專(zhuān)利名稱(chēng)：奧美拉唑與多潘立酮的組合制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥品，尤其是一種奧美拉唑與多潘立酮的組合制劑。
背景技術(shù)：
奧美拉唑是一種質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，能阻止各種原因引起的胃酸分泌。PPI進(jìn)人體內(nèi)后，作用時(shí)間可達(dá)24h以上，所以PPI的抑酸強(qiáng)度大，時(shí)間長(zhǎng)，臨床上可有效緩解胃食管反流病的反酸、燒心等癥狀。
現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)了大量的關(guān)于奧美拉唑制劑形式、化合形態(tài)等方面的技術(shù)。例如，中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)95194038.4公開(kāi)了一種含有由一層或多層腸溶包衣層包裹的奧美拉唑鎂鹽的新口服藥物制劑以及該制劑的制備方法。
奧美拉唑鹽雖是一種優(yōu)良的胃酸抑制劑，但因?yàn)槠浞€(wěn)定性不好和殘留溶劑毒性較大，使其臨床應(yīng)用受到影響。中國(guó)專(zhuān)利95111640.1則公開(kāi)了奧美拉唑鹽水合物及其制備方法。這種奧美拉唑鹽水合物，穩(wěn)定性好、純度高，不含毒性殘留溶劑，可用于制備靜脈注射用的凍干粉劑和口服制劑，治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍。
中國(guó)專(zhuān)利96197132則公開(kāi)了一種不含有堿性反應(yīng)化合物的奧美拉唑組合物及其制備方法，該組合物包括一個(gè)內(nèi)芯、中間層和腸溶包衣層，該內(nèi)芯含有對(duì)酸不穩(wěn)定的奧美拉唑活性成分，并由內(nèi)核和混合并壓制在一起的上述活性組分組成，該奧美拉唑活性組分不是堿性鹽的形式。本專(zhuān)利的組合物尤其適于口服。
中國(guó)專(zhuān)利98805564公開(kāi)了一種口服腸衣藥物制劑。其包含一種選自于奧美拉唑、奧美拉唑的堿性鹽、(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w及(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w堿性鹽的化合物作為活性組分，以及可有可無(wú)的堿反應(yīng)化合物的芯材?；钚越M分與可藥用的賦形劑如粘合劑、填充劑和/或崩解劑制成混合物，并且在芯材上包有隔離層和腸衣層。本專(zhuān)利利用具有特定濁點(diǎn)的低粘度羥丙基甲基纖維素作為粘合劑和/或隔離層組分。而中國(guó)專(zhuān)利99812893也公開(kāi)了一種腸溶包衣口服藥物制劑，其活性組分則選自于奧美拉唑、奧美拉唑的堿性鹽、奧美拉唑的一種單一對(duì)映體和奧美拉唑單一對(duì)映體的堿性鹽的化合物，并且制劑中包含核心材料和在所述核心材料上的隔離層和腸溶衣層，其余技術(shù)則與中國(guó)專(zhuān)利98805564相類(lèi)似。
中國(guó)專(zhuān)利98806616公開(kāi)了奧美拉唑鈉鹽及其制備方法，即其公開(kāi)了一種熱力學(xué)穩(wěn)定的B型奧美拉唑鈉、其制備方法和其藥物組合物。
多潘立酮是一種多巴胺受體拮抗劑，特異性作用于上消化道，能有效地解除上消化道的動(dòng)力障礙癥狀引，特別對(duì)反酸、反食、腹脹、噯氣等癥狀治療效果較明顯。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)031190421.1提供了一種多潘立酮口崩片制劑，其組成包括藥物活性成分、填充劑、矯味劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑及助流劑等。該申請(qǐng)的藥物活性成分是一種胃動(dòng)力藥；崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素或它們的混合物；矯味劑選自阿司帕坦。而中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200310100909.6則公開(kāi)了一種應(yīng)用超微粉碎和滴丸劑生產(chǎn)工藝技術(shù)制成的多潘立酮滴丸，其可以提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高藥物穩(wěn)定性，減少輔料用量，攜帶和服用方便。
現(xiàn)有技術(shù)中也有利用多潘立酮與其它的藥物活性成分制成復(fù)合藥劑，來(lái)達(dá)到某些治療用途的。例如，中國(guó)專(zhuān)利98802318.0則公開(kāi)了通過(guò)給患者施用含有治療上有效劑量的布洛芬或其鹽和治療上有效劑量的多潘立酮或其鹽的藥用組合物治療偏頭痛。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200410014337.4則公開(kāi)了一種治療腸功能紊亂的中藥組合物，該組合物中可以包括柴胡、白芍、太子參和甘草等的提取物；還可以增加白術(shù)、川芎、茯苓、葛根、鉤藤、枳實(shí)等藥物或其提取物；或增加思密達(dá)、多潘立酮等化合物。
另外，中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200410023583.6中公開(kāi)了一種治療消化系統(tǒng)潰瘍藥物組合物，該組合物含有至少一種組胺受體拮抗劑和至少一種質(zhì)子泵抑制劑，其中組胺受體拮抗劑為西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁和羅沙替丁等替丁類(lèi)化合物或藥物，而質(zhì)子泵抑制劑為泰妥拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、潘妥拉唑和依索米拉唑等拉唑類(lèi)化合物或藥物。該組合物可制成顆粒狀、片狀、膠囊、膠狀及針劑，通過(guò)有效抑制胃酸分泌而用于胃及十二指潰瘍的預(yù)防和治療。
反流性食管炎和功能性消化不良(FD)是常見(jiàn)的功能性胃腸病，其發(fā)病率較高，占消化專(zhuān)科門(mén)診的1/3以上。其中，胃食管反流(GER)可分為生理性和病理性，生理性GER常發(fā)生在白天進(jìn)餐時(shí)或進(jìn)餐后，主要是短暫的下食管括約肌(LEs)壓力減低所致。當(dāng)抗反流屏障功能降低、食管對(duì)反流物的廓清能力降低和(或)胃排空受到障礙時(shí)，生理性GER可發(fā)展成病理性GER，致使胃內(nèi)容物甚至十二指腸液經(jīng)賁門(mén)倒流人食管，損害食管黏膜，引起充血、糜爛等炎癥性改變，進(jìn)而發(fā)展為反流性食管炎。目前認(rèn)為在食管炎的發(fā)病機(jī)制中，LES功能的降低、食管黏膜的屏障功能破壞是主要的致病因素，而胃酸或其他有害物質(zhì)如十二指腸液、膽汁、胰液則是損害食管黏膜的主要成分，因而，胃排空異常導(dǎo)致反流的十二指腸液、膽汁等也是重要的致病因子，由上述多種因素促成胃食管反流性疾病。
功能性消化不良(FD)的患者消化不良癥狀明顯，且長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作，甚至比慢性胃炎、消化性潰瘍的患者感覺(jué)更嚴(yán)重，治療難度大，嚴(yán)重影響患者的工作及生活質(zhì)量。目前認(rèn)為其發(fā)病主要與胃腸動(dòng)力障礙有關(guān)，部分患者也存在胃酸分泌增多、Hp感染、精神因素等問(wèn)題，故治療上一般首選促胃腸動(dòng)力藥，而對(duì)制酸劑的應(yīng)用不積極。
到目前為止，現(xiàn)有技術(shù)中尚未見(jiàn)到使用奧美拉唑與多潘立酮的組合制劑，來(lái)聯(lián)合治療胃食管反流病(或胃食道回流疾病)、功能性消化不良等，尤其是用于控制單一PPI或H2受體拮抗劑未能有效治療的胃食道回流疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種優(yōu)于單一用藥、治療效果更好、療程短、有效率高的組合制劑，該組合制劑包括奧美拉唑與多潘立酮作為其復(fù)合的藥物活性成分以及藥用輔料。
在本發(fā)明的奧美拉唑與多潘立酮的組合制劑中，其活性組分奧美拉唑與多潘立酮重量比為2∶1～2∶3。
另一方面，本發(fā)明還提供了治療上有效劑量的奧美拉唑與治療上有效劑量的多潘立酮在制備治療胃食管反流病、功能性消化不良等藥物中的用途。
在本發(fā)明的組合制劑中，奧美拉唑具有抑酸作用，其為H+-K--ATP酶抑制劑，由一個(gè)亞砜根接一個(gè)苯瞇唑和吡啶環(huán)組成，呈弱堿性。pH呈中性或偏堿時(shí)，奧美拉唑極穩(wěn)定，T1/2＝17h；pH＝1時(shí)，T1/2＝2min。奧美拉唑以原形進(jìn)入壁細(xì)胞，奧美拉唑極不穩(wěn)定，被質(zhì)子化并積聚.進(jìn)而轉(zhuǎn)化為次磺酰胺(Sutphenamide)，后者與H+-K--ATP酶的硫醇作用，形成酶的抑制復(fù)合物而使之失活。次磺酰胺與酶結(jié)合緊密，離解慢，可能需要酶的再合成而恢復(fù)活性，從而使奧美拉唑具有持久抑制胃酸分泌的作用。
在本發(fā)明的組合制劑中，多潘立酮是一種強(qiáng)力的具有抗嘔吐作用的促動(dòng)力藥，主要作用部位是位于血腦屏障之外的第四腦室底部的化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)，罕見(jiàn)有多潘立酮可穿過(guò)血腦屏障。多潘立酮也能與DA2受體、特別是胃腸道的多巴胺受體有較強(qiáng)的親和力。多潘立酮不同于其他的促動(dòng)力藥，無(wú)膽堿能活性，并且不受阿托品抑制作用的影響，促動(dòng)力作用與胃復(fù)安相似。
在應(yīng)用本發(fā)明的奧美拉唑與多潘立酮的組合制劑來(lái)聯(lián)合治療胃食管反流病(或胃食道回流疾病)時(shí)，奧美拉唑?yàn)槲杆岜靡种苿ㄟ^(guò)選擇性抑制壁細(xì)胞膜中的質(zhì)子泵H+-K--ATP而阻斷酸分泌的最后通道，產(chǎn)生強(qiáng)而持久的抑酸作用。但近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑治療后酸性反流減少，餐后反流變?yōu)橹饕欠撬嵝缘?，而非酸性反流也可產(chǎn)生燒心癥狀和(或)損傷食管黏膜。因此僅應(yīng)用單一抑酸劑治療反流性食管炎，部分病例不能取得滿意療效。多潘立酮(嗎丁啉)為選擇性的外周多巴胺受體阻滯劑，其可直接作用于胃腸壁，防止胃食管反流，同時(shí)增強(qiáng)胃蠕動(dòng)，防止膽汁反流，調(diào)節(jié)和恢復(fù)上消化道的運(yùn)動(dòng)，并可通過(guò)對(duì)化學(xué)感受器激發(fā)區(qū)作用而抑制惡心嘔吐。若聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑與多潘立酮治療反流性食管炎，則在抑酸的同時(shí)可增加LES的張力，促進(jìn)胃排空，減少胃食管反流，祛除了胃食管反流疾病的主要致病因素，使患者的臨床癥狀緩解解率及食管黏膜炎癥的好轉(zhuǎn)率明顯優(yōu)于單用奧美拉唑。
在應(yīng)用本發(fā)明的奧美拉唑與多潘立酮的組合制劑來(lái)聯(lián)合治療功能性消化不良時(shí)，奧美拉唑作為質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，可阻止各種原因引起的胃酸分泌，其進(jìn)入人體后，其抑酸強(qiáng)度大，時(shí)間長(zhǎng)，因而可迅速緩解胃痛、反酸等癥狀；同時(shí)，奧美拉唑亦有直接抗Hp作用，能抑制尿素酶，抑制或殺滅Hp，能抑制攻擊因子，增強(qiáng)保護(hù)因子。而多潘立酮?jiǎng)t是多巴胺D2受體拮抗劑，可選擇性阻斷多巴胺D2受體，特異性作用于上消化道，增加胃排空，亦能增加食管蠕動(dòng)和下食管擴(kuò)約肌張力，有效解除上消化道動(dòng)力障礙性疾病。由于功能性消化不良臨床癥狀較復(fù)雜，聯(lián)合應(yīng)用奧美拉唑與多潘立酮能顯著改善FD的消化不良癥狀。
在本發(fā)明的組合制劑中，活性成分奧美拉唑與多潘立酮可以混合在一起，并加入藥用輔料，制成各種口服劑型，例如片劑、膠囊、顆粒劑或混懸劑，而片劑可以是分散片、口腔崩解片、泡騰片等。例如，在本發(fā)明的組合制劑中，以重量百分?jǐn)?shù)計(jì)，奧美拉唑占6-40％，多潘立酮占2-20％，填充劑占50-90％；優(yōu)選地，奧美拉唑占10-30％，多潘立酮占3-15％，填充劑占65-85％。
本發(fā)明中，奧美拉唑可以是奧美拉唑、奧美拉唑的堿性鹽、(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w及(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w堿性鹽中的一種或其混合物；奧美拉唑的堿性鹽包括但不限于奧美拉唑鈉鹽、奧美拉唑鉀鹽、奧美拉唑鎂鹽等；合適的填充劑包括乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、淀粉、改性淀粉或其混合物；優(yōu)選的填充劑包括乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、淀粉或其混合物。
上述的組合制劑中，還可以進(jìn)一步包括1-10％的粘合劑；合適的粘合劑包括但不限于明膠、阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、糊精、淀粉、聚乙二醇、殼聚糖、麥芽糊精、變性淀粉、果膠、卡拉膠、泊洛沙姆(poloxamer)或其混合物等，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、泊洛沙姆(poloxamer)或其混合物。
上述的組合制劑中，還可以進(jìn)一步包括1-10％的潤(rùn)滑劑；合適的潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、十八烷基富馬酸鈉、膠性二氧化硅、滑石或其混合物；優(yōu)選的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石或其混合物。
為了便于本發(fā)明組合制劑的吸收利用，上述的組合制劑中，還可以進(jìn)一步包括1-10％的崩解劑；合適的崩解劑包括但不限于玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羥基乙酸鈉、羥乙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、可壓性淀粉、微晶纖維素、微晶纖維素鈉、海藻酸、海藻酸鈉鹽、可壓性山梨醇、羧甲基纖維素鈣或其混合物；優(yōu)選的崩解劑包括玉米淀粉、淀粉羥基乙酸鈉、羥乙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、可壓性淀粉、微晶纖維素鈉、海藻酸、羧甲基纖維素鈣或其混合物。
實(shí)際上，本發(fā)明中某些輔料成分起到1項(xiàng)以上的作用，例如淀粉既可以起填充的作用，還可以粘合作用、崩解作用。
上述的組合制劑中，還可以進(jìn)一步包括0.1-10％抗酸成分；合適的抗酸成分包括但不限于氫氧化鋁、氫氧化鋁鎂、碳酸氫鈉、碳酸鈣或其混合物。
在制備本發(fā)明的組合制劑時(shí)，既可以將活性成分奧美拉唑與多潘立酮先混合在一起，并加入藥用輔料，制成復(fù)合顆?；驈?fù)合片劑；也可以將活性成分奧美拉唑與多潘立酮分別加入藥用輔料，制成相應(yīng)的奧美拉唑顆粒和多潘立酮顆粒，再將兩種顆粒混合，制成混合顆粒膠囊；或者，將活性成分奧美拉唑與多潘立酮分別加入藥用輔料，制成雙層或多層的層合片劑，該層合片劑的一層或一部分層是奧美拉唑?qū)?，另一層或另一部分層是多潘立酮層?br> 另外，在制備本發(fā)明的組合制劑時(shí)，還可以使用腸溶包衣來(lái)包裹奧美拉唑與多潘立酮的復(fù)合顆粒或復(fù)合片劑；或者也可以使用腸溶包衣來(lái)單獨(dú)包裹奧美拉唑顆?；驃W美拉唑?qū)印?br> 由于GERD病理學(xué)包括降低食道下段括約肌緊張性、縮短胃清空時(shí)間以及緩解由回流酸及胃蛋白酶造成的食道粘膜損傷，因而對(duì)于GERD、PPI癥狀的治療失敗通常意味著治療力度不夠。即便進(jìn)行完全酸阻滯，胃內(nèi)含物的自由回流也可引發(fā)額外的食道癥狀。多潘立酮通過(guò)對(duì)D2受體的作用，可改善食道下段括約肌的健康情況，加速胃清空時(shí)間，并提高食道消除率；而奧美拉唑可減少酸及胃蛋白酶的分泌。二者結(jié)合可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。
本發(fā)明組合制劑的優(yōu)點(diǎn)是使用方便，一次服用可同時(shí)給藥奧美拉唑與多潘立酮，而且這種聯(lián)合給藥的效果優(yōu)于單獨(dú)給藥，聯(lián)合治療胃食管反流病(或胃食道回流疾病)、功能性消化不良等效果明顯，尤其適用于控制單一PPI或H2受體拮抗劑未能有效治療的胃食道回流疾病。
下面，結(jié)合具體實(shí)施方案來(lái)詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。這些具體實(shí)施方式
并非是對(duì)本發(fā)明的限定。在本發(fā)明的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員完全可以不經(jīng)創(chuàng)造性勞動(dòng)而作出相應(yīng)的改進(jìn)或改變，但這些改進(jìn)或改變?nèi)栽诒景l(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
具體實(shí)施方案實(shí)施例1制備每片含活性成分奧美拉唑20mg與多潘立酮10mg的腸溶片，其配方為奧美拉唑 20g多潘立酮 10g甘露醇 65g乳糖 45g泊洛沙姆 1gPVP 6g硬脂酸鎂 8g滑石粉 20g丙烯酸二號(hào)樹(shù)脂 5g鄰苯二甲酸二乙酯 適量具體制備方法將過(guò)100目篩的奧美拉唑20g、多潘立酮10g、甘露醇65g、乳糖45g置于KJz一10型快速攪拌制粒機(jī)中高速混合2min，將泊洛沙姆1g(poloxamer)溶解在15ml的5％PVP的無(wú)水乙醇溶液中作為粘合劑，加入.快速混合3min.快速造粒2min，取出，置于真空干燥箱中干燥4h，16目篩整粒，加入適量硬脂酸鎂，壓成素片。將滑石粉加入5％PvP無(wú)水乙醇液中，攪拌均勻，配制成20％的混懸液作為隔離層包衣液。調(diào)整氣流溫度55℃，片心溫度40℃，霧化壓力0.25MPa，噴漿速度50ml/min在多功能造粒包衣機(jī)中包衣，控制隔離層片增重為原素片重的12-20％間。將丙烯酸二號(hào)樹(shù)脂溶于無(wú)水乙醇中，加入膜重1.5％鄰苯二甲酸二乙酯為增塑劑作為腸溶包衣液，包衣液最終濃度為9.0％，其工藝條件除噴速為30ml/min外，其余同隔離層包衣條件。同時(shí)考察不同包衣厚度的腸溶片劑在0.1mol/LHC1中2h的穩(wěn)定性情況及pH6.8的磷酸鹽緩沖液中45min的溶出度情況來(lái)確定包衣用量。共制奧美拉唑多潘立酮腸溶片1000片，每片含奧美拉唑20mg與多潘立酮10mg。
實(shí)施例2制備每片含活性成分奧美拉唑10mg與多潘立酮10mg的腸溶片，其配方為奧美拉唑10g多潘立酮10g甘露醇 65g乳糖45g泊洛沙姆1gPVP 6g硬脂酸鎂8g滑石粉 20g丙烯酸二號(hào)樹(shù)脂 5g鄰苯二甲酸二乙酯適量制備方法按實(shí)施例1基本相同方法的制備，共制奧美拉唑多潘立酮腸溶片1000片，每片含奧美拉唑10mg與多潘立酮10mg。
實(shí)施例3制備每粒含活性成分奧美拉唑20mg與多潘立酮10mg的膠囊，其配方為奧美拉唑20g多潘立酮10g甘露醇 60g乳糖40g泊洛沙姆1.5gPVP 6g硬脂酸鎂8g滑石粉 20g丙烯酸二號(hào)樹(shù)脂 5g鄰苯二甲酸二乙酯適量具體制備方法奧美拉唑腸溶顆粒的制備取過(guò)100目篩的奧美拉唑20g、甘露醇60g、乳糖40g置于KJz一10型快速攪拌制粒機(jī)中高速混合2min，將泊洛沙姆約1g(poloxamer)溶解在15ml 5％PVP的無(wú)水乙醇溶液中作為粘合劑，加入.快速混合3min.快速造粒2min，取出，置于真空干燥箱中干燥4h，24～40目篩整粒。將滑石粉加入5％PVP無(wú)水乙醇液中，攪拌均勻，配制成20％的混懸液作為隔離層包衣液。調(diào)整氣流溫度55℃，顆粒溫度40℃，霧化壓力0.25MPa，噴漿速度50ml/min在多功能造粒包衣機(jī)中包衣，控制隔離層顆粒增重為原顆粒重的12-20％間。將丙烯酸二號(hào)樹(shù)脂溶于無(wú)水乙醇中，加入膜重1.5％鄰苯二甲酸二乙酯為增塑劑作為腸溶包衣液，包衣液最終濃度為9.0％，其工藝條件除噴速為30ml/min外，其余同隔離層包衣條件，同時(shí)考察不同包衣厚度的腸溶顆粒在0.1mol/LHC1中2h的穩(wěn)定性情況及pH6.8的磷酸鹽緩沖液中45min的溶出度情況來(lái)確定包衣用量。
多潘立酮顆粒的制備取過(guò)100目篩的多潘立酮10g、甘露醇30g、乳糖20g置于KJz一10型快速攪拌制粒機(jī)中高速混合2min，將泊洛沙姆0.5g(poloxamer)溶解在約7ml 5％PVP的無(wú)水乙醇溶液中作為粘合劑，加入.快速混合3min.快速造粒2min，取出，置于真空干燥箱中干燥4h，24～40目篩整粒。
膠囊填充將多潘立酮顆粒與奧美拉唑腸溶顆?；旌暇鶆?，加適量微粉硅膠，混勻，填充膠囊，即得。每粒膠囊含奧美拉唑20mg與多潘立酮10mg。
實(shí)施例4制備每粒含活性成分奧美拉唑10mg與多潘立酮10mg的膠囊，其配方為奧美拉唑10g
多潘立酮10g甘露醇 65g乳糖45g泊洛沙姆1.5gPVP 6g硬脂酸鎂8g滑石粉 20g丙烯酸二號(hào)樹(shù)脂 5g鄰苯二甲酸二乙酯適量制備方法按實(shí)施例3基本相同方法的制備。每粒膠囊含奧美拉唑10mg與多潘立酮10mg。
實(shí)施例5制備每片含活性成分奧美拉唑20mg與多潘立酮10mg的雙層片，其配方奧美拉唑20g多潘立酮10g甘露醇 90g乳糖60g泊洛沙姆1.5gPVP 6g
硬脂酸鎂 8g滑石粉8g具體制備方法奧美拉唑顆粒的制備取過(guò)100目篩的奧美拉唑20g、甘露醇60g、乳糖40g置于KJz一10型快速攪拌制粒機(jī)中高速混合2min，將泊洛沙姆約1g適量(poloxamer)溶解在15ml 5％PVP的無(wú)水乙醇溶液中作為粘合劑，加入.快速混合3min.快速造粒2min，取出，置于真空干燥箱中干燥4h，24～40目篩整粒，加入滑石粉5g、硬脂酸鎂5g，混勻。
多潘立酮顆粒的制備另取過(guò)100目篩的多潘立酮10g、甘露醇30g、乳糖20g置于KJz一10型快速攪拌制粒機(jī)中高速混合2min，將泊洛沙姆0.5g(poloxamer)溶解在約7ml 5％PVP的無(wú)水乙醇溶液中作為粘合劑，加入.快速混合3min。快速造粒2min，取出，置于真空干燥箱中干燥4h，24～40目篩整粒，加入滑石粉3g、硬脂酸鎂3g，混勻。
將多潘立酮顆粒與奧美拉唑顆粒置雙層片壓片機(jī)壓片，包衣，即得。每片含奧美拉唑20mg與多潘立酮10mg。
實(shí)施例6奧美拉唑多潘立酮組合制劑的藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)多潘立酮經(jīng)胃腸道快速完全吸收，于30分鐘內(nèi)達(dá)峰。受其腸肝初越代謝影響，多潘立酮的口服生物利用度僅為13-17％。
多潘立酮在人類(lèi)中的明顯分布量為440L或5.7L/kg。與人類(lèi)血漿蛋白的結(jié)合率約為93％。
在肝腸壁內(nèi)羥基化及氧化性N-脫烷基化作用下，多潘立酮快速?gòu)V泛生物轉(zhuǎn)型。
給予后，1.4％的原藥于尿液中排泄，10％于糞便中排泄；余下部分主要以葡糖苷酸結(jié)合物的形式于尿中排泄。血漿半衰期為7.5小時(shí)。
但在腎衰竭患者中，多潘立酮的血漿半衰期可延長(zhǎng)至20.8小時(shí)。然而，腎消除率在整個(gè)血漿消除率中所占比例很小，因此多潘立酮不會(huì)形成累積。盡管如此，還應(yīng)密切關(guān)注腎衰竭患者。多潘立酮經(jīng)肝臟代謝；因此，對(duì)于肝損害患者，血漿濃度可能增加。
奧美拉唑于口服后快速吸收。在溶液中，奧美拉唑的全身生物利用度為40-50％，而腸溶后，該數(shù)值增加至65％。食物可延緩?qiáng)W美拉唑的吸收。
奧美拉唑在健康人群中的明顯分布量約為0.3L/kg，該數(shù)值與腎不全患者大致相當(dāng)，但略高于老人及肝不全患者。血漿蛋白結(jié)合率約為95％。
靜注后，奧美拉唑血漿濃度-時(shí)間曲線的平均終末半衰期約為40分鐘；總血漿消除率為0.3-0.6/分鐘。治療中半衰期不變。
奧美拉唑主要于肝臟中經(jīng)細(xì)胞色素P450完全代謝。代謝的主要部分取決于多型表達(dá)的特定異型CYP2C19，但對(duì)血漿主要代謝產(chǎn)物羥基奧美拉唑的形成有直接作用。代謝產(chǎn)物不影響胃酸分泌。約80％的靜注劑量作為代謝產(chǎn)物于尿中排泄，余下部分于糞便中排泄。
給藥6小時(shí)后，約60％劑量的奧美拉唑于尿中排泄，96小時(shí)后，該比例上升到75-79％。糞便排泄(18％的口服劑量)主要依靠膽汁分泌。半衰期不足1小時(shí)。
在腎功能下降的患者中，奧美拉唑半衰期未見(jiàn)異常。在肝功能損害患者中，奧美拉唑半衰期有所延長(zhǎng)，但單劑量口服后，該藥未見(jiàn)累積。
實(shí)施例7奧美拉唑多潘立酮組合制劑臨床效果評(píng)價(jià)據(jù)臨床觀察，本品(奧美拉唑10mg與多潘立酮10mg)一日2次口服治療單一PPI或H2受體拮抗劑未能有效治療的胃食管反流病，總有效率為90.6％，胃鏡復(fù)查食管粘膜病損愈合率分別為91.8％；本品一日2次口服治療功能性消化不良，總有效率為94.8％。
在比較研究中，本品(奧美拉唑20mg與多潘立酮15mg)一日2次口服治療老年人胃食管反流病38例，2周后、4周后總有效率分別為55.4％、84.6％；而同期對(duì)照(奧美拉唑20mg，一日2次)組癥狀好轉(zhuǎn)總有效率為26.8％、60.2％。兩組在2周后、4周后的癥狀好轉(zhuǎn)總有效率均有顯著差異(P＜0.05)。治療后復(fù)查內(nèi)鏡，治療組與對(duì)照組的食管粘膜病變愈合率分別為82.3％、56.6％，差異有顯著意義(P＜0.05)。
權(quán)利要求
1.一種奧美拉唑與多潘立酮的組合制劑，該組合制劑包括活性組分奧美拉唑、活性組分多潘立酮以及藥學(xué)上可接受的輔料，其中，在該組合制劑中，奧美拉唑與多潘立酮重量比為2∶1～2∶3。
2.如權(quán)利要求1所述的組合制劑，其特征在于，所述的奧美拉唑是選自于如下一組物質(zhì)中一種或幾種奧美拉唑、奧美拉唑的堿性鹽、(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w及(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w堿性鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的組合制劑，其特征在于，該組合制劑是由奧美拉唑與多潘立酮混合在一起制成的復(fù)合片劑、復(fù)合膠囊、顆粒劑或混懸劑。
4.如權(quán)利要求1所述的組合制劑，其特征在于，該組合制劑是奧美拉唑顆粒和多潘立酮顆?；旌现瞥傻幕旌项w粒膠囊。
5.如權(quán)利要求1所述的組合制劑，其特征在于，該組合制劑是由一層或一層以上奧美拉唑?qū)优c一層或一層以上多潘立酮層制成的層合片劑。
6.如權(quán)利要求1-5之一所述的組合制劑，其特征在于，以重量百分?jǐn)?shù)計(jì)，該組合制劑的組成為奧美拉唑6-40％多潘立酮2-20％填充劑 50-90％，其中，所述的填充劑是選自于如下一組物質(zhì)中一種或幾種乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、淀粉和改性淀粉。
7.如權(quán)利要求6所述的組合制劑，其特征在于，該組合制劑還進(jìn)一步包括1-10％的粘合劑；所述的粘合劑是選自于如下一組物質(zhì)中一種或幾種明膠、阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、糊精、淀粉、聚乙二醇、殼聚糖、麥芽糊精、變性淀粉、果膠、卡拉膠和泊洛沙姆
8.如權(quán)利要求6所述的組合制劑，其特征在于，該組合制劑還進(jìn)一步包括1-10％的潤(rùn)滑劑；所述的潤(rùn)滑劑是選自于如下一組物質(zhì)中一種或幾種硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、十八烷基富馬酸鈉、膠性二氧化硅和滑石。
9.如權(quán)利要求6所述的組合制劑，其特征在于，該組合制劑還進(jìn)一步包括1-10％的崩解劑；所述的崩解劑是選自于如下一組物質(zhì)中一種或幾種玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羥基乙酸鈉、羥乙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、可壓性淀粉、微晶纖維素、微晶纖維素鈉、海藻酸、海藻酸鈉鹽、可壓性山梨醇和羧甲基纖維素鈣。
10.治療上有效劑量的奧美拉唑和治療上有效劑量的多潘立酮的組合在制備治療胃食管反流病或功能性消化不良的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種奧美拉唑與多潘立酮的組合制劑，其活性組分奧美拉唑與多潘立酮重量比為2∶1～2∶3，本制劑可治療胃食管反流病、功能性消化不良等。本發(fā)明是一種優(yōu)于單一用藥，治療效果好的奧美拉唑與多潘立酮的組合制劑。
文檔編號(hào)A61P1/04GK1723897SQ20051003595
公開(kāi)日2006年1月25日 申請(qǐng)日期2005年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月18日
發(fā)明者劉春平, 康秋萍, 李紹安, 李云霞 申請(qǐng)人:張志生