是指大于90％，例如大于95％，優(yōu)選大約或者大于99％的都是無(wú)定形的。優(yōu)選地，當(dāng)用水性介質(zhì)例如水稀釋時(shí)，例如當(dāng)1∶1到1∶300，例如1∶5到1∶100，例如1∶10到1∶100稀釋或者口服施用后處于胃液中時(shí)，含有(1)難溶于水的藥物例如環(huán)孢菌素、(2)聚合物和/或(3)表面活性劑的本發(fā)明組合物可基本上自發(fā)地形成細(xì)小的顆粒，例如基本上無(wú)定形的難溶于水的藥物例如環(huán)孢菌素的固體顆粒，例如用傳統(tǒng)方法例如光衍射技術(shù)，例如基于Mastersizer的方法測(cè)量時(shí)從50nm到20000nm，例如從50nm到10000nm，例如從50nm到2000nm的顆粒。最好其大小分布較窄。在另一方面，當(dāng)用水性介質(zhì)稀釋時(shí)，含有(1)難溶于水的藥物如環(huán)孢菌素、(3)室溫下為固體的表面活性劑的本發(fā)明組合物可以形成一種體系，該體系是基本上溶解了的藥物(例如總藥物的約10到100％，優(yōu)選約10到80％，例如30到40％，更優(yōu)選地，40到70％)和微粒藥物(例如總藥物的約0到90％，優(yōu)選地約20到90％，例如60到70％。更優(yōu)選地，30到60％)的混合物。藥物表面活性劑的構(gòu)成比例可以?xún)?yōu)選為1∶0.1，或者1∶0.25，或者1∶0.5，或者1∶1，或者1∶2，或者1∶4，或者1∶9。優(yōu)選地，該藥物為環(huán)孢菌素，例如環(huán)孢菌素A。另一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，當(dāng)用水性介質(zhì)將其稀釋時(shí)可形成一種體系，其中難溶于水的藥物例如環(huán)孢菌素，例如環(huán)孢菌素A被基本上溶解，例如溶解的程度為總藥物的約90％或更多，例如大于約95％?，F(xiàn)已令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用上面所描述的非離子表面活性劑例如Choleth24(和)Ceteth24，例如SolulanC24或ForlanC-24；或者聚乙氧基化(30)植物甾醇(例如NikkoBPS-30)；或者聚乙氧基化(25)phytostanol(例如NikkolBPSH-25)；或者聚乙氧基化(20)硬脂基醚(例如Brij78P)或者聚乙氧基化(20)十六烷基醚(例如NikkolBC-20TX)中的一種時(shí)，低的藥物(例如環(huán)孢菌素)非離子表面活性劑比例(例如約1∶5.3到6.6)可以用于完全溶解藥物(例如環(huán)孢菌素)。特別適宜的是聚乙氧基化(30)植物甾醇(例如NikkoBPS-30)或者聚乙氧基化(25)phytostanol(例如NikkolBPSH-25)或者聚乙氧基化(20)硬脂基醚(例如Brij78P)。可以通過(guò)離心、HPLC分析可以溶解的難溶于水的藥物(如環(huán)孢菌素)的量以研究藥物如環(huán)孢菌素在溶解相和微粒相之間的分布。可用X射線(xiàn)分析微粒的狀態(tài)，粒度分布可以用激光散射或電子顯微鏡分析。當(dāng)和水接觸時(shí)，本發(fā)明組合物可形成穩(wěn)定的(例如微粒)體系，該體系可保持穩(wěn)定例如至多1天或更長(zhǎng)(例如1天)。優(yōu)選地，該體系可保持穩(wěn)定5小時(shí)以上。在本發(fā)明的一個(gè)方面提供了一種呈固體分散體的組合物，其含有(1)難溶于水的藥物如環(huán)孢菌素、(2)聚合物和/或(3)表面活性劑。在本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了本發(fā)明的組合物，其含有(2)聚合物，其中難溶于水的藥物如環(huán)孢菌素以例如微粒的形式被包裹于聚合物基質(zhì)中。可以通過(guò)將活性劑與賦形劑一起加工來(lái)制備本發(fā)明的組合物?？梢圆捎萌缦碌姆椒ˋ到H。A.一方面，含有(1)難溶于水的藥物(如環(huán)孢菌素)、(2)聚合物和/或(3)表面活性劑的固體分散體形式的本發(fā)明組合物可通過(guò)如下方法得到(i)將藥物(例如環(huán)孢菌素)和聚合物(如果存在的話(huà))溶解、懸浮或分散于溶劑或溶劑混合物中，(ii)將表面活性劑(如果存在的話(huà))加到藥物/溶劑或藥物/聚合物/溶劑混合物中，(iii)蒸發(fā)溶劑并且共沉淀藥物(如環(huán)孢菌素)和聚合物和/或表面活性劑，(iv)干燥所得殘余物(例如減壓下)，研磨并篩分顆粒。(i)的溶劑可以是一種溶劑或者溶劑的混合物。根據(jù)本發(fā)明，所用的適宜的溶劑可以是有機(jī)溶劑如醇(如甲醇、乙醇或異丙醇)、酯(如乙酸乙酯)、醚(如二乙醚)、酮(如丙酮)或者鹵化烴(如二氯甲烷)。優(yōu)選地，可以使用乙醇∶丙酮的重量比在約1∶10到約10∶1之間，例如1∶5到5∶1的乙醇/丙酮溶劑混合物。B.在另一方面，含有(1)難溶于水的藥物(如環(huán)孢菌素)、(2)聚合物和/或(3)表面活性劑的固體分散體形式的本發(fā)明組合物可通過(guò)如下方法得到(i)將藥物(例如環(huán)孢菌素)和表面活性劑(如果存在的話(huà))溶解、懸浮或分散于溶劑或溶劑混合物中并任選地加入少量水(如果需要的話(huà))，(ii)將聚合物(如果存在的話(huà))加到藥物/溶劑或藥物/表面活性劑/溶劑混合物中，(iii)蒸發(fā)溶劑并且共沉淀藥物(如環(huán)孢菌素)和表面活性劑和/或聚合物，(iv)干燥所得殘余物(例如減壓下)，研磨并篩分顆粒。(i)的溶劑可以是一種溶劑或者溶劑的混合物。根據(jù)本發(fā)明，所用的適宜的溶劑可以是有機(jī)溶劑如醇(如甲醇、乙醇或異丙醇)、酯(如乙酸乙酯)、醚(如二乙醚)、酮(如丙酮)或者鹵化烴(如二氯甲烷)。優(yōu)選地，可以使用乙醇∶丙酮的重量比在約1∶10到約10∶1之間，例如1∶5到5∶1的乙醇/丙酮溶劑混合物。C.或者，可通過(guò)噴霧干燥技術(shù)制備含有(1)難溶于水的藥物(如環(huán)孢菌素)、(2)聚合物和/或(3)表面活性劑的本發(fā)明的固體分散體。在入口溫度為約50到約130℃下，通過(guò)噴嘴將上面形成的溶液或分散體分散到室中。通過(guò)噴嘴蒸發(fā)溶劑并收集分散良好的微粒。D.在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可通過(guò)將上面形成的溶液或分散體于流化床中在(4)載體上噴霧干燥得到含有(1)難溶于水的藥物(如環(huán)孢菌素)、(2)聚合物和/或(3)表面活性劑的固體分散體。用例如光學(xué)顯微鏡測(cè)量，這些微粒典型的平均粒度小于約2mm(例如1mm，例如0.5mm)。E.可通過(guò)包含如下步驟的方法制備本發(fā)明的組合物(其中難溶于水的藥物如環(huán)孢菌素以例如微顆粒的形式包裹于聚合物基質(zhì)中)(i)制備內(nèi)部有機(jī)相，包括(ia)將聚合物溶于有機(jī)溶劑或溶劑混合物。溶劑可以是一種溶劑或溶劑的混合物。根據(jù)本發(fā)明，所用的適宜的溶劑可以是有機(jī)溶劑如酮(如丙酮)或者鹵化烴(如二氯甲烷)。優(yōu)選地，可以使用二氯甲烷∶丙酮的重量比在約1∶10到約10∶1之間，例如1∶5到5∶1，優(yōu)選1∶1的二氯甲烷/丙酮溶劑混合物，(ib)將難溶于水的藥物如環(huán)孢菌素加入到聚合物溶液中，并任選地(ic)將表面活性劑加到步驟(ib)得到的溶液中，(ii)制備外部水相，包括(iia)制備緩沖液，例如乙酸鹽緩沖液，(iib)將明膠或聚乙烯醇(PVA)溶于水，并(iic)將步驟(iib)得到的溶液和步驟(iia)得到的溶液混合，得到在緩沖液中的例如0.5％的明膠溶液，(iii)使用可以產(chǎn)生高剪切力的設(shè)備(例如用靜態(tài)混合器)將內(nèi)部有機(jī)相(例如用齒輪泵以20ml/分鐘泵入)與外部水相(例如用齒輪泵以400ml/分鐘泵入)混合，內(nèi)部相和外部相的比例為約1∶10到約1∶40，優(yōu)選約1∶20，以形成例如油/水乳液，并且(iv)通過(guò)溶劑蒸發(fā)使微顆粒變硬，洗滌除去賦形劑并收集微顆粒。通過(guò)例如掃描電子顯微鏡測(cè)量，微顆粒典型的平均粒度小于約350微米，例如約1到約180微米。為了例如增加最終微顆粒粉末的流動(dòng)性，可對(duì)所得到的微顆粒進(jìn)一步進(jìn)行處理，可通過(guò)加入載體(例如乳糖)的水溶液并凍干或噴霧干燥所得懸浮液得到例如易流動(dòng)的粉末。F.在一個(gè)實(shí)施方案中，含有表面活性劑的、固體分散體形式的本發(fā)明組合物通過(guò)如下方法得到(i)制備有機(jī)預(yù)濃縮物，包括將表面活性劑溶于有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的混合物(例如乙醇)中，加入難溶于水的藥物(例如環(huán)孢菌素)并攪拌直至溶解，(ii)稀釋或傳送步驟(i)得到的有機(jī)預(yù)濃縮物到混合器(例如磁力攪拌器或靜態(tài)混合器)中，并同時(shí)向混合器中加入水溶液(可任選地含有載體，如乳糖)，并(iii)噴霧干燥混合物，或者如果步驟(ii)中沒(méi)有載體，噴霧干燥(例如，在流化床中)步驟(ii)得到的稀釋的預(yù)濃縮物到載體(例如，乳糖)上。G.在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，固體分散體形式的、含有表面活性劑(3)的本發(fā)明組合物可通過(guò)(i)將表面活性劑(例如離子型表面活性劑)、環(huán)孢菌素和任選存在的載體(例如，乳糖)溶于水，并(ii)噴霧干燥水性溶液制得。H.在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，固體分散體形式的、含有表面活性劑(3)的本發(fā)明組合物可通過(guò)(i)將難溶于水的藥物如環(huán)孢菌素溶于有機(jī)溶劑(如丙二醇)得到例如溶于丙二醇的難溶于水的藥物如環(huán)孢菌素的40％的溶液，(ii)將步驟(i)得到的溶液與熔化的表面活性劑混合，(iii)任選存在的將步驟(ii)得到的混合物與載體例如乳糖或者微晶纖維素或膠態(tài)二氧化硅或者無(wú)水磷酸鈣混合或制粒，并(iv)冷卻步驟(ii)或(iii)得到的混合物而得到固態(tài)組合物。方法F到H得到的固體分散體優(yōu)選不含有任何聚合物(2)?？稍谌魏尾襟E中加入其他賦形劑，然而優(yōu)選是在粉末形成后加入。可以將上面描述的方法F到H所得的混合物干燥、研磨和篩分以得到細(xì)的(例如，易流動(dòng)的)粉末。可以將粉末形式(如顆粒，如固體分散體顆?；蛭㈩w粒)的本發(fā)明組合物壓制成片劑。這些顆粒(例如固體分散體顆?；蛭㈩w粒)可以和一種或多種流動(dòng)增強(qiáng)劑(如膠態(tài)二氧化硅)和/或一種或多種上述的固體表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉)組合，例如增強(qiáng)劑和/或表面活性劑的總重量多達(dá)組合物總重量的約70％，例如20到60％，特別是40到50％。可向藥物/聚合物/溶劑混合物、藥物/表面活性劑/溶劑混合物、藥物/聚合物/表面活性劑/溶劑混合物或優(yōu)選地外層片劑相(outertablettingphase)中加入(如果存在于組合物中的話(huà))填充劑或填充劑混合物、崩解劑或崩解劑混合物、潤(rùn)滑劑或潤(rùn)滑劑混合物、流動(dòng)增強(qiáng)劑或流動(dòng)增強(qiáng)劑混合物、額外的表面活性劑或幾種表面活性劑。在本發(fā)明的一個(gè)方面，在制備上文所描述的含有(1)難溶于水的藥物如環(huán)孢菌素、(2)聚合物和任選存在的(3)表面活性劑的固體分散體顆粒或微顆粒的過(guò)程中，除了向藥物/聚合物/溶劑混合物中加入表面活性劑，外層片劑相也可含有上述的一種或多種固體表面活性劑(如月桂基硫酸鈉)。外層片劑相可含有例如噴霧干燥的乳糖/微晶纖維素混合物、無(wú)水磷酸二鈣或α-乳糖一水化物和微晶纖維素的混合物(例如Microcelac100)以得到具有合適的平均硬度和較短的崩解時(shí)間的片劑組合物。Microcelac100是噴霧干燥的化合物，其由75％的α-乳糖一水化物和25％的微晶纖維素組成，由Meggle生產(chǎn)。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑組合物，其平均硬度為60N到200N，優(yōu)選80N到110N，并且/或者崩解時(shí)間為低于約10分鐘，優(yōu)選低于1分鐘，其中外層片劑相含有例如乳糖/微晶纖維素混合物、無(wú)水磷酸二鈣或α-乳糖一水化物/微晶纖維素混合物。優(yōu)選地，該組合物含有α-乳糖一水化物/微晶纖維素混合物(如Microcelac100)，其含量為組合物總重量的例如約10到80％，例如約10到60％，或者含有無(wú)水磷酸二鈣，其含量為組合物總重量的例如約10到80％，例如約10到60％。優(yōu)選地，含有HPMCP的組合物含有α-乳糖一水化物/微晶纖維素混合物(如Microcelac)。優(yōu)選地，含有PVP的組合物含有無(wú)水磷酸二鈣。本申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明可得到奇高的藥物裝載量，例如基于顆粒(如固體分散體顆?；蛭㈩w粒)總重量；藥物裝載量可高達(dá)70％，例如從約20到約60％，特別是約30％到50％(重量)，或者藥物裝載量高達(dá)最終組合物總重量的40％，例如約20％(重量)。該組合物(例如下文實(shí)施例中的)表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性(通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性試驗(yàn)顯示)，例如，沒(méi)有難溶于水的藥物(如環(huán)孢菌素)、結(jié)晶(通過(guò)差示掃描量熱法測(cè)定)和降解，例如貨架期穩(wěn)定性高達(dá)1、2和3年甚至更長(zhǎng)。當(dāng)用水性介質(zhì)稀釋本發(fā)明的組合物時(shí)，可產(chǎn)生穩(wěn)定的顆粒體系，例如長(zhǎng)達(dá)1天和更長(zhǎng)，例如1天。當(dāng)口服施用時(shí)，本發(fā)明的藥物組合物顯示出特別有利的特征，例如在標(biāo)準(zhǔn)生物利用率試驗(yàn)中的一致的和高水平的生物利用率。這些試驗(yàn)在動(dòng)物(如大鼠或狗)或健康的志愿者身上進(jìn)行，用HPLC或特異性或非特異性單克隆試劑盒測(cè)定血液中藥物(如環(huán)孢菌素)的濃度。例如，利用特異性單克隆抗體，用放射免疫測(cè)定(RIA)方法進(jìn)行測(cè)定，對(duì)狗口服給藥的實(shí)施例1到15的組合物顯示出驚人的高Cmax和AUC(0-24h)值，該值是Neoral的例如60-120％，優(yōu)選地，90-120％。本發(fā)明的一個(gè)方面提供了口服施用藥物組合物的方法，所述方法包括對(duì)需要用難溶于水的藥物(如環(huán)孢菌素)進(jìn)行治療的病人口服施用本發(fā)明的組合物。藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)(例如吸收和血液濃度)也變得出人意料的更容易預(yù)測(cè)并且施用時(shí)的不穩(wěn)定吸收問(wèn)題也可以消除或減少。而且，該藥物組合物對(duì)生物表面活性劑或表面活性劑物質(zhì)(例如胃腸道中的膽汁鹽)有效。也就是說(shuō)，本發(fā)明的藥物組合物在含有這些天然表面活性劑的水性系統(tǒng)中完全可以分散，這樣就能夠在原位提供穩(wěn)定的微粒系統(tǒng)。在任何特定時(shí)間或者對(duì)于任何給定個(gè)體，口服施用時(shí)，該藥物組合物的功能保持充分獨(dú)立并且/或者不受存在或不存在膽汁鹽的影響。本發(fā)明的藥物組合物釋放出難溶于水的藥物(如環(huán)孢菌素)的程度為60分鐘內(nèi)約80％以上(例如15分鐘內(nèi)約為75％)(利用槳法通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)體外溶解試驗(yàn)，例如在pH6.8或1測(cè)定)。本發(fā)明組合物顯示病人間和病人內(nèi)的劑量反應(yīng)變異性降低。在本發(fā)明的一個(gè)方面提供了在對(duì)病人用難溶于水的藥物(如環(huán)孢菌素)進(jìn)行治療時(shí)，降低難溶于水的藥物(如環(huán)孢菌素)的生物利用率水平的變異性的方法，所述方法包括口服施用本發(fā)明的藥物組合物。在標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)，例如在可以產(chǎn)生相同血藥濃度的藥物劑量的已知的適應(yīng)癥中，可以觀察到本發(fā)明所有藥物組合物的效用；例如對(duì)于75千克的哺乳動(dòng)物(例如成人)和標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物模型，日劑量為2.5mg到1000mg藥物。在標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)(例如上面所描述的)中可以觀察到這些組合物使得藥物的生物利用率提高。由于個(gè)體對(duì)藥物(例如，環(huán)孢菌素)的反應(yīng)和代謝可能不同，因此應(yīng)該仔細(xì)考慮將要施用于特定病人的最佳藥物劑量，例如可通過(guò)放射免疫測(cè)定法(RIA)、酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)或其他合適的常用手段監(jiān)測(cè)血藥濃度。對(duì)于難溶于水的藥物(例如環(huán)孢菌素)，日劑量可以是25到1000mg(優(yōu)選50mg到500mg)。藥物組合物(例如片劑或適于制備片劑的粉末形式)將適當(dāng)含有10到100mg藥物，例如10、15、20、25、50或100mg。這種單位劑量形式適于每天施用1到5次，取決于治療的特定目的、治療的階段等等。本發(fā)明的藥物組合物可用于難溶于水的藥物的相同的適應(yīng)癥。含有環(huán)孢菌素的藥物組合物特別適用于a)治療和/或預(yù)防器官、細(xì)胞或組織移植排斥，例如治療心臟、肺、聯(lián)合的心臟-肺、肝、腎、胰臟的接受者，皮膚或角膜移植。該藥物組合物還適用于預(yù)防如骨髓移植后所發(fā)生的移植物抗宿主疾病；b)治療和/或預(yù)防自身免疫疾病和炎癥，特別是其病因包括自身免疫成分的炎癥如關(guān)節(jié)炎(例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性進(jìn)展性關(guān)節(jié)炎和變形性關(guān)節(jié)炎)和風(fēng)濕性疾病；以及c)治療和/或預(yù)防牛皮癬。本發(fā)明的藥物組合物(例如含有環(huán)孢菌素)可以單獨(dú)使用或者和其他免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑或消炎藥物一起使用。例如，這些組合物可以和everolimus、西羅莫司(sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)、pimecrolimus、霉酚酸、霉酚酸鈉、霉酚酸酯、加速淋巴細(xì)胞歸巢劑，如FTY720、皮質(zhì)類(lèi)甾醇、abo09xor等聯(lián)合使用。因此，在本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了i.用于治療和/或預(yù)防器官、細(xì)胞或組織移植排斥、預(yù)防移植物抗宿主疾病，治療和/或預(yù)防自身免疫疾病和炎癥，治療和/或預(yù)防牛皮癬的如上所定義的藥物組合物(例如含有環(huán)孢菌素)；ii.一種治療和/或預(yù)防器官、細(xì)胞或組織移植排斥、預(yù)防移植物抗宿主疾病，治療和/或預(yù)防自身免疫疾病和炎癥，治療和/或預(yù)防牛皮癬的方法，包括將本發(fā)明的組合物(例如含有環(huán)孢菌素)施用于有此需要的病人；iii.本發(fā)明組合物(例如含有環(huán)孢菌素)在制備用于治療和/或預(yù)防器官、細(xì)胞或組織移植排斥、預(yù)防移植物抗宿主疾病，治療和/或預(yù)防自身免疫疾病和炎癥癥狀，治療和/或預(yù)防牛皮癬的藥物中的用途；或者iv.上面所定義的方法，其包括共同施用本發(fā)明的組合物(例如含有環(huán)孢菌素)和第二種藥物，所述第二種藥物為例如免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑或消炎藥物。下面僅以舉例的方式對(duì)本發(fā)明的組合物進(jìn)行描述。除非另外指出，組分以每種組合物的重量百分?jǐn)?shù)表示。這些實(shí)施例對(duì)適用于例如預(yù)防移植排斥或治療自身免疫疾病的組合物進(jìn)行了說(shuō)明，這些組合物的施用量為每天1到5個(gè)單位劑量，劑量為2到5mg/kg每天。具體用環(huán)孢菌素A對(duì)這些實(shí)施例進(jìn)行了描述，但是用任何環(huán)孢菌素或其他難溶于水的藥物也可以得到相當(dāng)?shù)慕M合物。實(shí)施例1到7制備固體分散體組合物表1所示為實(shí)施例1到7的組合物的組成，這些組合物的制備方法為將表1中的環(huán)孢菌素A溶于乙醇/丙酮混合液，加入聚合物、表面活性劑(如果存在的話(huà))和載體介質(zhì)(如果存在的話(huà))，混合直到均勻分散，蒸發(fā)溶劑并干燥、研磨和篩分所得殘余物。表1組分Ex1Ex2Ex3Ex4Ex5Ex6Ex7環(huán)孢菌素A21％30％30％40％20％25％30％PVPK30-67％---72％-HPMCPHP50--67％55％75％-63％Eudragit50％------L100-55Solulan-3％---3％-Myrj59--3％5％5％--Brij78P------7％乳糖25％------交聯(lián)聚維酮4％------實(shí)施例8和9制備微顆粒組合物表2所示為實(shí)施例8和9的組合物的組成，這些組合物的制備方法為將HPMCPHP50溶解于二氯甲烷/丙酮，分別加入環(huán)孢菌素A和Brij78P或Myrj59；將該聚合物系統(tǒng)和緩沖的明膠溶液一起送入混合器；蒸發(fā)溶劑，洗滌以除去賦形劑并收集微顆粒。表2組分Ex8Ex9環(huán)孢菌素A30％40％HPMCPHP5063％55％Brij78P7％-Myrj59-5％其他實(shí)施例可以用上述的任何聚合物替換EudragitL100-55或者HPMCPHP50或者用上述的任何表面活性劑替換Brij78P得到。實(shí)施例10表3所示為實(shí)施例10的組合物的組成，該組合物的制備方法為將表面活性劑和環(huán)孢菌素溶于并將載體懸浮于乙醇，攪拌得到均勻懸浮液，減壓蒸發(fā)溶劑。將所得粉末研磨并過(guò)篩。在37℃以1+100的比例用水稀釋后，離心并用HPLC分析環(huán)孢菌素A在溶解相和顆粒相之間的分布。結(jié)果顯示為溶解(35％)和顆粒(65％)環(huán)孢菌素A的混合物。用光學(xué)顯微鏡測(cè)得粒度為最大約12.5微米。表3數(shù)量以wt-％給出組分Ex.10Ex.11Ex.12環(huán)孢菌素A25％30％25％Brij78P50％--硬脂基乳酸鈉P55-30％-癸酸鈉--37％乳糖25％40％38％實(shí)施例11實(shí)施例11的組合物的組成見(jiàn)表3，其制備方法為將表面活性劑溶于乙醇，加入環(huán)孢菌素，攪拌得到溶液，將有機(jī)預(yù)濃縮液和乳糖水溶液一起送到混合器中，噴霧干燥混合物得到細(xì)的粉末。在37℃下將所得粉末用水以1+100的比例稀釋?zhuān)x心并用HPLC分析環(huán)孢菌素A在溶解相和顆粒相之間的分布。結(jié)果顯示為溶解(29％)和顆粒(71％)環(huán)孢菌素A的混合物。用光學(xué)顯微鏡測(cè)得粒度為最大約2.5微米。實(shí)施例12實(shí)施例12的組合物的組成見(jiàn)表3，其制備方法為將表面活性劑、環(huán)孢菌素和載體溶于水，然后噴霧干燥該水溶液得到細(xì)的粉末。在37℃下將所得粉末用水以1+7的重量比稀釋?zhuān)x心并用HPLC分析環(huán)孢菌素A在溶解相和顆粒相之間的分布。結(jié)果顯示為溶解(72％)和顆粒(28％)環(huán)孢菌素A的混合物。其他實(shí)施例可以用上述的任何表面活性劑替換Brij78P或者硬脂基乳酸鈉P55或者癸酸鈉得到。其他實(shí)施例可以用上述的任何載體替換乳糖得到。實(shí)施例13和14基于固體分散體顆粒的片劑的制備實(shí)施例13和14的組合物的組成見(jiàn)表4，其制備方法為將環(huán)孢菌素A溶于乙醇/丙酮混合液，加入表4的聚合物、表面活性劑(如果存在的話(huà))和載體介質(zhì)(如果存在的話(huà))，混合直到均勻分散，蒸發(fā)溶劑并干燥、研磨并篩分所得殘余物。將所得微粒和額外的賦形劑混合并直接壓制成片劑。片劑的硬度(壓縮力)、崩解時(shí)間和溶解速率如表5所示。表4組分Ex13Ex14Ex15環(huán)孢菌素A16.7％14.3％20％PVPK30-41.2％-HPMCPHP5022.9％-27.5％Solulan-1.7％-Myrj592.1％-2.5％交聯(lián)聚維酮20％30％20％Microcelac10037.5％-29.2％無(wú)水磷酸二鈣-12％-硬脂酸鎂0.5％0.5％0.5％Aerosil2000.3％0.3％0.3％表5Ex13Ex14Ex15平均硬度(N)919495崩解時(shí)間(分鐘)＜1＜8＜1片劑直徑(mm)10119片劑重量(mg)30035025015分鐘后溶解速率80％90％89％60分鐘后溶解速率92％94％90％實(shí)施例15基于微顆粒的片劑的制備實(shí)施例15的組合物的組成如表4所示，其制備方法為將HPMCPHP50溶于二氯甲烷/丙酮中，加入環(huán)孢菌素A和Myrj59；將聚合物系統(tǒng)和緩沖的明膠溶液一起送入混合器；蒸發(fā)溶劑，洗滌除去賦形劑并收集微顆粒。將所得微顆粒和額外的賦形劑混合并直接壓制成扁平片劑。片劑的硬度(壓縮力)、崩解時(shí)間和溶解速率如表5所示。實(shí)施例16采用兩區(qū)組拉丁方塊設(shè)計(jì)，對(duì)禁食的狗(n＝8)施用實(shí)施例1、8、10、11和12的組合物(裝于1號(hào)硬硬明膠膠囊中)，每只動(dòng)物單次口服劑量為50mg環(huán)孢菌素A，相當(dāng)于約5mg/kg，每次施用間隔1周。環(huán)孢菌素A的標(biāo)稱(chēng)劑量(mg/kg體重)列于表6。施用后于0分鐘(＝施用前)和10分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時(shí)、1.5小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)和24小時(shí)從頭部或頸部靜脈收集血液(每次約1ml)。將EDTA血樣在-18℃下冰凍保存直到生物分析。用放射性免疫測(cè)定(RIA)方法測(cè)定環(huán)孢菌素A的血液濃度。藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax(所觀察到的血液中的最高濃度)、tmax(達(dá)到Cmax所需的時(shí)間)和AUC(0-24h)(從0到24小時(shí)血漿濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下的面積，用線(xiàn)性梯形法則計(jì)算，其中將低于定量限(LOQ)的濃度看作是“0”)列于表6。表6組合物Ex.1Ex.8Ex.10Ex.11Ex.12Ex.6Ex.13實(shí)際劑量CyA[mg/kg]4.894.934.054.144.073.454.67AUC(0-24h)1893197393589457626463436[(ng/ml).h]Cmax[ng/ml]394441223195136428635tmax[h]1.691.281.571.862.571.131.53實(shí)施例17采用兩區(qū)組拉丁方塊設(shè)計(jì)，對(duì)禁食的狗(n＝10)施用實(shí)施例6的溶于水的混懸液形式的組合物，每只動(dòng)物單次口服劑量為50mg環(huán)孢菌素A，相當(dāng)于約2.5-4mg/kg，每次施用間隔1周。環(huán)孢菌素A的標(biāo)稱(chēng)劑量(mg/kg體重)列于表6。施用后于0分鐘(＝施用前)和10分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時(shí)、1.5小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)和24小時(shí)從頸靜脈收集血液(每次約1ml)。將EDTA血樣在-18℃下冰凍保存直到生物分析。用放射性免疫測(cè)定(RIA)方法測(cè)定環(huán)孢菌素A的血液濃度。藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax(所觀察到的血液中的最高濃度)、tmax(達(dá)到Cmax所需的時(shí)間)和AUC(0-24h)(從0到24小時(shí)血漿濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下的面積，用線(xiàn)性梯形法則計(jì)算，其中將低于定量限(LOQ)的濃度看件是“0”)列于表6。實(shí)施例18采用兩區(qū)組拉丁方塊設(shè)計(jì)，對(duì)禁食的狗(n＝7)施用實(shí)施例13的片劑組合物，每只動(dòng)物單次口服劑量為50mg環(huán)孢菌素A，每次施用間隔1周。環(huán)孢菌素A的標(biāo)稱(chēng)劑量(mg/kg體重)列于表6。施用后于0分鐘(＝施用前)和10分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時(shí)、1.5小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)和24小時(shí)從頭部靜脈收集血液(每次約3ml)。將EDTA血樣在-18℃下冰凍保存直到生物分析。用放射性免疫測(cè)定(RIA)方法測(cè)定環(huán)孢菌素A的血液濃度。藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax(所觀察到的血液中的最高濃度)、tmax(達(dá)到Cmax所需的時(shí)間)和AUC(0-24h)(從0到24小時(shí)血漿濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下的面積，用線(xiàn)性梯形法則計(jì)算，其中將低于定量限(LOQ)的濃度看件是“0”)列于表6。權(quán)利要求1.固體藥物組合物，其含有(1)難溶于水的藥物，(2)在室溫下為固體的聚合物和(3)在室溫下為固體且HLB值在8到17之間的表面活性劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中表面活性劑藥物的比例為1∶1到40。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中的表面活性劑選自聚氧乙烯烷基醚、聚乙氧基化脂肪酸酯或聚乙二醇(PEG)甾醇醚。4.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的組合物，其中的聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生物如羥丙基甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯以及纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯和聚(甲基)丙烯酸酯。5.固體藥物組合物，其含有(1)難溶于水的藥物，(2)在室溫下為固體的聚合物和(3)在室溫下為固體的陰離子表面活性劑。6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中的陰離子表面活性劑為癸酸鈉或硬脂酰乳酸鈉。7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的組合物，其是腸溶包衣的。8.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的組合物，其中該組合物是固體分散體的形式。9.根據(jù)權(quán)利要求1到7的組合物，其中的藥物包裹在聚合物基質(zhì)中。10.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的組合物，其中難溶于水的藥物為環(huán)孢菌素A。11.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的組合物，其中該組合物基本上不含親水性組分。12.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的組合物，其中該組合物基本上不含親脂性組分。13.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的組合物，該組合物在用水性介質(zhì)稀釋時(shí)會(huì)形成一種體系，該體系中難溶于水的藥物基本上為細(xì)顆粒的形式。14.根據(jù)權(quán)利要求1到12任何一項(xiàng)的組合物，該組合物在用水性介質(zhì)稀釋時(shí)會(huì)形成一種體系，該體系為溶解的藥物和顆粒藥物的混合物。15.根據(jù)權(quán)利要求1到12任何一項(xiàng)的組合物，該組合物在用水性介質(zhì)稀釋時(shí)會(huì)形成一種體系，該體系中難溶于水的藥物基本上溶解。16.權(quán)利要求1到15任何一項(xiàng)的組合物在生產(chǎn)用于治療自身免疫性疾病或用作免疫抑制劑的藥物中的用途。17.生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求8的組合物的方法，該方法包括(i)將藥物和聚合物，如果存在的話(huà)，溶解、懸浮或分散于溶劑或溶劑混合液中，(ii)將表面活性劑，如果存在的話(huà)，加入藥物/溶劑或藥物/聚合物/溶劑混合物中，(iii)蒸發(fā)溶劑并共沉淀藥物和聚合物和/或表面活性劑，(iv)干燥所得殘余物，研磨并篩分顆粒。18.生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求9的組合物的方法，該方法包括(i)制備含有藥物、聚合物、任選存在的表面活性劑和有機(jī)溶劑的內(nèi)部有機(jī)相，(ii)制備含有緩沖的明膠溶液的外部水相，(iii)將內(nèi)部有機(jī)相和外部水相混合，(iv)通過(guò)蒸發(fā)溶劑使微顆粒硬化。19.固體藥物組合物，其含有(1)環(huán)孢菌素A和(2)在室溫下為固體的聚合物。20.固體藥物組合物，其含有(1)環(huán)孢菌素和(3)在室溫下為固體的表面活性劑。全文摘要本發(fā)明提供了一種例如片劑、散劑或膠囊形式的固體藥物組合物，其含有1)難溶于水的藥物，例如環(huán)孢菌素、2)在室溫下為固體的聚合物和3)在室溫下為固體且HLB值在8到17之間的表面活性劑。文檔編號(hào)A61P37/06GK1518442SQ02809524公開(kāi)日2004年8月4日申請(qǐng)日期2002年5月8日優(yōu)先權(quán)日2001年5月9日發(fā)明者M(jìn)·安比爾,J-D·邦尼,O·蘭伯特,B·呂克爾,,M安比爾,碩,钅申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司