專利名稱：：用作神經(jīng)激肽拮抗藥的取代肟、腙和鏈烯烴的制作方法
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及用作速激肽受體拮抗藥，特別是用作神經(jīng)肽神經(jīng)激肽-1受體(NK1)和/或神經(jīng)激肽-2受體(NK2)和/或神經(jīng)激肽-3受體(NK3)拮抗藥的一類取代的肟、腙和鏈烯烴。神經(jīng)激肽受體存在于哺乳動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)以及周圍組織中，因此它們參與在各種生物過程中。所以神經(jīng)激肽受體拮抗藥預(yù)期可用于治療或預(yù)防各種哺乳動(dòng)物疾病，例如氣喘、咳嗽、支氣管痙攣、炎癥如關(guān)節(jié)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如偏頭痛和癲癇、感受傷害、和各種胃腸病例如克羅恩氏病。特別是，已報(bào)道NK1受體參與了微血管滲漏和粘液分泌；而NK2受體與平滑肌收縮有關(guān)；這使得NK1和NK2受體拮抗藥對(duì)治療和預(yù)防氣喘特別有用。已公開了一些NK1和NK2受體拮抗藥在1994年9月27日授權(quán)的美國專利5,350,852中公開了芳基烷基胺，在1994年12月22日公開的WO94/29309中公開了螺環(huán)取代的氮雜環(huán)。發(fā)明概述由式I表示本發(fā)明化合物或其藥物可接受的鹽其中a是0，1，2或3；b和d獨(dú)立地為0，1或2；R是H，C1-6烷基，-OR6或C2-C6羥烷基；A是＝N-OR1，＝N-N(R2)(R3)，＝C(R11)(R12)或＝NR25；X是一單鍵，-C(O)-，-O-，-NR6-，-S(O)e-，-N(R6)C(O)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)NR6，-OC(＝S)NR6-，-N(R6)C(＝S)O-，-C(＝NOR1)-，-S(O)2N(R6)-，-N(R6)S(O)2，-N(R6)C(O)O-或-OC(O)-，條件是當(dāng)d是0時(shí)，X是一單鍵，-C(O)-，-NR6，-C(O)N(R6)-，-N(R6)C(O)-，OC(O)NR6，-C(＝NOR1)-，-N(R6)C(＝S)O-，-OC(＝S)NR6-，-N(R6)S(O)2-或-N(R6)C(O)O-；條件是當(dāng)A是＝C(R11)(R12)和d是0時(shí)，X不是-NR6-或-N(R6)C(O)-；和條件是當(dāng)A是＝NR25時(shí)，d是0和X是-NR6-或-N(R6)C(O)-；T是H，R4-芳基，R4-雜環(huán)烷基，R4-雜芳基，鄰苯二甲酰亞胺基，R4-環(huán)烷基或R10-橋接的環(huán)烷基；Q是R5-苯基，R5-萘基，-SR6，-N(R6)(R7)，-OR6或R5-雜芳基，條件是當(dāng)Q是-SR6，-N(R6)(R7)，或-OR6時(shí)，R不是-OR6；R1是H，C1-6烷基，-(C(R6)(R7))n-G，-G2，-(C(R6)(R7))P-M-(C(R13)(R14)n-(C(R8)(R9)u-G，-C(O)N(R6)-(C(R13)(R14)n-(C(R8)(R9)u-G，或-(C(R6)(R7))P-M-(R4-雜芳基)；R2和R3獨(dú)立地選自H，C1-6烷基，-CN，，-(C(R6)(R7))n-G，-G2，-C(O)-(C(R8)(R9)n-G，和-S(O)eR13，或R2和R3與它們連接的氮原子一起形成5-6元環(huán)，其中0，1或2個(gè)環(huán)成員選自-O-，-S-，和-N(R19)-；R4和R5獨(dú)立地為1-3個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自H，鹵原子，OR6，-OC(O)R6，-OC(O)N(R6)(R7)，-N(R6)(R7)，C1-6烷基，-CF3，-C2F5，-COR6，-CO2R6，-CON(R6)(R7)，-S(O)eR13，-CN，-OCF3，-NR6CO2R16，-NR6COR7，-NR8CON(R6)(R7)，R15-苯基，R15-芐基，NO2，-N(R6)S(O)2R13或-S(O)2N(R6)(R7)；或鄰位的R4取代基或鄰位R5取代基可形成-O-CH2-O-基團(tuán)；和R4可以是R15-雜芳基；R6，R7，R8，R6a，R7a，R8a，R13和R14獨(dú)立地選自H，C1-6烷基，C2-C6羥烷基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，R15苯基和R15芐基；或R6和R7與它們連接的氮原子一起形成5-6元環(huán)，其中0，1或2個(gè)環(huán)成員選自-O-，-S-，和-N(R19)-；R9和R9a獨(dú)立地選自R6和-OR6，R10和R10a獨(dú)立地選自H和C1-6烷基；R11和R12獨(dú)立地選自H，C1-6烷基，-CO2R6，-OR6，-C(O)N(R6)(R7)，C1-C6羥烷基，-(CH2)r-OC(O)R6，-(CH2)r-OC(O)CH＝CH2，-(CH2)r-O(CH2)s-CO2R6，-(CH2)r-O(CH2)s-C(O)N(R6)(R7)和-(CH2)r-N(R6)(R7)；R15是1-3個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自H，C1-6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基硫基，鹵原子，-CF3，-C2F5，-COR10，-CO2R10，-C(O)N(R10)2，-S(O)eR10a，-CN，-N(R10)COR10，-N(R10)CON(R10)2和-NO2；R16是C1-6烷基，R15-苯基或R15-芐基；R19是H，C1-6烷基，-C(O)N(R10)2，-CO2R10，-(C(R8)(R9)t-CO2R10或-(C(R8)(R9))u-C(O)N(R10)2；f，n，p，r和s獨(dú)立地為1-6；u是0-6；G選自H，R4-芳基，R4-雜環(huán)烷基，R4-雜芳基，R4-環(huán)烷基，-OR6，-N(R6)(R7)，-COR6，-CO2R6，-CON(R7)(R9)，-S(O)eR13，-NR6CO2R16，-NR6COR7，-NR8CON(R6)(R7)，-N(R6)S(O)2R13，-S(O)2N(R6)(R7)，-OC(O)R6，-OC(O)N(R6)(R7)，-C(＝NOR8)N(R6)(R7)，-C(＝NR25)N(R6)(R7)，-N(R8)C(＝NR25)N(R6)(R7)，-CN，-C(O)N(R6)OR7和-C(O)N(R9)-(R4-雜芳基)，條件是當(dāng)n是l和u是0，或當(dāng)R9是-OR6時(shí)，G不是-OH或-N(R6)(R7)；M選自一雙鍵，-O-，-N(R6)-，-C(O)-，-C(R6)(OR7)-，-C(R8)(N(R6)(R7))-，-C(＝NOR6)N(R7)-，-C(N(R6)(R7))＝NO-，-C(＝NR25)N(R6)-，-C(O)N(R9)-，-N(R9)C(O)-，-C(＝S)N(R9)-，-N(R9)C(＝S)-和-N(R6)C(O)N(R7)-，條件是當(dāng)n是1時(shí)，G不是OH或-NH(R6)；和當(dāng)p是2-6時(shí)，M也可以是-N(R6)C(＝NR25)N(R7)或-OC(O)N(R6)-；G2是R4-芳基，R4-雜環(huán)烷基，R4-雜芳基，R4-環(huán)烷基，-COR6，-CO2R16，-S(O)2N(R6)(R7)或-CON(R6)(R7)；e是0，1或2，條件是當(dāng)e是1或2時(shí)，R13和R10a不是H；R25是H，C1-6烷基，-CN，R15-苯基或R15-芐基；Z是或嗎啉基；g和j獨(dú)立地為0-3；h和k獨(dú)立地為1-4，但h和g的總和為1-7；J是兩個(gè)氫原子，＝O，＝S，＝NR9或＝NOR1；L和L1獨(dú)立地選自H，C1-6烷基，C1-6鏈烯基，-CH2-環(huán)烷基，R15-芐基，R15-雜芳基，-C(O)R6，-(CH2)m-OR6，-(CH2)m-N(R6)(R7)，-(CH2)m-C(O)-OR6和-(CH2)m-C(O)N(R6)(R7)；m是0-4，條件是當(dāng)j是0時(shí)，m是1-4；R26和R27獨(dú)立地選自H，C1-6烷基，R4-芳基和R4-雜芳基；或R26是H，C1-6烷基，R4-芳基或R4-雜芳基，R27是-C(O)R6，-C(O)N(R6)(R7)，-C(O)(R4-芳基)，-C(O)(R4-雜芳基)，-SO2R13或-SO2-(R4-芳基)；R28是H，-(C(R6)(R19)t-G，-(C(R6)(R7)v-G2或-NO2；t和v是0，1，2或3，條件是當(dāng)j是0時(shí)，t是1，2或3；R29是H，C1-6烷基，-C(R10)2S(O)eR6，R4-苯基或R4-雜芳基；R30是H，C1-6烷基，R4-環(huán)烷基，-(C(R10)2)w-(R4-苯基)，-(C(R10)2)w-(R4-雜芳基)，-C(O)R6，-C(O)OR6，-C(O)N(R6)(R7)，w是0，1，2或3；v是＝O，＝S或＝NR6；和q是0-4。優(yōu)選的是其中X是-O-，-C(O)-，一單鍵，-NR6-，-S(O)e-，-N(R6)C(O)-，-OC(O)NR6，或-C(＝NOR1)-的式I化合物。更優(yōu)選的是其中X是-O-，-NR6-，-N(R6)C(O)-或-OC(O)NR6的式I化合物。此外優(yōu)選的定義是當(dāng)X是-O-或-NR6時(shí)，b是1或2；當(dāng)X是-N(R6)C(O)-時(shí)，b是0；和d是1或2。T優(yōu)選是R4-芳基、R4-雜芳基、R4-環(huán)烷基或R10橋連的環(huán)烷基，R4-芳基，特別是R4-苯基是更優(yōu)選的。還優(yōu)選的是其中R6a、R7a、R8a和R9a獨(dú)立地為H、羥烷基或烷氧基烷基的化合物，H是更優(yōu)選的。特別優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R8a和R9a均為氫，d和b均為1，X是-O-，-NR6-，-N(R6)C(O)-，或-OC(O)NR6，T是R4-芳基和R4是兩個(gè)取代基并選自C1-C6烷基、鹵原子、-CF3和C1-C6烷氧基。T優(yōu)選的定義是R4-雜芳基，其中包括R4-喹啉基和噁二唑基。還優(yōu)選的是其中R是氫的式I化合物。Q優(yōu)選是R5-苯基、R5-萘基或R5-雜芳基；Q特別優(yōu)選的定義是R5-苯基，其中R5優(yōu)選是兩個(gè)鹵原子取代基。優(yōu)選的是其中A是＝N-OR1或＝N-N(R2)(R3)的式I化合物。更優(yōu)選的是其中A是＝N-OR1的化合物。R1優(yōu)選是H、烷基、-(CH2)n-G、-(CH2)P-M-(CH2)n-G或-C(O)N(R6)(R7)，其中M是-O-或-C(O)N(R9)，和G是-CO2R6、-OR6、-C(O)N(R6)(R9)、-C(＝NOR8)N(R6)(R7)、-C(O)N(R9)(R4-雜芳基)或R4-雜芳基。R2和R3獨(dú)立地優(yōu)選為H、C1-C6烷基、-(C(R6)(R7))n-G或G2。Z優(yōu)選的定義是以下基團(tuán)是更優(yōu)選的本發(fā)明還涉及使用式I化合物治療氣喘、咳嗽、支氣管痙攣、炎癥如關(guān)節(jié)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如偏頭痛和癲癇、感受傷害、和各種胃腸病例如克羅恩氏病。另一方面，本發(fā)明涉及含有包含在藥物可接受的載體中的式I化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及使用所說的藥物組合物治療氣喘、咳嗽、支氣管痙攣、炎癥如關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、感受傷害、和各種胃腸病例如克羅恩氏病的用途。發(fā)明詳述這里使用的術(shù)語“烷基”意思是直鏈或支鏈烷基?！暗图?jí)烷基”是指1-6個(gè)碳原子的烷基，類似地，低烷氧基指1-6個(gè)碳原子的烷氧基。“環(huán)烷基”意思是具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基?！皹蜻B的環(huán)烷基”是指由環(huán)烷基環(huán)或稠合的雙環(huán)烷基環(huán)和每一端與一個(gè)環(huán)或多個(gè)環(huán)的非鄰位碳原子相連的亞烷基鏈組成的C7-C10飽和環(huán)。這種橋連的雙環(huán)烷基的例子是金剛烷基、桃金娘烷基、正金剛烷基、降冰片烷基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚基、雙環(huán)[3.2.1]辛基和雙環(huán)[2.2.2]辛基?！胺蓟币馑际潜交?、萘基、茚基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基、蒽基或芴基?！胞u代”是指氟、氯、溴或碘原子?！半s環(huán)烷基”是指包括獨(dú)立地選自-O-、-S-和-N(R19)-中的1至3個(gè)雜原子和環(huán)上余下的部分是碳的4-至6-元飽和環(huán)。雜環(huán)烷基環(huán)的實(shí)例是四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基。R4-雜環(huán)烷基是指其中可取代的環(huán)碳原子具有R4取代基的這種基團(tuán)?！半s芳基”是指包括獨(dú)立地選自-O-、-S-和-N＝中的1至4個(gè)雜原子的5-至10-元單環(huán)或苯并稠合的芳環(huán)，條件是該環(huán)不包括鄰位的氧和/或硫原子。單環(huán)的雜芳基的實(shí)例是吡啶基、異噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和三唑基。苯并稠合的雜芳基的實(shí)例是吲哚基、喹啉基、硫茚基和苯并呋咱基。還包括含氮的雜芳基的N-氧化物。預(yù)期了所有的位置異構(gòu)體例如1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。R4-雜芳基是指其中可取代的環(huán)碳原子具有R4取代基的這種基團(tuán)。當(dāng)在氮原子上的R2和R3或R6和R7取代基形成環(huán)和存在另外的雜原子時(shí)，該環(huán)不包括相鄰的氧和/或硫原子或三個(gè)相鄰的雜原子。這樣形成的典型環(huán)是嗎啉基、哌嗪基和哌啶基。在Z定義的結(jié)構(gòu)中的取代基L和L3可存在于任何可取代的碳原子上，包括在第二種結(jié)構(gòu)中與-N(R26)(R27)連接的碳原子。在以上定義中，其中可變化的R6、R7、R8、R9、R10、R13、R15、R30和R31例如可獨(dú)立地選自一組取代基，我們意思是R6、R7、R8、R9、R10、R13、R15、R30和R31是獨(dú)立地被選擇，而且其中R6、R7、R8、R9、R10、R13、R15、R30和R31在分子中可發(fā)生多次變化，那些發(fā)生的變化是獨(dú)立地被選擇的(例如，如果B是＝NR6-，其中R6是氫，則X可以是-N(R6)-，其中R6是乙基)。類似地，R4和R5可獨(dú)立地選自一組取代基，當(dāng)存在多于一個(gè)R4和R5時(shí)，它們被獨(dú)立地選擇；本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到取代基的大小和性質(zhì)將影響可存在的取代基的數(shù)目。式I化合物可具有至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子，肟、腙和鏈烯烴的所有的異構(gòu)體包括非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映體和內(nèi)旋異構(gòu)體以及E和Z異構(gòu)體都構(gòu)成本發(fā)明的部分。本發(fā)明包括純態(tài)的d和L異構(gòu)體和混合物，(包括外消旋混合物)。異構(gòu)體可使用常規(guī)的技術(shù)制備，或者通過旋光純的或富旋光的起始物的反應(yīng)或者通過分離式I化合物的異構(gòu)體的方法制備。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到對(duì)于式I的一些化合物，其中一種異構(gòu)體的藥物活性會(huì)表現(xiàn)出大于其它異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物具有至少一個(gè)氨基，其可與有機(jī)和無機(jī)酸形成藥物可接受的鹽。形成鹽的適合酸的例子是鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸和其它本領(lǐng)域公知的無機(jī)酸和羧酸。所說鹽的制備是通過將其游離堿的形式與足夠量的所需酸接觸制得鹽。通過用適合的稀堿水溶液例如稀的碳酸氫鈉水溶液處理所說的鹽可再生游離堿的形式。游離堿的形式在某些物理性質(zhì)方面，例如在極性溶劑中的溶解性方面略不同與其相應(yīng)鹽的形式，但對(duì)于本發(fā)明目的而言，該鹽在其它方面等同于其相應(yīng)游離堿的形式。本發(fā)明的某些化合物是酸性的(例如，具有羧基的那些化合物)。這些化合物與無機(jī)和有機(jī)堿形成藥物可接受的鹽。這種鹽的例子是鈉、鉀、鈣、鋁、金和銀鹽。還包括與藥物可接受的胺例如氨、烷基胺、羥烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的鹽。式I化合物可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。以下是制備各種化合物的典型方法技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到也可使用其它方法，和可適當(dāng)?shù)母淖兎椒ㄖ苽涫絀范圍內(nèi)的其它化合物。方法A按以下所示的反應(yīng)路線可制備式I化合物，其中R是H，a和d均是1，X是-O-，Q是R5-苯基，T是R4-苯基，A是＝NOR1，其余可變量同以上定義(參見以下式8)步驟1在步驟1中，在惰性有機(jī)溶劑例如CH2Cl2或甲苯中，將式1的3-(取代苯基)-2-丙烯酸(其中R5如上定義)與氧化劑例如二甲基二環(huán)氧乙烷或間-氯代過氧苯甲酸(m-CPBA)反應(yīng)。加入酸性的催化劑例如Amberlyst15或甲酸得到所需要的內(nèi)酯2。優(yōu)選反應(yīng)溫度在0-60℃范圍。步驟2在步驟2中，內(nèi)酯2與適合的羥基保護(hù)基團(tuán)反應(yīng)，羥基保護(hù)基團(tuán)例如為親電子試劑如式R20-R17的化合物，其中R17是離去基團(tuán)例如Cl或Br，R20具有式其中R4、R8a、R9a和b同以上定義，或其中R20是三烷基甲硅烷基。反應(yīng)是在0至約50℃下，在銀鹽例如Ag2O存在下，在有機(jī)溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)或四氫呋喃(THF)中，最優(yōu)選在DMF中進(jìn)行。步驟3在步驟3中，將化合物3溶解在惰性有機(jī)溶劑例如CH2Cl2、THF或甲苯中，優(yōu)選溶解在CH2Cl2中，在-78℃至室溫下，用試劑例如DiBAL-H還原。步驟4在步驟4中，在0-60℃溫度范圍內(nèi)，在脫水劑例如分子篩和還原劑例如NaCNBH3存在下或在加氫條件(H2/Pd/C)下，在醇例如CH3OH、CH3CH2OH或更優(yōu)選CF3CH2OH中，將化合物4與式5的胺(其中Z同以上定義)反應(yīng)。步驟5在步驟5中，在溫度約0-50℃下，在適合的有機(jī)溶劑例如CH2Cl2或甲苯(用于PCC)或丙酮(用于Jones試劑)中，使用氧化劑例如氯代鉻酸吡啶鎓(PCC)或Jones試劑，優(yōu)選用Jones試劑將式6化合物氧化為式7相應(yīng)的酮。其它適合的氧化試劑包括二鉻酸吡啶鎓(PDC)、過釕酸(VII)四丙銨/4-甲基嗎啉N-氧化物(TPAP/NMO)和(COCl)2/DMSO。步驟6在步驟6中，在溫度約25℃-100℃下，在適合的有機(jī)溶劑例如吡啶中，用式H2NOR1的羥胺衍生物或其鹽例如HCl鹽(其中R1同以上定義)處理式7酮，將其轉(zhuǎn)化為式8相應(yīng)的肟。另外，可使用低分子量醇(例如CH3OH或CH3CH2OH)作為溶劑，在這種情況下，必須加入堿例如乙酸鈉。另外，將式8化合物(其中R1是H)通過用適合的堿，優(yōu)選NaH或Cs2CO3進(jìn)行去質(zhì)子反應(yīng)，然后用適合的親電子試劑例如烷基鹵、酰氯或異氰酸鹽處理可制備式8化合物其中R1不是H。當(dāng)在肟8中的R20是三烷基甲硅烷基羥基保護(hù)基團(tuán)例如(CH3)3Si、(t-Bu)Si(CH3)2-、(Et)Si(i-Pr)2-或(i-Pr)3Si-(其中Et是乙基，i-Pr是異丙基和t-Bu是叔丁基)，優(yōu)選(t-Bu)Si(CH3)2-時(shí)，該肟例如通過用氟化物離子，優(yōu)選TBAF處理可被轉(zhuǎn)化為式8A相應(yīng)的羥甲基肟肟8A可被烷基化、?；?，或其中的羥基可被硫或氮親核試劑取代被活化。在溶劑例如DMF、THF或CH2Cl2中，用堿如NaH、K2CO3或Cs2CO3，以烷基化試劑例如烷基或芐基鹵化物或磺酸酯進(jìn)行烷基化反應(yīng)。在脫水劑例如DEC存在下，在HOBT存在下使用適當(dāng)?shù)聂人徇M(jìn)行?；磻?yīng)。使用Mitsunobu反應(yīng)條件，例如DEAD和PPh3，在溶劑例如THF中用硫醇或酰胺親核試劑可將含氮和硫的基團(tuán)引入。在-15至65℃下，在適合的有機(jī)溶劑例如THF或醚，優(yōu)選THF中，用維悌希試劑與式7的酮反應(yīng)，將式7化合物轉(zhuǎn)化為式25相應(yīng)的烯烴來制備式I相應(yīng)化合物，其中A是＝C(R11)(R12)基團(tuán)，所說的維悌希試劑是由Ph3PCHR11R12R17(R17＝Cl、Br、I)和適合的堿例如NaH、LDA或R18N(TMS)2(R18＝Li、Na或K)，優(yōu)選NaN(TMS)2反應(yīng)得到的。適合于該轉(zhuǎn)化反應(yīng)的其它試劑包括膦酸酯(EtO)2P(O)CHR11R12。在溫度0-80℃下，在適合的有機(jī)溶劑例如CH3OH或CH3CH2OH，優(yōu)選CH3CH2OH中，在酸催化劑例如乙酸存在下，用式H2NNR2R3的取代肼與式7的酮反應(yīng)，將式7化合物轉(zhuǎn)化為式26相應(yīng)的腙來制備式I相應(yīng)的化合物，其中A是＝N-N(R2)(R3)基團(tuán)。方法B根據(jù)以下反應(yīng)路線可制備式I化合物，其中R是H，a和d均是1，X是-O-或-S-，Q是R5-苯基，T是H、R4-芳基、R4-環(huán)烷基、R4-烷基、R4-雙環(huán)或三環(huán)烷基，其余的可變量同以上定義(參見以下化合物35)。在步驟1中，將式13取代的芳基乙酸的酯(優(yōu)選甲酯)，其中R19是低級(jí)烷基，優(yōu)選甲基，與式14的化合物(其中R17同以上定義，Pg是適合的保護(hù)基團(tuán)例如四氫吡喃基)和堿反應(yīng)制備式15化合物。該堿可選自任何強(qiáng)堿，包括LDA或雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰。該反應(yīng)是在-15℃至約65℃下，在惰性有機(jī)溶劑例如THF中進(jìn)行。在步驟2中，在-10℃至65℃下，在溶劑例如CH3OH中，將式15化合物與酸反應(yīng)。酸不需要按化學(xué)計(jì)算量使用。另外，式16化合物可直接從步驟1制備，不需要分離出式15化合物步驟1中描述的反應(yīng)完成后得到的反應(yīng)混合物可溶解于溶劑中，并與酸反應(yīng)。在步驟3中，式16化合物與溶解在適合的溶劑例如乙酸中的酸例如氫溴酸(HBr)反應(yīng)。反應(yīng)是在5℃至45℃下進(jìn)行。在步驟4中，在適合的溶劑例如CH2Cl2中，將式17的羧酸與鹵化試劑例如SOCl2或(COCl)2反應(yīng)，形成式29酰鹵。在步驟5中，式29化合物與烷基化試劑例如重氮甲烷反應(yīng)得到式30化合物。該反應(yīng)可在低于室溫下，使用適合的溶劑例如Et2O進(jìn)行。在步驟6中，式30化合物與式5化合物(定義同上)得到式31化合物。該反應(yīng)是在適合的溶劑例如EtOAc中，在低于85℃下進(jìn)行。堿例如Et3N對(duì)該反應(yīng)可能是有利的。在步驟7中，在溫度低于50℃下，在適合的溶劑例如含有路易斯酸例如BF3的CH2Cl2中，將式31化合物與式32化合物反應(yīng)，其中X是-O-或-S-，T是H、R4-芳基、R4-環(huán)烷基、R4-烷基、R4-雙環(huán)或三環(huán)烷基，R8a、R9a、b和R4同以上定義。在步驟8中，在溶劑例如吡啶中，將式33化合物與式34化合物反應(yīng)，其中A同以上定義，得到式35所需要的化合物。方法C根據(jù)以下反應(yīng)路線可制備式I化合物，其中R是H，a和d均是l，A是＝NOR1，X是-O-，Q是R5-苯基，T是R15-苯基(R15是R4上的取代基)，其余的可變量同以上定義(參見以下化合物46)。步驟1至4優(yōu)選在惰性溶劑例如醚(例如Et2O、THF或二噁烷)中，在惰性氣氛(N2或Ar)下進(jìn)行。在步驟1中，將1，3-二硫戊環(huán)-2-羧酸乙酯的鹽(Li、Na或K)加入在任何適當(dāng)溫度，優(yōu)選-78℃至-55℃下的肉桂酸鹽36中。步驟2，在任何適當(dāng)?shù)臏囟认拢瑑?yōu)選0℃-25℃下，用任何適當(dāng)?shù)倪€原劑(例如LiAlH4或氫化二異丁基鋁)對(duì)37中的羧基進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)。在步驟3中，在任何適當(dāng)?shù)臏囟认?，?yōu)選在0℃-25℃下，使38的羥基與叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物和適合的堿(例如吡啶、Et3N、二甲基氨基吡啶或二異丙基乙胺)反應(yīng)。步驟4優(yōu)選按以如下方法進(jìn)行首先將適合的堿(例如KH或[(CH3)3Si]2NK)加入含有39的溶劑中，然后加入烷基化試劑(例如芐基氯或芐基溴)得到40。對(duì)于該去質(zhì)子反應(yīng)可使用任何適合的溫度，優(yōu)選-78℃至0℃，對(duì)于烷基化反應(yīng)，優(yōu)選25℃至80℃。在步驟5中，優(yōu)選地在惰性溶劑例如上述的醚中，用氟化物源例如在CH3CN中的HF或氟化四丁銨去除40上的甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)。該步驟也可在惰性溶劑例如上述的醚中或氯化烴(例如CH2Cl2，1，2-二氯乙烷，或CHCl3)中，用酸(例如HOAc，CF3CO2H，tosic酸、H2SO4或HCl)和水進(jìn)行?？墒褂萌魏芜m合的溫度，優(yōu)選0℃-80℃。在步驟6中，優(yōu)選地在惰性溶劑例如醚(例如Et2O、THF或二噁烷)、CH3COCH3或CH3CN中，用氧化劑例如HgClO4、AgNO3、Ag2O、含有氧化銅的氯化銅、硝酸鉈、N-氯代琥珀酰亞胺或N-溴代琥珀酰亞胺對(duì)41的二硫戊環(huán)基環(huán)進(jìn)行氧化反應(yīng)?？墒褂萌魏芜m當(dāng)?shù)臏囟龋瑑?yōu)選0℃-80℃。化合物42和化合物43以平衡量存在。優(yōu)選地在質(zhì)子溶劑(例如水、CH3OH、CH3CH2OH或異丙醇)中，用適當(dāng)取代的羥胺(作為其酸加成鹽，例如HCl或馬來酸，或?yàn)槠溆坞x堿)和適合的堿例如乙酸鈉或吡啶對(duì)42和43的混合物進(jìn)行反應(yīng)，制備步驟7中的式44肟?？墒褂萌魏芜m合的溫度，優(yōu)選25℃-100℃。在步驟8中，在惰性溶劑例如氯代烴(例如CH2Cl2、1，2-二氯乙烷或CHCl3)中，將44與適合的氧化劑(例如氯鉻酸吡啶鎓、三氧化鉻-吡啶、二鉻酸吡啶鎓、草酰氯-二甲亞砜、乙酸酐-二甲亞砜或periodinane)反應(yīng)得到酮45。可使用任何適合的溫度，優(yōu)選-78℃-25℃。步驟9優(yōu)選地在含有3A分子篩的質(zhì)子溶劑(例如CH3OH、CH3CH2OH或CF3CH2OH)中，用適當(dāng)?shù)娜〈?作為其酸加成鹽，例如HCl或馬來酸，或?yàn)槠溆坞x堿)和氫源物質(zhì)例如NaBH3CN或三乙酸基硼氫化鈉進(jìn)行，得到46。使用任何適合的溫度，優(yōu)選0℃-25℃。方法D按以下所示反應(yīng)路線制備以上定義的式I化合物步驟1在步驟1中，在惰性有機(jī)溶劑例如THF或DME中，式47A化合物(其中Q同以上定義)與堿例如二異丙基酰胺鋰(LDA)或KH反應(yīng)產(chǎn)生二陰離子物質(zhì)。加入式46A、46B或46C的酰基氯、酯或酰胺得到式48酮。優(yōu)選反應(yīng)溫度在-78℃至30℃。另外，通過式46化合物，優(yōu)選46C化合物與式QCH2Mt的金屬化物質(zhì)反應(yīng)，其中Mt是金屬例如MgHal(其中“Hal”是鹵原子)或鋰，可產(chǎn)生式48化合物。金屬化物質(zhì)QCH2Mt可用常規(guī)方法產(chǎn)生，例如用Mg處理式QCH2Hal化合物或用有機(jī)鋰堿處理QCH3。步驟2在步驟2中，對(duì)于制備其中R不是氫的式I化合物，將酮48在惰性有機(jī)溶劑例如THF中與適合的堿例如LDA或KH反應(yīng)。對(duì)于制備其中R是烷基或羥烷基的化合物，加入化合物R-R17″，其中R17″是離去基團(tuán)例如Br、I或triflate。對(duì)于制備其中R是OH的化合物，加入適合的氧化劑例如二甲基二環(huán)氧乙烷或Davis試劑。優(yōu)選反應(yīng)溫度在-78℃至50℃。步驟3在步驟3中，在溶劑例如THF中，將酮49與堿例如LDA反應(yīng)，然后加入式50的烯烴，其中R17″同以上定義，得到加成物51。優(yōu)選反應(yīng)溫度在-78℃至60℃。步驟4在步驟4中，在有機(jī)溶劑例如吡啶中，在25℃-150℃下，將酮51與HA-反應(yīng)，其中A-是NH-OR1，NH-N(R2)(R3)或NHR26，得到式52化合物。步驟5在步驟5中，通過臭氧分解氧化式52化合物得到式53醛。適合的有機(jī)溶劑包括EtOAc、乙醇等。優(yōu)選反應(yīng)溫度在-78℃至0℃。步驟6在步驟6中，按方法C的步驟9中描述的方法，將式53的醛與式Z-H化合物反應(yīng)，其中Z同以上定義。另外，可按以下反應(yīng)路線由51制備式I化合物在類似于以上步驟5中描述的條件下，將化合物51氧化為式54化合物。用類似于步驟6中描述的方法將式54醛與式Z-H化合物反應(yīng)，得到的酮然后與以上步驟4中描述的式HA-化合物反應(yīng)得到式I化合物。方法E按以下反應(yīng)路線，從方法D的酮49起始可制備式I化合物，其中X是-O-或一單鍵，d是1或2。另外，根據(jù)以下反應(yīng)路線可從式46D化合物制備式49化合物，其中X是-O-，R6a和R7a均是H，d是1其中式55化合物(其中R24是烷氧基或-N(CH3)OCH3，R17同以上定義)在適合的堿例如Cs2CO3或KHMDS存在下與式HO-(C(R8a)(R9a))b-T醇反應(yīng)得到需要的醚46D。步驟1在步驟1中，將用適合的堿例如NaH處理過的式49化合物與式R33C(O)CH2R17或R33C(O)CH＝CH2烷基化試劑反應(yīng)，其中R33是烷氧基或-N(CH3)OCH3，和R17同以上定義。步驟2在步驟2中，用類似于方法D步驟4中描述的方法，可將式56化合物轉(zhuǎn)化為式57相應(yīng)的肟。步驟3在步驟3中，在溫度約-100℃至-20℃下，在適合的惰性有機(jī)溶劑例如THF中，用適合的還原劑例如DIBAL處理式57化合物(或56，即，其中A是O)，將其轉(zhuǎn)化為58相應(yīng)的醛(或由酮-酯56得到乳醇)。步驟4在步驟4中，用類似于方法B步驟9中描述的方法，將化合物58與胺ZH反應(yīng)得到式I化合物。另外，按以下所示反應(yīng)路線，在溫度約-100℃至-20℃下，在適合的惰性有機(jī)溶劑例如THF中，用適合的還原劑例如DIBAL處理式59化合物(其中R是H，A是＝O，X是-O-，R33是烷氧基)，可將式59化合物轉(zhuǎn)化為式60相應(yīng)的乳醇。然后按方法A步驟4中描述的方法將該乳醇與胺ZH反應(yīng)得到氨基醇6。方法F用以下方法(在以下路線中，Z例如是4-羥基-4-苯基哌啶，但也可使用其它的Z-H胺)制備式I化合物，其中R是H，d是l，R6a和R7a均為H，X是一單鍵，-(C(R9a)(R8a))b-是-CH(OH)(C(R8a)(R9a))b1-，其中b1是0或1，R8a和R9a一般同以上定義，但優(yōu)選不是R15-苯基或R15-芐基，其余的可變量同以上定義。在步驟1中，使用標(biāo)準(zhǔn)方法，例如在溫度0-50℃下，優(yōu)選室溫下，在溶劑例如THF中，使用存在于堿例如吡啶或Et3N(當(dāng)需要時(shí))中的偶合試劑例如DCC或EDCl將式63胺與式64酸縮合。在步驟2中，在堿例如醇鹽、氫氧化銨或醇鹽、三烷基胺或金屬氟化物鹽存在下，在硝基甲烷中回流式65烯烴，將其轉(zhuǎn)化為式66硝基取代的化合物。硝基甲烷可起溶劑的作用，或也可使用另外的溶劑例如醇、醚、DMSO或DMF。在步驟3中，在惰性的非羥基溶劑例如THF或CH2Cl2中，在痕量的堿例如Et3N存在下，將式66硝基-氧代丁基化合物與式67烯烴和C6H5NCO反應(yīng)，得到式68異噁唑啉基化合物。反應(yīng)溫度范圍是0-40℃，優(yōu)選室溫。在步驟4中，例如用試劑例如甲硼烷-二甲硫配合物進(jìn)行回流還原酮基。在步驟5中，在本領(lǐng)域公知的條件下，用阮內(nèi)鎳處理打開異噁唑啉基環(huán)。在步驟6中，按方法A步驟6中描述的方法將酮轉(zhuǎn)化為肟。以上制備的羥基取代的化合物例如通過用Jones試劑處理可被氧化成相應(yīng)的酮。使用方法A步驟6中描述的方法可將得到的酮轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的雙肟。方法G按以下方法(如以上，也可使用其它Z-H胺)制備式I化合物，其中R是H，d是0，X是-(O)-，其余可變量同以上定義在步驟1中，用類似于方法F步驟4中描述的方法還原式66化合物。在步驟2中，在溶劑例如DMSO中，在堿例如叔丁醇鉀存在下，將得到的式71硝丁基化合物與式72羧基衍生物反應(yīng)，其中R34是離去基團(tuán)例如苯氧基，或活化基團(tuán)例如對(duì)硝基苯基、咪唑基或鹵原子。反應(yīng)溫度在0-30℃范圍。在步驟3中，在溶劑例如CH3CN中，在堿例如Et3N存在下，用CS2處理將硝基轉(zhuǎn)化為肟。用方法A步驟6中描述的方法可將該肟轉(zhuǎn)化為式I其它的肟，即其中A是＝N-OR1，R1是非氫的基團(tuán)。類似地，使用已知的技術(shù)，例如用NaBH4處理，將式73化合物的酮基還原，然后按上述方法將硝基轉(zhuǎn)化為肟來制備式I化合物，其中d是0，X是一單鍵，-(C(R9a)(R8a))b-是-CH(OH)CH2-，其余的可變量同以上定義。方法H按以下方法(如以上，也可使用其它Z-H胺)制備式I化合物，其中R是H，d是0，X是-NH-，A是＝NH，-(C(R9a)(R8a))b-T是-(CH2)b2-T，其中b2是1或2，其余可變量同以上定義在步驟1中，在溫度20℃-70℃下，在溶劑例如CH3CN中，在堿例如Et3N存在下，用CS2處理將式71硝丁基化合物還原為相應(yīng)的腈。在步驟2中，在溶劑例如CH2Cl2或甲苯中，在催化劑例如三烷基鋁存在下，將式74腈在升溫下與式NH2-(CH2)b2-T胺反應(yīng)。使用以下方法可以制備類似的化合物，其中-(C(R9a)(R8a))b-是-CH2(C(R9a)(R8a))-，A是＝NOR1在步驟1中，在溫度約70℃下，在溶劑例如吡啶中，將用羥胺處理式74化合物制備的式75肟酰胺與式72的羰基衍生物反應(yīng)，得到式76的噁二唑基化合物。在步驟2中，在溫度20-60℃下，在溶劑例如醚中，用還原試劑例如LAH處理使噁二唑基環(huán)打開，得到所需要的式I化合物。制備起始物質(zhì)可按以下所示反應(yīng)路線制備式27起始物質(zhì)其中X是-NR6-或-S-，Z、R4、R5、R6a和R7a是同以上定義步驟1在步驟1中，在溫度0至25℃下，在有機(jī)溶劑例如CH3CN、THF或DMF中，用鹵化試劑例如I2或N-溴代琥珀酰亞胺處理化合物1，其中R5同以上定義，得到鹵代內(nèi)酯9。步驟2在步驟2中，將化合物9溶解在醇R22OH中，其中R22是低級(jí)烷基，例如甲基或乙基，優(yōu)選甲基。加入堿例如Cs2CO3或Na2CO3，混合物在溫度0-50℃下攪拌得到環(huán)氧化物10。另外，1的低級(jí)烷基酯可用適合的環(huán)氧化試劑例如二甲基二環(huán)氧乙烷或m-CPBA環(huán)氧化得到式10化合物。步驟3在步驟3中，在0-90℃下，用下式的親核試劑，其中X是-NR6-或-S-，R4同以上定義，處理在醇例如CH3OH、CH3CH2OH中的環(huán)氧化物10的溶液，得到內(nèi)酯11。步驟4利用方法A步驟3和4的反應(yīng)將式11的內(nèi)酯轉(zhuǎn)化為所需要的式27產(chǎn)物。用類似的方法，按上述通過用式HN(R6)-T胺處理式10環(huán)氧化物并將得到的內(nèi)酯轉(zhuǎn)化為式28化合物來制備式28起始物質(zhì)其中X是-NR6-，T、Z、R5、R6a和R7a是同以上定義。用類似的方法，式10的環(huán)氧化物可用式HS(C(R8a)(R9a))b-T的硫醇處理得到相應(yīng)的內(nèi)酯，并可用方法A步驟3和4將其被轉(zhuǎn)化為所需要的化合物。硫化物可通過用適合的試劑例如m-CPBA或過氧一硫酸鉀氧化而轉(zhuǎn)化為亞砜和砜。可按以下所示的反應(yīng)路線制備式21-的二醇起始物質(zhì)其中Z和R5同以上定義。步驟1在步驟1中，將化合物L(fēng)溶解于惰性有機(jī)溶劑例如CH2Cl2或甲苯，優(yōu)選CH2Cl2中，并在溫度0-75℃下，在催化量的DMF存在下，用試劑例如(COCl)2、SOCl2或PCl3，最優(yōu)選(COCl)2處理，得到化合物18。步驟2在步驟2中，將化合物18溶解于室溫下的吡啶中，并用如以上定義的式5胺處理，得到化合物19另外，將化合物18溶解于惰性有機(jī)溶劑例如CH2Cl2或甲苯，優(yōu)選CH2Cl2中，混合物被冷卻至0℃，加入叔胺堿例如Et3N或(CH3)3N，然后加入胺5；使反應(yīng)升溫至室溫得到產(chǎn)物19。也可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它偶合方法例如EDC偶合方法。步驟3在步驟3中，用標(biāo)準(zhǔn)的還原方法將酰胺19轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的胺，例如將酰胺19溶解于惰性有機(jī)溶劑中并在0-80℃下用還原劑處理得到胺20。適合的溶劑包括乙醚、THF、CH2Cl2和甲苯，優(yōu)選THF。還原劑包括LAH、BH3·Me2S和DiBAL-H，優(yōu)選LAH。步驟4在步驟4中，用常規(guī)的二羥化方法將胺20轉(zhuǎn)化為21二醇，例如將胺20溶解于室溫下的丙酮和水的混合物中并用NMO和OsO4處理?？砂匆韵轮苽淅缡?2的那些用于方法A中的中間體呋喃酮式61呋喃酮與多種親核試劑例如硫醇鹽、疊氮化物和芳基陰離子物質(zhì)進(jìn)行共軛加成反應(yīng)得到式62-化合物。例如在CuCN和(CH3)3SiCl存在下，通過用苯基鋰處理61制備式62化合物，其中Q是苯基。在以上的方法中，T和Q一般實(shí)例分別是R5-苯基和R4-苯基，但本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到在許多情況中，可使用類似的方法制備其中T和Q是非取代苯基的化合物。在反應(yīng)中可用常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)不包括在以上方法中的反應(yīng)性基團(tuán)，保護(hù)基團(tuán)可在反應(yīng)后用標(biāo)準(zhǔn)方法除去。以下表1說明了一些典型的保護(hù)基團(tuán)；表1已發(fā)現(xiàn)式1化合物是NK1和/或NK2和/或NK3受體的抗拮劑，因此用于治療由所說的受體活性引起或加重的疾病。本發(fā)明還涉及包含式1化合物和藥物可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明化合物可用常規(guī)口服劑量的形式給藥例如膠囊、片劑、粉劑、扁囊劑、混懸液或溶液，或以可注射的劑量形式給藥例如溶液、混懸液或用于再配制的粉劑?？捎贸Ｒ?guī)的賦形劑和添加劑，使用已知的配制技術(shù)制備藥物組合物。藥物可接受的賦形劑和添加劑包括非毒性的和化學(xué)相容性的填料、結(jié)合劑、崩解劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、香料、增稠劑、著色劑、乳化劑等。式I化合物治療氣喘、咳嗽、支氣管痙攣、炎癥、偏頭痛、感受傷害和胃腸病的日劑量是每天約0.1mg-約20mg/kg體重，優(yōu)選約0.5-約15mg/kg。因此對(duì)于平均體重70kg，劑量范圍為每天約1至約1500mg藥，優(yōu)選約50至約200mg，更優(yōu)選約50至約500mg/kg，是按一次劑量或2-4次分開劑量。然而，精確的劑量是根據(jù)臨床確定，其取決于給藥化合物的效力、病人的年齡、體重、病情和反應(yīng)情況。以下是制備起始物質(zhì)和式I化合物的實(shí)施例。這里使用的Me是甲基，Bu是丁基，Br是溴，Ac是乙酰基，Et是乙基，Ph是苯基。制備例1α-[[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲氧基]甲基]-β-(3，4-二-氯苯基)-4-羥基-4-苯基1-哌啶丁醇步驟1將在無水DMF(500ml)中的3-(3，4-二氯苯基)-2-丙烯酸(100g，461mmol)溶液冷卻至0℃，并用Cs2CO3(100g，307mmol，0.66eq)處理。攪拌得到的淺白色漿液15分鐘，然后通過注射管加入CH3I(33ml，530mmol，1.15eq)。1小時(shí)后，加入另外的DMF(250ml)，攪拌該漿液14小時(shí)，并在EtOAc(1.5L)和半飽和的NaHCO3水溶液(500ml)之間分配。分離有機(jī)層并用EtOAc(1L，500ml)萃取水層兩次。用半飽和的NaHCO3水溶液(500ml)和水(5×500ml)洗滌合并的有機(jī)層，然后干燥(Na2SO4)，濃縮得到105.4g(456mmol，99％)3-(3，4-二氯苯基)-2-丙烯酸甲酯，為淺褐色的針狀物質(zhì)。步驟2將在一個(gè)較大的室溫水浴中保持冷卻的在無水THF(250ml)中的步驟1的產(chǎn)物(15g，65mmol)溶液用Dibal-H(140ml，140mmol，2.15eq)處理30分鐘。在23℃下，攪拌得到的溶液30分鐘，倒入Et2O(500ml)，用水(5ml)、15％NaOH(5ml)和水(15ml)處理。攪拌5分鐘，用Et2O(200ml)稀釋混合物，用15％NaOH(15ml)處理。加入MgSO4產(chǎn)生無色沉淀。通過玻璃過濾器板過濾除去鋁鹽。用Et2O(1L)洗滌固體，在真空下濃縮濾液得到13.2g(65mmol，99％)3-(3，4-二氯苯基)-2-丙烯-1-醇，為灰白色固體。步驟3用吡啶(7.89ml，97.5mmol，1.5eq)和二甲基氨基吡啶(397mg，3.25mmol，0.05eq)，然后用CH3COCl(6.48ml，74.75mmol，1.15eq)處理在0℃下的在CH2Cl2(250ml)中的步驟2的產(chǎn)物(13.2g，65mmol)溶液。使混合物升溫至23℃，倒入1MHCl(100ml)中，再用1MHCl(100ml)、然后用水(5×100ml；pH＝6.5-7)洗滌得到的有機(jī)層。干燥有機(jī)層(Na2SO4)，濃縮，得到15.4g(62.9mmol，97％)3-(3，4-二氯苯基)-2-丙烯-1-醇的乙酸酯，為無色油體。步驟4通過在-78℃下，用氯代三乙基甲硅烷(20.2ml，120mmol，2.0eq)快速處理在無水THF(250ml)中的步驟3的產(chǎn)物(15g，61mmol，用甲苯1×50ml共沸蒸餾干燥的)溶液，然后通過加料漏斗經(jīng)50分鐘加入雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀(183ml，91.5mmol，1.5eq，O.5M甲苯溶液)。使混合物升溫至23℃并加熱回流3小時(shí)。逐漸冷卻溶液過夜，然后用飽和的NH4Cl(150ml)驟冷。強(qiáng)烈地?cái)嚢璧玫降幕旌衔?小時(shí)，用1MHCl(150ml)處理，然后用Et2O(500ml)萃取。用Et2O(400ml)萃取水層，用5％NaOH(300ml)洗滌合并的有機(jī)層，用5％NaOH(8×150ml)萃取。冷卻合并的水機(jī)層至5℃，保持溫度在5-10℃，用濃HCl(大約175ml)酸化至pH1。用CH2Cl2(2×800ml)萃取水層，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到13.4g(54.5mmol，89％)3-(3，4-二氯苯基)-4-丙烯酸，為淡黃色油體。步驟5用提純的m-CPBA(7g，40mmol，2eq)[用pH7.4緩沖液(5×30ml)洗滌商售的在250ml苯中的13g55％mCPBA(7g，40mmol，2eq)，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到約9g純的m-CPBA)處理在無水CH2Cl2(60ml)中的步驟4的產(chǎn)物(5.0g，20.4mmol)溶液。攪拌48小時(shí)，加入Amberlyst15(1.2g)，攪拌混合物8小時(shí)。通過中等孔隙度的玻璃過濾器板過濾除去Amberlyst，用EtOAc沖洗。用飽和的Na2SO3∶NaHCO3(1∶1)(100ml)洗滌濾液。干燥得到的有機(jī)層并在真空下濃縮。將得到的粗產(chǎn)物溶解于己烷∶CH2Cl2(1∶1)中，過濾得到3.3g(12.6mmol，62％)4-(3，4-二氯苯基)二氫-5-(羥甲基)2(3H)-呋喃酮的異構(gòu)體混合物(3∶2，反式/順式)，為無色的軟固體。濃縮濾液得到2.0g粘性的油體。經(jīng)硅膠色譜(柱7×15cm；溶劑，己烷∶EtOAc，5∶4梯度至1∶1)提純?cè)撚腕w，得到1.07g(4.1mmol，20％)純的順式異構(gòu)體，為油體，總產(chǎn)量為4.3g(16.47mmol，81％)。步驟6用3，5-雙三氟甲基芐基溴(5.9ml，32.2mmol，2.5eq)，然后用Ag2O(5.8g，25.3mmol，2eq)處理在無水DMF(10ml)中的步驟5的產(chǎn)物(3.3g，12.6mmol，由NMR確定為3∶2立體異構(gòu)體)溶液，然后包好該試管并攪拌2.5天。將得到的粗物質(zhì)加到包有己烷∶EtOAc(1∶1)的硅膠墊板(10cm×4cm)上。用相同的溶劑洗滌該墊板直至以TLC顯示不再有產(chǎn)物被洗脫出，在真空下濃縮得到的濾液，得到為固體的粗產(chǎn)物(10g)。將得到的殘余物溶解于己烷∶EtOAc(4∶1)中，用硅膠色譜(柱7.5×19cm；溶劑，己烷∶EtOAc(4∶1))提純得到3.33g(6.8mmol，54％)(反式)-[[[(3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲氧基]甲基]-4-(3，4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮和1.08g(2.2mmol，17％)相應(yīng)的順式異構(gòu)體，總產(chǎn)率為71％。反式異構(gòu)體HRMS(FAB，M+H+)m/e[C20H15O3Cl2F6]+計(jì)算值487.0302，實(shí)測值487.0312。順式異構(gòu)體HRMS(FAB，M+H+)m/e[C20H15O3Cl2F6]+計(jì)算值487.0302，實(shí)測值487.0297。步驟7冷卻在無水CH2Cl2(50ml)中的步驟6產(chǎn)物中的順式異構(gòu)體(2.1g，4.31mmol)溶液至-78℃，用Dibal-H(5.1ml，5.1mmol，1.2eq；1M，CH2Cl2溶液)處理。在-78℃下攪拌2小時(shí)，然后用NaF(905mg，22mmol，5eq)和水(400μL，22mmol，5eq)處理該溶液。使該懸浮液升溫至23℃并攪拌45分鐘。用Et2O(50ml)稀釋該混合物并通過包有己烷∶EtOAc(1∶1)的硅膠墊板(6.5cm×2cm；150ml真空玻璃過濾器板)過濾。用己烷∶EtOAc(1∶1)洗滌該墊板直至用TLC證實(shí)不再有產(chǎn)物(約600ml)。濃縮濾液得到1.92g(3.86mmol，91％)(順式)-[[[(3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲氧基]甲基]-4-(3，4-二氯苯基)-四氫-2-呋喃醇，為泡沫體，其不需進(jìn)一步提純被使用。步驟8用粉狀的3MS(3.5g)，然后用4-羥基-4-苯基哌啶處理在2，2，2-三氟乙醇(10ml)中的步驟7的產(chǎn)物(1.92g，3.86mmol)溶液。在N2氣氛23℃下攪拌得到的懸浮液1小時(shí)，然后加入NaCNBH3(533mg，8.6mmol，2eq)并攪拌20小時(shí)。通過包封的硅膠板(9.5cm×2.5cm，600ml，真空玻璃過濾器板)過濾得到的混合物，并用EtOAc∶三乙胺(9∶1)洗脫(約500ml)直至由TLC顯示不再有產(chǎn)物。除去溶劑得到2.77g(＞90％)題目化合物，為無色泡沫體。HRMS(FAB，M+Na+)m/e[C31H32NO3Cl2F6]+計(jì)算值650.1663，實(shí)測值650.1647。制備例2使用制備例1步驟6的反式異構(gòu)體進(jìn)行制備例1步驟7-8的方法，得到題目化合物。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C31H32NO3Cl2F6]+計(jì)算值650.1663，實(shí)測值650.1654。制備例3步驟1-2用ClCOCOCl(680μL，7.8mmol，1.2eq)，然后用DMF(10μL)處理在5℃下在無水苯(15ml)中的制備例1步驟4產(chǎn)物(1.6g，6.5mmol)溶液。在23℃下攪拌得到的溶液3小時(shí)，在真空下濃縮，與苯(1×15ml)共沸，溶解在無水CH2Cl2(15ml)中并冷卻至0℃。用吡啶(1.57ml，19.5mmol，3eq)處理在無水CH2Cl2(20ml)中的4-羥基-4-苯基哌啶(2.3g，13mmol，2eq)溶液，并冷卻至0℃。在20分鐘內(nèi)，通過插管加入酰基氯。攪拌得到的溶液15分鐘，溫?zé)嶂?3℃，用CH2Cl2(150ml)稀釋，并用10％檸檬酸水溶液(2×50ml)、水(1×50ml)和飽和的NaHCO3水溶液(1×50ml)順序洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。用硅膠色譜(柱7×14cm；洗脫劑∶己烷/EtOAc(1∶1)(1L)，使用梯度至己烷/EtOAc(3∶5)(2L))提純?cè)摯之a(chǎn)物，得到1.995g(4.94mmol，76％)所需的酰胺，為無色固體。步驟3用LiAlH4(20.4ml，1M乙醚溶液，20.4mmol，2eq)處理在無水THF(50ml)中的步驟2的酰胺(4.11g，10.2mmol)溶液。在23℃下攪拌30分鐘，然后將混合物倒入Et2O(300ml)中，用水(750μL)，然后用15％NaOH(750μL)，接著用水(3ml)處理。通過玻璃過濾器板過濾除去得到的鋁鹽，濃縮濾液，溶解在己烷/EtOAc/三乙胺(49∶49∶2)中，通過硅膠填柱(10×4cm)過濾，用800ml溶劑洗脫。濃縮濾液得到3.38g(8.67mmol，85％)所需要的胺，為黃色油體。步驟4；用NMO(1.35g，11.5mmol，1.5eq)，然后用OsO4(3.9ml，2.5％w/w叔丁醇溶液，0.38mmol，0.05eq)處理在丙酮/水(15ml/30ml)中的步驟3的產(chǎn)物(3.0g，7.69mmol)溶液。攪拌17小時(shí)后，用飽和的Na2SO3(100ml)水溶液處理該混合物，攪拌1小時(shí)。在真空下濃縮該混合物，用CH2Cl2(3×100ml)萃取得到的水溶液，干燥得到的有機(jī)層(Na2SO4)，濃縮。用硅膠色譜(7×20cm；洗脫劑∶梯度CH2Cl2/CH3OH/三乙胺(180∶5∶150)至(140∶5∶50)至(100∶5∶150)至(10∶1∶1))提純?cè)摯之a(chǎn)物，得到932mg(2.19mmol，29％)反式二醇，為淺琥珀色油體，和1.455g(3.4mmol，45％)順式二醇，為帶色的油體。沉淀混合部分得到另外的221mg產(chǎn)物，為異構(gòu)體的混合物，得到總產(chǎn)量6.11mmol，80％。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C22H28Cl2NO3]+計(jì)算值424.1446，實(shí)測值424.1435。制備例41-[[(3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲氧基]-3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羥基-4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮用Jones試劑(9ml在H2SO4中的H2CrO4(大約8M))處理在丙酮(90ml，0℃)中的制備例1的產(chǎn)物(2.0g，3.08mmol)溶液。在0℃下，攪拌該淺橙色的懸浮液1小時(shí)，然后在CH2Cl2(150ml)和飽和的NaHCO3水溶液(150ml)之間分配。用CH2Cl2(3×150ml)萃取水層，然后用飽和的NaHCO3水溶液(150ml)萃取合并的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，濃縮得到1.94g粗產(chǎn)物。用硅膠柱色譜(柱4cm×15cm；洗脫劑EtOAc∶己烷∶三乙胺(66∶33∶2))提純得到1.64g(2.53mmol，82％)題目化合物，為無色泡沫體。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C31H30NO3Cl2F6]+計(jì)算值648.1507，實(shí)測值648.1496。制備例5β-(3，4-二氯苯基)-4-羥基-α-[(甲基苯氨基)甲基]-4-苯基-1-哌啶丁醇步驟1冷卻在無水CH3CN中的制備例1步驟4的產(chǎn)物(6.4g，26mmol)溶液至0℃并用I2(19.8g，78mmol，3eq)處理。在0℃下存放該溶液100小時(shí)，然后倒入飽和的NaHCO3水溶液(250ml)/飽和的Na2SO3水溶液(100ml)/Et2O(400ml)中。用Et2O(200ml)萃取水層，并用飽和的Na2SO3水溶液(25ml)和鹽水(100ml)的混合物洗滌合并的Et2O層。用MgSO4干燥有機(jī)層，濃縮得到淺黃色固體。通過重結(jié)晶(熱的異丙醇，2×)提純粗物質(zhì)，得到7.42g(19.9mmol，77％)4-(3，4-二氯苯基)-二氫-5-(碘代甲基)-2(3H)-呋喃酮，為灰白色固體。步驟2在N2氣氛下，用Cs2CO3(1.57g，4.8mmol，1.2eq)處理在無水CH3OH(15ml)中的步驟1的產(chǎn)物(1.5g，4.02mmol)溶液。攪拌30分鐘，然后將該懸浮液倒入Et2O(200ml)/水(100ml)中。用Et2O(100ml)萃取水層，用40ml飽和的NaCl洗滌合并的醚層，干燥(MgSO4)，濃縮得到1.11g(4.02mmol，＞99％)β-(3，4-二氯苯基)-環(huán)氧乙烷丙酸甲酯，為無色油體。步驟3用N-甲基苯胺(217μL，2.01mmol，1.5eq)處理在2，2，2-三氟乙醇(1ml)中的步驟2的產(chǎn)物(368mg，1.34mmol)溶液，并在23℃下攪拌6小時(shí)，然后在80℃下攪拌6小時(shí)。冷卻至23℃，在真空下濃縮，用硅膠色譜(柱；3.5×12cm；洗脫劑，己烷∶EtOAc(4∶1))提純得到446mg(1.3mmol，97％)4-(3，4-二氯苯基)-二氫-5-[(甲基苯氨基)甲基]-2(3H)-呋喃酮，為白色固體。步驟4冷卻在無水CH2Cl2(10ml)中的步驟3的產(chǎn)物(435mg，1.24mmol)溶液至-78℃，并用Dibal-H(1.56ml，1M，在CH2Cl2中)處理。攪拌溶液2小時(shí)，然后加入NaF(273mg，6.5mmol，5eq)和水(117μL，6.5mmol，5eq)。用Et2O(100ml)稀釋該混合物并加熱至23℃。用MgSO4處理該混合物，攪拌10分鐘，通過多孔的玻璃過濾器板過濾，濃縮。將該殘余物溶解于己烷∶EtOAc(1∶1)中，通過硅膠填充柱(7×2cm)過濾，用約150ml己烷∶EtOAc(1∶1)洗脫。濃縮濾液得到415mg(1.17mmol，95％)所需要的乳醇，為無色膜。步驟5用4-羥基-4-苯基哌啶(450mg，2.54mmol，2eq)和3AMS(1g)處理在2，2，2-三氟乙醇中的步驟4的產(chǎn)物(415mg，1.17mmol)溶液。攪拌2小時(shí)，用NaCNBH3(157mg，2.54mmol，2eq)處理該混合物，強(qiáng)烈地?cái)嚢璧玫降膽腋∫?6小時(shí)。在真空下蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物于EtOAc中，其被施加在填有己烷∶EtOAc∶三乙胺(66∶33∶2)的硅膠柱(3.5×12cm)上，并用梯度洗脫劑EtOAc∶三乙胺(98∶2)至EtOAc∶CHOH∶三乙胺(80∶20∶2)洗脫，得到569mg(1.11mmol，95％)題目化合物，為無色泡沫體。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C29H35N2O2Cl2]+計(jì)算值513.2076，實(shí)測值513.2063。使用步驟3中適合的胺，用類似的方法制備制備例5A至5C的化合物制備例6取代的哌啶-方法A步驟1將4-氨基甲基哌啶(30.00g，0.263mol)溶解于CH3OH(500ml)中，在N2氣氛下冷卻至-30℃，滴加入在CH3OH(100ml)中的二碳酸二叔丁酯(38.23g，0.175mol)，慢慢加熱至23℃，攪拌16小時(shí)。濃縮，加入CH2Cl2(700ml)，用飽和的NaCl(2×200ml)洗滌，干燥有機(jī)溶液(MgSO4)，過濾，濃縮得到36.80g的86∶14題目化合物和4-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。步驟2A將步驟1的產(chǎn)物(19.64g，0.0916mol，22.84g混合物)溶解在無水CH2Cl2(350ml)中，并在N2氣氛下冷卻至0℃。加入吡啶(10.87g，11.1ml，0.137mol)，然后加入氯代戊酰氯(15.63g，13.0ml，0.101mol)，慢慢加熱至23℃，攪拌16小時(shí)。加入飽和的NH4Cl(300ml)水溶液，分層并用CH2Cl2(2×250ml)萃取。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過濾，濃縮。用色譜(1000ml快速硅膠；洗脫劑1∶1EtOAc∶己烷，然后EtOAc)提純。合并相應(yīng)的部分，濃縮得到25.36g(0.0762mol，84％)，為無色油體。MS(Cl/CH4)m/e333(M+1)步驟2B使用氯代丁基氯，用類似于步驟2A中描述的方法處理步驟1的產(chǎn)物。MS(FAB)m/e319(M+1)。步驟3制備例6A用己烷(25ml)洗滌NaH(3.84g，0.160mol，6.40g的60wt％)，懸浮在無水THF(150ml)中并在N2氣氛下冷卻至0℃。滴加入在無水THF(150ml)中的步驟2A的產(chǎn)物(25.35g，0.0762mol)。在23℃下攪拌30分鐘，回流6小時(shí)，并在23℃下攪拌16小時(shí)。冷卻至0℃，加入水(150ml)和1NHCl(150ml)。濃縮并用EtOAc(3×200ml)萃取。用飽和的NaCl水溶液洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。用色譜(600ml快速硅膠；洗脫劑5％CH3OH-CH2Cl2)提純。合并相應(yīng)的部分，濃縮得到21.62g(0.0729mol，96％)題目化合物，為黃色油體。MS(FAB)m/e297(M+1)。制備例6B用類似于制備例6A中描述的方法處理步驟2B的產(chǎn)物。MS(FAB)m/e283(M+1)。制備例6C在N2氣氛下，將制備例6A的產(chǎn)物(1.50g，5.06mmol)與在無水THF(20ml)中的Lawesson試劑(1.13g，2.78mmol)合并。在23℃下攪拌20小時(shí)。濃縮并用色譜(200ml快速硅膠；洗脫劑1∶3EtOAc∶己烷，1∶2EtOAc∶己烷，然后1∶1EtOAc∶己烷)提純。合并相應(yīng)的部分，濃縮得到1.30g(4.16mmol，82％)，為綠色油體。MS(FAB)m/e313(M+1)。制備例6D將制備例6A的產(chǎn)物(2.50g，8.43mmol)溶解于無水THF(30ml)中，加入甲硼烷-DMS(16.9ml，在THF中，2.0M，33.74mmol)，回流20小時(shí)。冷卻至0℃，加入CH3OH(20ml)。濃縮，加入EtOH(50ml)和K2CO3(4.66g，33.74mmol)。回流4小時(shí)并冷卻至23℃。加入水(100ml)，濃縮并用CH2Cl2(4×50ml)萃取。干燥合并的有機(jī)萃取物(MgSO4)，過濾，濃縮。用色譜(200ml快速硅膠；洗脫劑7％CH3OH-CH2Cl2)提純。合并相應(yīng)的部分，濃縮得到1.72g(6.09mmol，72％)題目化合物，為無色油體。MS(FAB)m/e283(M+1)。制備例6E將制備例6A的產(chǎn)物(1.50g，5.06mmol)溶解于無水THF(20ml)中，在N2氣氛下冷卻至-78℃。加入[(CH3)3Si]2NLi(5.5ml，1.0M，在THF中，5.5mmol)，在-78℃下攪拌1小時(shí)。加入溴代甲基環(huán)丙烷(0.820g，0.59ml，6.07mmol)，慢慢加熱至23℃并攪拌16小時(shí)。加入飽和的NH4Cl(40ml)水溶液，用EtOAc(3×30ml)萃取，用飽和的NaCl洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。用色譜(175ml快速硅膠；洗脫劑2％CH3OH-CH2Cl2，然后4％CH3OH-CH2Cl2)提純。合并相應(yīng)的部分，濃縮得到0.93g(2.65mmol，53％)題目化合物，為無色油體。MS(FAB)m/e351(M+1)。制備例6F使用類似于制備例6G中描述的方法，用烯丙基溴處理制備例6A的產(chǎn)物。MS(Cl/CH4)m/e337(M+1)。步驟3分別將制備例6A至6H產(chǎn)物溶解于CH2Cl2中，加入三氟乙酸并在23℃下攪拌4小時(shí)。濃縮，加入1NNaOH，用CH2Cl2萃取，干燥合并的有機(jī)萃取物(MgSO4)，過濾，濃縮得到相應(yīng)取代的哌啶制備例7取代的哌啶-方法8步驟1將1-芐基-4-哌啶酮(2.00g，10.6mmol)和3-吡咯啉醇(0.92g，10.6mmol)合并于異丙氧基鈦(3.75g，3.9ml，13.2mmol)中，和無水CH2Cl2(4ml)中。在N2氣氛23℃下攪拌5小時(shí)。加入EtOH(30ml)和NaCNBH3(0.66g，10.6mmol)，攪拌16小時(shí)。加入水(50ml)和CH2Cl2(50ml)，通過硅藻土過濾，分離濾液層并用CH2Cl2(2×50ml)萃取。用飽和的NaHCO3水溶液洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。用色譜(150ml快速硅膠；洗脫劑10％含有NH3-CH2Cl2的CH3OH，15％含有NH3-CH2Cl2的CH3OH，然后20％含有NH3-CH2Cl2的CH3OH)提純。合并相應(yīng)的部分，濃縮得到1.88g(7.22mmol，68％)，為無色油體。MS(Cl/CH4)m/e261(M+1)。使用制備例7A的方法和適合的胺制備制備例7B和7C制備例7BMS(FAB)m/e302(M+1)。制備例7CMS(Cl/CH4)m/e271(M+1)。步驟2在N2氣氛23℃下，用在CH3OH中的Pd/C催化劑和甲酸分別處理制備物7A、7B和7C16小時(shí)。通過硅藻土過濾每個(gè)混合物，用CH3OH洗滌，濃縮濾液，加入1.0NNaOH并用1∶4EtOH∶CH2Cl2萃取，干燥，過濾，濃縮得到制備物7-1、7-2和7-3制備例8取代的哌啶-方法C步驟1用類似于實(shí)施例42步驟9中描述的還原胺化方法，使用4-甲酰哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯制備制備例8A、8B和8C制備例8AMS(Cl/異丁烷)m/e313(M+1)。制備例8BMS(Cl/CH4)m/e313(M+1)。制備例8CMS(FAB)m/e299(M+1)。步驟2使用制備例6步驟3中描述的方法，制備以下化合物制備例9取代的庚醛和己醛步驟1用SOCl2(2.6ml，2當(dāng)量)處理在無水Et2O(50ml)中的4-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]丁酸(5.15g，17.55mmol)的懸浮液，加入3滴吡啶。在室溫下攪拌15小時(shí)，然后從鹽酸吡啶中潷析出溶液，在真空下蒸發(fā)得到酰基氯(5.4g，99％)，為油體。將在THF中的1M[(CH3)3Si]2NLi(50ml，8.3g，49.63mmol)溶液冷卻至-30℃，滴加入在無水THF(20ml)中的3，4-二氯苯基乙酸(4.09g，19.8mmol)溶液，保持溫度在或低于-14℃。在0-5℃下攪拌1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至-78℃，經(jīng)15分鐘滴加入在無水THF(10ml)中的4-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]丁酰氯(5.41g，16.97mmol)溶液。在0℃下攪拌1小時(shí)，然后加熱至室溫并攪拌1小時(shí)。倒入50ml1NHCl和冰，攪拌30分鐘，用EtOAc萃取水層。用飽和的NaHCO3(200ml)水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾、在真空下濃縮得到7.5g粗產(chǎn)物。通過180g硅膠(粒度32-63)快速色譜提純，用己烷∶CH2Cl2(70∶30)洗脫，得到3.86g(8.71mmol，51％)題目化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.72(s，1HAr)、7.60(s，2HAr)、7.41(d，J＝8.3，1HAr)、7.29(s，1HAr)、7.02(m，1HAr)、3.66(s，-2H，CH2)、2.72(t，2H，CH2，J＝7)、2.54(t，2H，CH2，J＝7)、1.94(m，2H，CH2)，1R(CH2Cl2)1720cm-1(C＝O)使用類似的方法，用適合的酸制備以下化合物產(chǎn)率66％1HNMR(CDCl3，200MHz)δ7.72(s，1HAr)，7.60(s，2HAr)，7.38(d，1HAr，J＝8)，7.26(1HAr)，6.98(m，1HAr)，3.65(s，2H，CH2)，3.02(t，2H，CH2，J＝6.4)，2.86(1，2H，CH2(i，2H，CH2，J＝6.4)).IR(CH2Cl2)1720cm-1(C＝O).產(chǎn)率60％FAB-Msm/z383([C19H2035Cl2O4+H]+47％).步驟2將在無水THF(20ml)中的步驟1的產(chǎn)物(3.80g，8.57mmol)溶液加入在-78℃下的在THF中的[(CH3)3Si]2NLi(9.35ml，9.3mmol)攪拌溶液中。經(jīng)10分鐘滴加入在THF(10ml)中的2-氯-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(1.18g，8.58mmol)溶液，加入1.2gKI，使反應(yīng)混合物經(jīng)1小時(shí)加熱至室溫并攪拌過夜。加入10ml飽和的NH4Cl水溶液，在真空下蒸發(fā)。將殘余物分配在CH2Cl2(150ml)和H2O(150ml)之間。用NaHCO3水溶液(150ml)洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，在真空下蒸發(fā)，得到3.6g(77％)油狀產(chǎn)物。FAB-Msm/z544([C23H2135Cl2F6NO3+H]+，61％)。使用步驟2的方法處理步驟1的化合物9-1A和9-1B得到產(chǎn)率77％。FAB-MsM/Z530([C22H1935Cl2F6NO3+H]+，52％)。產(chǎn)率77％。FAB-Msm/z484([C23H2735Cl2NO6+H]+，30％)。步驟3用鄰甲氧基胺HCl(0.65g，7.78mmol)處理在無水吡啶(10ml)中的步驟2的產(chǎn)物(3.5g，6.43mmol)溶液，在60℃加熱1小時(shí)。真空除去吡啶，將殘余物分配在CH2Cl2和水之間。經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空下蒸發(fā)得到E-和Z-肟的混合物。通過使用120gSiO2(粒度為32-63)的快速色譜和洗脫劑EtOAc∶己烷(20∶80)分離E-肟和Z-肟，得到2.91g(79％)E-異構(gòu)體和0.47g(12.8％)Z-異構(gòu)體。9-3(E)FAB-Ms(E-異構(gòu)體)m/z573([C24H2435Cl2F6N2O3+H]+，27％).1HNMR-E-異構(gòu)體(CDCl3，300MHz)δ4.08(H-γ)。9-3(Z)FAB-Ms(Z-異構(gòu)體)m/z573([C24H2435Cl2F6N2O3+H]+，70％).1HNMR-Z-異構(gòu)體(CDCl3，300MHz)δ4.69(H-γ)。使用步驟3的方法處理9-3A和9-3B的化合物得到以下化合物產(chǎn)率73％E-異構(gòu)體(m.p.62-64℃)和18％Z-異構(gòu)體。9-3A(E)Ms-Cl+/CH4(E-異構(gòu)體)m/z559([C23H2235Cl2F6N2O3+H]+，100％).1HNMR-E-異構(gòu)體(CDCl3，300MHz)δ4.11(H-γ)。9-3A(Z)Ms-Cl+/CH4(Z-異構(gòu)體)m/z559([C23H2235Cl2F6N2O3+H]+，100％).1HNMR-Z-異構(gòu)體(CDCl3，300MHz)δ4.71(H-γ)。產(chǎn)率61％E-異構(gòu)體(m.p.114-118℃)和23％油狀Z-異構(gòu)體。9-3B(E)FAB-Ms(E-異構(gòu)體)m/z513([C24H3035Cl2N2O6+H]+，42％).1HNMR-E-異構(gòu)體(CDCl3，300MHz)δ4.10(H-γ)。9-3B(Z)FAB-Ms(Z-異構(gòu)體)m/z513([C24H3035Cl2N2O6+H]+，60％).步驟4向-78℃下的在THF(20ml)中的步驟3(9-3(E))E-異構(gòu)體(1.43g，2.54mmol)溶液中，經(jīng)5分鐘加入6ml在己烷(6mmol)中的1MDibal-H。在-78℃下攪拌30分鐘，然后加入15mlH2O和1gNaF。使反應(yīng)混合物加熱至室溫，用EtOAc(100ml)稀釋，從水相中分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，在真空下蒸發(fā)。用Et2O處理殘余物，過濾，在真空下蒸發(fā)。立即使用該產(chǎn)物，不需要提純。使用步驟4中描述的方法，處理制備例化合物9-3A(Z)、9-3B(E)和9-3B(Z)，得到相應(yīng)的醛9-A(Z)、9-B(E)和9-B(Z)。制備例10用六二甲硅烷疊氮化鋰(24.5mmol，1MTHF溶液)處理在無水THF(100ml，-78℃)中的2-噻吩乙酸(1.6g，11.2mmol)溶液。經(jīng)2小時(shí)將該溶液加熱至0℃，然后冷卻至-78℃，以THF(10ml)溶液形式滴加入[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲氧基]乙酸乙酯(3.55g，11.2mmol)。攪拌得到的混合物4小時(shí)，使溫度升至0℃。用1mlHOAc驟冷反應(yīng)并攪拌4小時(shí)。用EtOAc(100ml)稀釋反應(yīng)，用水(2×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌有機(jī)物，干燥(Na2SO4)，濃縮得到3.4g粗產(chǎn)物。用硅膠色譜(3∶7Et2O∶己烷)提純得到題目化合物，2.8g(7.3mmole，65.4％)，為無色泡沫體。MS(Cl+/CH4)(M+H+)383。制備例11用苯基鋰(15mmol，8.3ml，環(huán)己烷∶Et2O)處理在無水THF(50ml，-10℃)中的4-甲基吡啶(1.42g，15mmole)溶液，在0℃下攪拌1小時(shí)。冷卻該溶液至-78℃，并滴入以THF溶液(10ml)形式的實(shí)施例47步驟1產(chǎn)物(5.27g，15mmole)。攪拌得到的混合物4小時(shí)(-78℃至0℃〕，用飽和的NH4Cl水溶液(10ml)驟冷。用EtOAc(100ml)萃取，用水(2×50ml)和鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。用硅膠柱色譜(8∶2EtOAc∶己烷)提純粗產(chǎn)物，得到題目化合物。(2.5g，44％)。MS(Cl+/CH4)(M+H+)378。制備例12步驟1用乙氧甲酰亞甲基三苯基正膦(14.38g，0.041moles)處理在甲苯(130ml)中的3，5-雙(三氟甲基)苯甲醛(10g，0.04moles)溶液，并在甲苯中回流6小時(shí)。在真空下除去溶劑，將殘余物溶解于CH2Cl2中，在空吸濾器上，通過硅膠(50g)填柱過濾。濃縮濾液，在真空下干燥得到題目化合物(13.01g)，為白色固體。MS(Cl，M+H+)，m/e313。步驟2用10％Pd/C(1.3g)處理在EtOH(60ml)中的步驟1產(chǎn)物(31.0g，0.04mmoles)的脫氣溶液，注入H2至壓力為20psi，在室溫下振動(dòng)2小時(shí)。通過硅藻土過濾，通過真空蒸餾除去溶劑，得到題目化合物(13.9gm)。MS(Cl，M+H+)，m/e315。步驟3用NaOH水溶液(50％，12ml，0.26moles)處理步驟2產(chǎn)物(13g，0.041moles)的EtOH溶液(200ml)。加熱回流該溶液3小時(shí)。冷卻混合物至室溫，通過真空蒸餾除去溶劑。將殘余物溶解于水(150ml)中，并用濃HCl酸化至pH2。將產(chǎn)物萃取至EtOAc(2×100ml)中，用水(2×50ml)洗滌EtOAc層，干燥(MgSO4)，通過真空蒸餾除去溶劑得到白色固體(11.26g)。M.P.65-67℃。MS(Cl，M+H+)，m/e287。步驟4用草酰氯(5.99g，0.047moles，在攪拌下滴加)和痕量的DMF處理在CH2Cl2(300ml)中的步驟3產(chǎn)物(11.26g，0.039moles)的溶液。在室溫下攪拌混合物2小時(shí)，加熱回流15分鐘。冷卻反應(yīng)至室溫，在真空下濃縮至干燥。重復(fù)地將殘余物溶解于甲苯(2×100ml)中和濃縮至干燥得到灰白色的固體。將該固體溶解于CH2Cl2(100ml)中，并滴加入冷的(0℃)在CH2Cl2(100ml)和吡啶(15ml)的混合物中的苯酚(3.7g，0.04moles)溶液中。在室溫下攪拌過夜。濃縮得到黃色油體。再溶解于CH2Cl2(100ml)中，用1MHCl(2×50ml)水溶液和水(1×50ml)洗滌，干燥(MgSO4)。通過真空蒸餾除去溶劑得到淺黃色固體(9.2g)。M.P.39-40℃。MS(Cl，M+H+)，m/e363。制備例13用草酰氯(4.7g，3.3ml，37mmoles)和痕量的(3滴)DMF處理在CH2Cl2(100ml)中的3，5-雙(三氟甲基)苯基乙酸(5g，18mmoles)的懸浮液。在N2氣氛室溫下，攪拌混合物1小時(shí)，然后加熱回流1小時(shí)。冷卻混合物并在真空下除去溶劑。用甲苯(20ml)稀釋殘余物(5.2g)，在減壓下濃縮(3次)。用CH2Cl2(10ml)稀釋部分粗殘余物(2.9g，10mmoles)，并加入快速攪拌的水(30ml)、濃縮的NH4OH和CH2Cl2(30ml)的兩相混合物中。再攪拌混合物15分鐘得到沉淀物。分離有機(jī)相，用10mlEtOAc稀釋，溶解沉淀，干燥(MgSO4)。通過真空蒸餾除去溶劑，用Et2O/己烷(30ml，4∶1)研制殘余物。通過真空過濾收集固體(2.48g)并在真空下干燥。將部分固體(1.47g，5.4mmoles)溶解于THF(20ml)中，加入少部分的固體LiAlH4(0.51g，50mmole)。加熱回流混合物3小時(shí)，冷卻，然后用CH3OH和2NNaOH(9∶1)的混合物20ml處理，快速攪拌20分鐘后，通過硅藻土過濾除去沉淀。用EtOAc(25ml)稀釋有機(jī)相，用1NHCl(30ml)萃取。用3NNaOH堿化水相并用CH2Cl2(2×30ml)萃取。干燥有機(jī)相(MgSO4)，在真空下濃縮得到0.22g題目化合物。在真空下，濃縮上面的EtOAc層，得到紅色的油，用Et2O研制得到另外的0.11g題目化合物，為HCl鹽。MS(Cl，M+H+)，m/e258。實(shí)施例11-[[(3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲氧基]-3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羥基-4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮鄰甲基肟用O-甲氧基胺HCl(52mg，0.626mmol，1.5eq)處理在無水吡啶(5ml)中的制備例4的產(chǎn)物(270mg，0.417mmol)溶液，并在60℃加熱30分鐘。使容器冷卻至23℃，在真空下除去吡啶。將粗產(chǎn)物溶解于少量的CH2Cl2(2ml)中，并施加在填充有己烷∶EtOAc∶三乙胺(66∶33∶1)的硅膠柱(2.5cm×15cm)上。用相同的溶劑體系洗脫，得到190mg(0.281mmol，67％)題目化合物，為無色泡沫體。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C32H33N2O3Cl2F6]+計(jì)算值677.1772，實(shí)測值677.1785。用類似于實(shí)施例1描述的方法，由制備例4的產(chǎn)物制備實(shí)施例1A至1F</tables>實(shí)施例2用[(CH3)3Si]2NNa(110μL，1MTHF，0.11mmol，1.1eq)處理在0℃下的在無水THF(1.5ml)中的膦?；宜崛阴?18μL，0.11mmol，1.1eq)溶液。在0℃下攪拌30分鐘，加入在無水THF(1.5ml)中的由制備例4得到的酮的溶液，使用THF(0.5ml)用于定量轉(zhuǎn)移。使反應(yīng)加熱至23℃，攪拌24小時(shí)。用水驟冷該混合物，用CH2Cl2(3×25ml)萃取。用5％NaOH水溶液洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到為油體的粗產(chǎn)物。用制備性TLC(0.5mm硅膠；洗脫劑CH2Cl2/CH3OH(用氨飽和)(95∶5)提純，得到41mg(0.057mmol，57％)題目化合物，為膜。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C35H36NO4F6Cl2]+計(jì)算值718.1926，實(shí)測值718.1915。實(shí)施例3-4使用DaicelChiralcelAD手性色譜柱(2.0cm×50.0cm，13％在己烷中的異丙醇)經(jīng)HPLC解析實(shí)施例1A的外消旋化合物。注入4次，每次100mg，得到實(shí)施例3，(+)異構(gòu)體150mg；tR＝10分鐘；[α]D25＝+6.50，(c＝0.01，CHCl3)實(shí)施例3A，(-)異構(gòu)體140mg；tR＝17分鐘；[α]D25＝-9.5°，(c＝0.01，CHCl3)用類似的方法，解析實(shí)施例1B的化合物，得到實(shí)施例4和4A對(duì)映體AtR＝21分鐘；HRMS(FAB，M+H+)m/e[C31H31N2O3F6Cl2]+計(jì)算值663.1616，實(shí)測值663.1601；對(duì)映體BtR＝31分鐘；HRMS(FAB，M+H+)m/e[C31H31N2O3F6Cl2]+計(jì)算值663.1616，實(shí)測值663.1621；用類似于實(shí)施例8中描述的方法，使用CH3I作為烷基鹵化物和DMF作為溶劑，由實(shí)施例3和3A產(chǎn)物制備實(shí)施例5-6。實(shí)施例5HRMS(FAB，M+H+)m/e[C32H33N2O3F6Cl2]+計(jì)算值677.1772，實(shí)測值677.1769。實(shí)施例6HRMS(FAB，M+H+)m/e[C32H33N2O3F6Cl2]+計(jì)算值677.1772，實(shí)測值677.1762。實(shí)施例7用乙酸(3滴)，然后用1-氨基-4-甲基哌嗪處理在乙醇(3ml)中的制備例4的酮(100mg，0.154mmol)的溶液。在60℃下攪拌混合物1小時(shí)，濃縮，使用超聲波方法用水研制，過濾出得到的無色固體，用水(3ml)洗滌得到86mg(0.115mmol，75％)產(chǎn)物，為無色固體，m.p.48-49℃HRMS(FAB，M+H+)m/e[C36H40N4O2Cl2F6]+計(jì)算值745.2511，實(shí)測值745.2502。使用類似的方法，但用4-氨基嗎啉、二甲基肼和4-氨基-1-哌嗪乙醇代替1-氨基-4-甲基哌嗪，分別得到化合物7A、7B和7C，為E/Z混合物實(shí)施例8用在礦物油(48mg)中的60％NaH處理在0℃下的在無水DMF(12ml)中的實(shí)施例1A(400mg，0.603mmol)的溶液，攪拌40分鐘，用溴代乙酸甲酯(60μL，0.633mmol，1.05eq)處理。攪拌30分鐘，倒入EtOAc(250ml)/半飽和的NaHCO3(200ml)中并萃取。用水(2×100ml)，然后用鹽水(10ml)洗滌有機(jī)層，干燥Na2SO4。通過硅膠色譜(4×15cm；己烷/EtOAc1∶1w/2％NEt3)提純粗產(chǎn)物，得到361.8mg(0.492mmol，82％)純產(chǎn)物，為油體。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C34H34Cl2F6N2O5]+計(jì)算值735.1827，實(shí)測值735.1839。使用類似的方法，用適合的烷基鹵化物處理實(shí)施例1A的產(chǎn)物，得到以下化合物8A-8L*然后用1M在THF中的TBAF進(jìn)行去甲硅烷基化反應(yīng)(3h，23℃).**然后通過在60℃下在PPTS/MeOH中攪拌3小時(shí)去除三苯甲游基保護(hù)基團(tuán)。實(shí)施例9用氣態(tài)的氨處理在0℃下的在MeOH(3ml)中的實(shí)施例8的產(chǎn)物(57mg，0.078mmol)的溶液5分鐘。在排氣2-3次后，用聚丙烯蓋密封容器，攪拌直至TLC說明反應(yīng)完成(20h)，得到(56mg，0.078mmol，＞99％)純產(chǎn)物，為無色粉末。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C33H33Cl2F6N3O4]+計(jì)算值720.1831，實(shí)測值720.1841。使用類似的方法，用適合的胺分別處理實(shí)施例8的產(chǎn)物，得到以下的化合物9A、9B和9E；處理實(shí)施例8A產(chǎn)物，得到9C和9D；處理實(shí)施例8C和8D產(chǎn)物，得到9F和9G實(shí)施例10-18使用以下描述的方法，制備以下結(jié)構(gòu)式的化合物，其中R1的定義列于以下表中實(shí)施例10用CH3NCO(9μL，0.151mmol，leq)和吡啶(18μL，0.227mmol，1.5eq)處理在CH2Cl2(1ml)中的實(shí)施例1的產(chǎn)物(100mg，0.151mmol)的溶液，攪拌60小時(shí)。在真空下濃縮，用硅膠色譜(2.5×18cm；EtOAc/己烷2∶1w/2％NEt3)提純得到88mg(0.122mmol，81％)純產(chǎn)物，為膜。實(shí)施例11用在MeOH中的KOH(680μL，0.68mmol，5eq)處理在乙醇中的H2NOH·HCl(47mg，0.68mmol，5eq)懸浮液，超聲5分鐘，然后加入在乙醇(5ml)中的實(shí)施例8B(95mg，0.135mmol)的溶液中。在60℃下加熱2.5小時(shí)，過濾，在真空下濃縮，用硅膠色譜(2.5×14cm；CH2Cl2/MeOH(NH3)95∶5)提純，得到98.3mg(0.134mmol，99％)產(chǎn)物，為膜。實(shí)施例12用類似于實(shí)施例11中描述的方法，使用實(shí)施例8B的產(chǎn)物作為起始物，H2NOCH3·HCl作為烷氧基胺和2，2，2-三氟乙醇作為溶劑。實(shí)施例13用羰基二咪唑(60mg，0.38mmol，5eq)處理在1，2-二氯乙烷(1ml)中的實(shí)施例8H(50mg，0.068mmol)的溶液，在回流下攪拌10小時(shí)，在真空下濃縮。用硅膠色譜(1.5×121cm；CH2Cl2/MeOH(NH3)98∶2)提純，得到40mg(0.052mmol，77％)，為膜。實(shí)施例14用Et3N(29μL，0.209mmol，1.5eq)和DEC(40mg，0.209mmol，1.5eq)處理在THF(2ml)中的實(shí)施例1G(100rmg，0.139mmol)的溶液和N-異丙基-1-哌嗪乙酰胺(77mg，0.417mmol，3eq)，攪拌直至用TLC證實(shí)反應(yīng)完成(72小時(shí))，其被分配在EtOAc(50ml)/10％檸檬酸(20ml)之間。用水(25ml)、飽和的NaHCO3(25ml)、鹽水(10ml)洗滌，用Na2SO4干燥。用硅膠色譜(2.5×10cm；CH2Cl2/MeOH(NH3)9∶1)提純，得到36.2mg(0.041mmol，29％)所需的化合物，為泡沫體。實(shí)施例15用類似于實(shí)施例14的方法，使用2-氨基-1，3，4-噻二唑作為胺，得到所需要的產(chǎn)物。實(shí)施例16用類似于實(shí)施例14的方法，使用3-氨基吡嗪-2-羧酸作為胺，得到所需要的產(chǎn)物。實(shí)施例17用類似于實(shí)施例14的方法，使用(+/-)-3-氨基-1，2-丙二醇作為胺，得到所需要的產(chǎn)物。實(shí)施例18用類似于實(shí)施例14的方法，使用2-甲氧基乙胺作為胺，得到所需要的產(chǎn)物。實(shí)施例19、19A和19B使用以下描述的方法制備以上結(jié)構(gòu)式的化合物，其中R1的定義列于以下表中實(shí)施例19步驟1用類似于實(shí)施例1中使用的方法，使用O-烯丙基羥基胺HCl作為烷氧基胺，制備實(shí)施例22步驟2的產(chǎn)物的烯丙基肟醚。步驟2用類似于實(shí)施例22步驟4中描述的方法去保護(hù)甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)。步驟3用類似于實(shí)施例22的方法，用3，5-二氯芐基溴烷基化羥基。步驟4用Pd(PPh3)4(25mg，0.021mmol，0.05eq)和三乙銨甲酸鹽(2.13ml，1M，在THF中，5eq)處理在80％EtOH水溶液中的步驟3的產(chǎn)物(285mg，0.426mmol)的溶液，回流攪拌4小時(shí)。冷卻，濃縮，用硅膠色譜(2.5×16.5cm；己烷/EtOAc1∶1w/2％NEt3)提純得到185mg(0.3095mmol，73％)，為膜。步驟5用類似于實(shí)施例8的方法，使用BrCH2CN作為烷基鹵化物處理步驟4的產(chǎn)物。實(shí)施例19A用類似于實(shí)施例8的方法處理實(shí)施例19步驟4的產(chǎn)物，使用2-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷作為烷基鹵化物，然后用1M在THF中的TBAF進(jìn)行去甲硅烷反應(yīng)(3小時(shí)，23℃)。實(shí)施例19B用類似于實(shí)施例11的方法處理實(shí)施例19的產(chǎn)物，得到所需要的產(chǎn)物。實(shí)施例20、20A、20B、20C和20D使用以下描述的方法，制備以上結(jié)構(gòu)式的化合物，其中R1定義列于以下表中實(shí)施例20使用類似于實(shí)施例47的方法，在步驟1中用3，5-二氯芐基醇代替3，5-雙三氟芐基醇；使用類似的方法進(jìn)行步驟2、3和4，在步驟4中使用烯丙基羥胺HCl作為烷氧基胺。使用類似的方法進(jìn)行步驟5和6，使用哌啶子基哌啶代替4-苯基-4-哌啶基乙酰胺。使用類似于實(shí)施例19步驟4的方法處理得到的產(chǎn)物，得到所需要的化合物。實(shí)施例20A用類似于實(shí)施例8的方法，使用BrCH2CN作為烷基鹵化物處理實(shí)施例20的產(chǎn)物，得到所需要的產(chǎn)物。實(shí)施例20B用類似于實(shí)施例11的方法處理實(shí)施例20A的產(chǎn)物，得到所需要的產(chǎn)物。實(shí)施例20C用類似于實(shí)施例8的方法處理實(shí)施例20的產(chǎn)物，使用2-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷作為烷基鹵化物，然后用1M在THF中的TBAF進(jìn)行去甲硅烷反應(yīng)(3小時(shí)，23℃)，得到所需要的產(chǎn)物。實(shí)施例20D用類似于實(shí)施例8的方法，使用CH3I作為烷基鹵化物處理實(shí)施例20的產(chǎn)物，得到所需要的產(chǎn)物。實(shí)施例21、21A、21B和21C使用以下描述的方法，制備以上結(jié)構(gòu)式的化合物，其中R1定義列于以下表中實(shí)施例21步驟1用類似于實(shí)施例20的方法，使用1-(吡咯烷羰基甲基)哌嗪代替哌啶子基哌啶制備肟前體。步驟2用類似于實(shí)施例8的方法，使用CH3I作為烷基鹵化物處理步驟1的產(chǎn)物，得到所需要的產(chǎn)物。實(shí)施例21A用類似于實(shí)施例8的方法處理實(shí)施例21步驟1的產(chǎn)物，使用2-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷作為烷基鹵化物，然后用1M在THF中的TBAF進(jìn)行去甲硅烷反應(yīng)(3小時(shí)，23℃)，得到所需要的產(chǎn)物。實(shí)施例21B用類似于實(shí)施例8的方法，使用BrCH2CN作為烷基鹵化物處理實(shí)施例21步驟1的產(chǎn)物，得到所需要的產(chǎn)物。實(shí)施例21C用類似于實(shí)施例11的方法處理實(shí)施例21B的產(chǎn)物，得到所需要的產(chǎn)物。實(shí)施例22步驟1β-(3，4-二氯苯基)-α-[[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-甲基]-4-羥基-4-苯基-1-哌啶丁醇在0℃下用TBSCl(8.44g，55.9mmol)處理在CH2Cl2(300ml)中的制備例3的二醇(19.8g，46.6mmol)、Et3N(13ml，93.2mmol)和二甲基氨基吡啶(564mg，4.66mmol)的溶液。使產(chǎn)生的溶液溫?zé)嶂潦覝?，攪?2-18小時(shí)。用水驟冷反應(yīng)并用CH2Cl2(3×200ml)萃取，合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾，在減壓下濃縮得到粗產(chǎn)物。用硅膠色譜(柱10cm×24cm；用CH2Cl2填充柱子，使用梯度100％CH2Cl2至10％CH3OH/CH2Cl2洗脫)提純得到21.5g(39.8mmol，85％)題目化合物，為褐色泡沫體。步驟23-(3，4-二氯苯基)-1-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-5-(4-羥基-4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮用PDC(22.5g，59.9mmol)處理在CH2Cl2(600ml)中的步驟1的醇(21.5g，39.8mmol)的溶液。攪拌得到的黑色混合物12小時(shí)。通過硅藻土填塞過濾該反應(yīng)混合物，用CH2Cl2(200ml)和EtOAc(200ml)洗滌填塞。在減壓下濃縮濾液得到粗產(chǎn)物，為黑色油體。用硅膠色譜(柱10cm×24cm；用CH2Cl2填充柱子，使用梯度100％CH2Cl2至5％CH3OH(NH3)/CH2Cl2洗脫)提純得到16g(29.9mmol，75％)題目化合物，為褐色泡沫體。步驟33-(3，4-二氯苯基)-1-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-5-(4-羥基-4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮鄰甲基肟用NH2OCH3·HCl處理在EtOH(110ml)和H2O(27ml)中的步驟2的酮(6.6g，12.3mmol)和NaOAc(6.05g，73.8mmol)的溶液。在室溫下攪拌得到的溶液12-18小時(shí)。在減壓下濃縮，并將得到的殘余物分配在CH2Cl2(100ml)和H2O(100ml)之間。用CH2Cl2(3×100ml)萃取水層，用MgSO4干燥合并的有機(jī)層，過濾，在減壓下濃縮得到粗產(chǎn)物，為淺色的油體。該產(chǎn)物被進(jìn)行以下的步驟，不需要提純。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C29H43N2O3SiCl2]+計(jì)算值565.2420，實(shí)測值565.2410。步驟43-(3，4-二氯苯基)-1-羥基-5-(4-羥基-4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮鄰甲基肟在0℃下，用TBAF(15.4ml，15.4mmol，1M，在THF中)處理在THF(400ml)中的步驟3的粗肟(≤12.3mmol)的溶液。攪拌該溶液2小時(shí)。用水驟冷反應(yīng)，用EtOAc(3×100ml)萃取水相。用MgSO4干燥合并的有機(jī)層，過濾，在減壓下濃縮得到粗產(chǎn)物，為黃色油體。用硅膠色譜(柱7.5cm×20cm；用CH2Cl2填充柱子，使用梯度100％CH2Cl2至5％CH3OH(NH3)/CH2Cl2洗脫)提純得到16g(29.9mmol，75％，由實(shí)施例CAA2)題目化合物，為白色固體。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C23H29N2O3Cl2]+計(jì)算值451.1555，實(shí)測值451.1553。步驟53-(3，4-二氯苯基)-1-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]-5-(4-羥基-4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮鄰甲基肟用NaH(12mg，0.48mmol)處理在0℃下的在DMF中的步驟4的羥基肟(200mg，0.44mmol)的溶液。在0℃下攪拌得到的混合物30分鐘。一次加入2，4-二氟芐基溴(60μL，0.465mmol)并移去冷卻浴。在室溫下攪拌反應(yīng)12-18小時(shí)。用水驟冷反應(yīng)，用EtOAc(3×30ml)萃取。用MgSO4干燥合并的有機(jī)層，過濾，在減壓下濃縮得到粗產(chǎn)物，為黃色油體。用硅膠色譜(柱2.5cm×15cm；用50％EtOAc/己烷填充柱子，使用梯度50-100％EtOAc/己烷洗脫)提純得到128mg(0.22mmol，50％)題目化合物，為淺色油體。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C30H33N2O3Cl2F2]+計(jì)算值577.1836，實(shí)測值577.1832。用類似于實(shí)施例22步驟5描述的方法，使用適合的鹵化物由實(shí)施例22步驟4的產(chǎn)物制備以下表中所示的實(shí)施例22A至22AL。實(shí)施例22AH使用2-乙酰氧基-1-溴代-1-苯基乙烷作為鹵化物制備1-(乙酰氧基)-3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羥基-4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮鄰甲基肟。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C25H31N2O4Cl2]+計(jì)算值493.1661，實(shí)測值493.1652。實(shí)施例22AI使用α-甲基芐基溴作為鹵化物，制備3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羥基-4-苯基-1-哌啶基)-1-(1-苯基乙氧基)-2-戊酮鄰甲基肟。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C21H27N2O3Cl2]+計(jì)算值555.2181，實(shí)測值555.2181。實(shí)施例22AJ使用肉桂酰溴作為鹵化物，制備3-(3，4-二氯苯基)-1-[3-苯基-2-丙烯基氧基]-5-(4-羥基-4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮鄰甲基肟。質(zhì)譜(FAB)567。實(shí)施例23用1-苯基-5-巰基四唑(0.16g)處理在0℃下的在THF(5ml)中的實(shí)施例22步驟4的產(chǎn)物(0.203g)，攪拌30-40分鐘，將該混合物加入也在0℃下的在THF(2.5ml)中的DEAD(142μL)和Ph3P(0.236g)的溶液中。攪拌合并的混合物30分鐘，在減壓下蒸發(fā)溶劑。通過硅膠色譜，用NH3/MeOH/CH2Cl2混合物洗脫提純殘余物，得到題目化合物(0.038g)。分析C30H32N6O6Cl2S·H2O計(jì)算值C，57.23，H，5.44，N，13.25。實(shí)測值C，57.70，H，5.17，N，12.91。在實(shí)施例23方法中，使用實(shí)施例22步驟4的產(chǎn)物作為起始物質(zhì)，分別使用4，6-二甲基嘧啶-2-硫醇和苯鄰二甲酰亞胺制備實(shí)施例23A和23B。實(shí)施例23A實(shí)施例23B實(shí)施例23AHRMS(FAB，M+H+)m/e[C29H35N4O2SCl2]+計(jì)算值73.1858，實(shí)測值573.1845。實(shí)施例23BHRMS(FAB，M+H+)m/e[C31H32N3O4Cl2]+計(jì)算值580.1770，實(shí)測值580.1771。實(shí)施例24用在0℃下的在CH2Cl2(40ml)中的HOBT(54mg)和3，5-雙-三氟苯甲酸(0.13g)處理實(shí)施例22步驟4的產(chǎn)物(0.18g)。向該冷卻的混合物中加入DEC(76mg)，再攪拌18小時(shí)。用H2O(20ml)洗滌溶液，用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)得到泡沫體。通過硅膠色譜，用NH3/MeOH/CH2Cl2混合物洗脫提純粗產(chǎn)物，得到題目化合物(0.18g)。分析C32H30N2O4Cl2F6·1.5H2O計(jì)算值C，53.49，H，4.63，N，3.90。實(shí)測值C，53.39，H，4.31，N，3.78。實(shí)施例25步驟1將實(shí)施例22步驟4的產(chǎn)物(1.8g)和TFA(0.31μL)加入在DMSO(20ml)中的鄰碘?；郊姿?2.24g)中。攪拌混合物2小時(shí)，加入冰/H2O(50ml)、濃NH4OH溶液(5ml)和EtOAc(50ml)。攪拌混合物并過濾除去固體。用H2O(2×20ml)和EtOAc(2×20ml)洗滌固體殘余物。合并濾液，分離有機(jī)層，用H2O(2×25ml)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)得到3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羥基-4-苯基-1-哌啶基)-2-(2-甲氧基亞氨基)戊醛(1.8g)，為泡沫狀固體。質(zhì)譜(FAB)449。步驟2用3分子篩(1.0g)和3，5-雙三氟甲基芐基胺(0.14g)處理在CF3CH2OH(5ml)中的步驟1的產(chǎn)物(0.2g)。攪拌混合物90分鐘，加入NaBH3CN(0.12g)。18小時(shí)后，通過硅藻土填柱過濾反應(yīng)混合物，用MeOH(10ml)沖洗填柱，蒸發(fā)合并的濾液。將殘余物分配在CH2Cl2(15ml)和20％KOH(15ml)中。分離有機(jī)層，用CH2Cl2(2×20ml)萃取水層。合并有機(jī)萃取物，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)得到固體。通過硅膠色譜，用NH3/MeOH/CH2Cl2混合物洗脫提純粗產(chǎn)物，得到題目化合物(0.1g)。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C32H34N3O6Cl2F6]+計(jì)算值676.1932，實(shí)測值676.1940。實(shí)施例25A3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羥基-4-苯基-1-哌啶基)-1-[[(2-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-戊酮鄰甲基肟用類似于實(shí)施例25步驟2中描述的方法，使用實(shí)施例25步驟1的產(chǎn)物作為起始物，使用2-甲氧基芐基胺制備實(shí)施例25A化合物。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C31H37N3O3Cl2]+計(jì)算值570.2290，實(shí)測值570.2291。實(shí)施例26用HOBT(12.4g)和AcOH(1ml)處理在CH2Cl2(5ml)中的實(shí)施例25A的產(chǎn)物(50mg)，并冷卻至0℃。向該冷卻的溶液中加入DEC(17.6mg)，再攪拌18小時(shí)。用10％NH4OH溶液(3ml)洗滌反應(yīng)混合物。用CH2Cl2(3×3ml)再萃取水層，合并有機(jī)部分，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)得到固體。通過硅膠色譜，用NH3/MeOH/CH2Cl2混合物洗脫提純粗產(chǎn)物，得到題目化合物(0.042g)。分析C33H39N3O4Cl2·0.5H2O計(jì)算值C，63.76，H，6.49，N，6.76。實(shí)測值C，63.83，H，6.85，N，6.95。實(shí)施例27用類似于制備例4和實(shí)施例1中描述的方法處理制備例5A中得到的產(chǎn)物，得到所需要的產(chǎn)物。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C33H36N3O2Cl2F6]+計(jì)算值690.2089，實(shí)測值690.2085。實(shí)施例28將制備例9的產(chǎn)物溶解于無水CH3OH中，過濾，加入0.82g(4.6mmol)4-苯基-4-羥基哌啶和1.1gMgSO4，在室溫下攪拌30分鐘。加入NaCNBH3(0.40g，6.38mmol)，在N2氣氛室溫下攪拌15小時(shí)。過濾，在真空下蒸發(fā)。將殘余物分配在CH2Cl2(150ml)和H2O中。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并在真空下蒸發(fā)(1.90g)。用快速色譜(50g，SiO2；洗脫劑己烷∶EtOAc(70∶30))提純，得到1.06g(61.63％)題目化合物的半結(jié)晶水合物。M.P.115-118℃。FAB-Msm/z675([C33H3435Cl2F6N2O2+H]+，100％)。馬來酸鹽半水合物m.p.56-60℃。用實(shí)施例28的方法，使用制備例9的適合的醛和適合的胺，得到以下表中所示的化合物。實(shí)施例29步驟1用NaH(50mg)處理在0℃下的在THF(1ml)和DMF(1ml)溶液中的制備例3的產(chǎn)物(0.469g)，攪拌15分鐘，然后加入芐基溴(0.145ml)。攪拌得到的混合物18小時(shí)，在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物分配在CH2Cl2(50ml)和H2O(50ml)中，分離有機(jī)層，用鹽水(50ml)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)。通過硅膠色譜，用NH3/MeOH/CH2Cl2混合物洗脫提純產(chǎn)物，得到α-[[苯基甲氧基]甲基]-β-(3，4-二氯苯基)-4-羥基-4-苯基-1-哌啶醇(0.2g)。步驟2根據(jù)制備例4的方法氧化步驟1的產(chǎn)物(0.1g)得到1-[[苯基甲氧基]甲基]-3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羥基-4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮(0.178g)。步驟3用實(shí)施例1的方法，用鄰甲氧基胺HCl處理步驟2的產(chǎn)物(0.16g)，得到題目化合物(0.14g)。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C30H35N2O3Cl2]+計(jì)算值541.2025，實(shí)測值541.2018。使用類似于實(shí)施例29中描述的方法，使用制備例3的產(chǎn)物和適合的鹵化物，制備下表中所示的實(shí)施例29A至29K的化合物實(shí)施例30步驟1使用實(shí)施例29的方法，在步驟3中用羥胺代替鄰甲氧基胺HCl，得到2-[[[2-(3-(3，4-二氯苯基)-1-[[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]甲基]-4-(4-羥基-4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮肟。步驟2用NaH(55mg)，然后用溴代乙酸甲酯(0.115g)處理在0℃下的在DMF(10ml)中的步驟1的產(chǎn)物(0.40g)。攪拌混合物，在室溫下溫?zé)?小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配在EtOAc(50ml)和H2O(15ml)中，分離有機(jī)層，用H2O(2×15ml)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)。通過硅膠色譜，用NH3/MeOH/CH2Cl2混合物洗脫提純殘余物，得到2-[[[2-(3-(3，4-二氯苯基)-1-[[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]甲基]-4-(4-羥基-4-苯基-1-哌啶基)亞丁基]氨基]氧基]乙酸甲酯(0.32g)。步驟3在密封的燒瓶中用4％NH3/CH3OH(10ml)處理步驟2的產(chǎn)物，在室溫下攪拌3天。蒸發(fā)溶液至干燥，通過硅膠色譜，用NH3/MeOH/CH2Cl2混合物洗脫提純，得到題目化合物(0.25g)。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C33H39N3O6Cl2]+計(jì)算值644.2294，實(shí)測值；644.2282。實(shí)施例31用類似于實(shí)施例8中描述的方法，用甲基膦酰基乙酸二甲酯處理制備例4的酮，得到題目化合物，為E/Z混合物。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C34H34Cl2F6NO4]+計(jì)算值704.1769，實(shí)測值704.1757。實(shí)施例32在0℃下，用NaN(TMS)2(0.6ml，1.0M，在THF中的溶液)處理在無水THF(10ml)中的(CH3OCH2)Ph3PBr(0.21g，0.6mmol)懸浮液。30分鐘后，加入在無水THF(5ml)中的制備例4的產(chǎn)物(0.05g，0.08mmol)，經(jīng)1小時(shí)，慢慢溫?zé)岱磻?yīng)至室溫。在室溫下攪拌3小時(shí)，加入水驟冷。用CH2Cl2(3×25ml)萃取，用鹽水洗滌合并的有機(jī)物，干燥(Na2SO4)，濃縮。在兩個(gè)制備性TLC板(20×20cm，0.5mm厚)上，用CH2Cl2和氨飽和的CH3OH(98∶2)洗脫，然后再用己烷和2-丙醇(90∶10)洗脫，提純粗物質(zhì)得到為白色膠粘的泡沫體產(chǎn)物(24mg，47％)(E/Z混合物)。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C33H34Cl2F6NO3]+計(jì)算值676.1821，實(shí)測值676.1834。在實(shí)施例32方法中，用適合的烷基取代的Wittig試劑(烷基-PPh3Br).制備以下化合物實(shí)施例33用DiBAl-H溶液(3.9ml，1M，在CH2Cl2中的溶液)處理在0℃下的在無水CH2Cl2(30.0ml)中的實(shí)施例31的產(chǎn)物(0.69g，0.98mmol)。溫?zé)嶂潦覝夭嚢?5分鐘。慢慢加入飽和的Na2SO4水溶液驟冷，用水稀釋，用CH2Cl2(3×50ml)萃取，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。在快速柱(100gSiO2；洗脫劑CH2Cl2用氨飽和的CH3OH95∶5)上提純粗物質(zhì)，得到所需要的產(chǎn)物，為白色粉末(0.52g，79％)。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C33H34Cl2F6NO3]+計(jì)算值676.1820，實(shí)測值676.1815。實(shí)施例34在室溫下，用NaH(0.28g的60％在礦物油中的分散體，7mmol)和乙酸酐(0.36g，3.5mmol)處理在無水THF(20ml)中的實(shí)施例33的產(chǎn)物(0.5g，0.7mmol)，攪拌18小時(shí)。冷卻至0℃，用CH2Cl2(50ml)和水(10ml)處理。用水洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，濃縮。在快速柱(SiO2；用CH2Cl2用氨飽和的CH3OH95∶5洗脫)上提純粗物質(zhì)，得到所需要的產(chǎn)物，為白色泡沫體(0.42g，79％)。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C35H36Cl2F6NO4]+計(jì)算值718.1926，實(shí)測值718.1922。在實(shí)施例34方法中，使用實(shí)施例33的產(chǎn)物作為起始物和使用適合的親電試劑制備以下化合物實(shí)施例34AHRMS(FAB，M+H+)m/e[C37H39Cl2F6NO5]+計(jì)算值762.2188，實(shí)測值762.2185。實(shí)施例34BHRMS(FAB，M+H+)m/e[C36H36Cl2F6NO4]+計(jì)算值730.1926，實(shí)測值730.1925。實(shí)施例35、35A、35B、35C使用以下描述的方法制備以下結(jié)構(gòu)式的化合物，其中A的定義列于以下表中實(shí)施例35用NaN3(0.036g，5mmol)和Pd(PPh3)4(0.013g，0.01mmol)處理在THF/H2O(5∶2，4ml)中的實(shí)施例34的產(chǎn)物(0.8g，0.11mmol)，回流加熱1小時(shí)。冷卻至室溫，用Et2O(10ml)稀釋。分離有機(jī)層，用另外的Et2O(2×5ml)萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，濃縮。在快速柱(SiO2；用CH2Cl2用氨飽和的CH3OH95∶5洗脫)上提純粗物質(zhì)，得到所需要的產(chǎn)物，為白色膠粘泡沫體(0.039g，51％)。實(shí)施例35A在室溫下，用Ph3P(0.095g，0.36mmol)和水(0.25ml)處理在THF(20ml)中的實(shí)施例35的產(chǎn)物(0.21g，0.3mmol)，攪拌2小時(shí)。加入另外的Ph3P(0.1g)，攪拌30分鐘。濃縮，在快速柱(SiO2；用CH2Cl2∶用氨飽和的CH3OH90∶10洗脫)上提純粗產(chǎn)物，得到所需要的產(chǎn)物，為黑色的泡沫體(0.11g，50％)。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C33H35Cl2F6N2O2]+計(jì)算值675.1980，實(shí)測值675.1979。實(shí)施例35B用實(shí)施例35的方法，使用實(shí)施例34的產(chǎn)物作為起始物質(zhì)和使用二甲胺，用THF作為溶劑，得到所需要的產(chǎn)物。實(shí)施例35C用實(shí)施例35的方法，使用實(shí)施例34的產(chǎn)物作為起始物質(zhì)和使用二乙醇胺，用THF作為溶劑，得到所需要的產(chǎn)物。實(shí)施例36在室溫下，用CH3I(1ml)處理實(shí)施例1A的產(chǎn)物(0.036g，0.05mmol)，放在冰箱中18小時(shí)。在N2氣流下除去過量的CH3I。將殘余物溶解在CH3OH中，加入水直至混濁。當(dāng)形成晶體時(shí)，用移液吸管除去溶劑。用水洗滌晶體，泵抽干燥，得到為白色固體的產(chǎn)物(0.031g，78％)。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C32H33Cl2F6N2O3]+計(jì)算值677.1772，實(shí)測值677.1765。實(shí)施例37至37E用實(shí)施例8中描述的方法，將實(shí)施例1A的產(chǎn)物分別與4-溴丁腈、5-溴戊腈和6-溴己腈反應(yīng)，得到實(shí)施例37至37B的產(chǎn)物。然后按實(shí)施例11中描述的方法用羥胺處理，得到化合物37C至37E。實(shí)施例38步驟1將在無水THF(10ml)中的CH3P(O)(OCH3)2(0.55g，4.4mmol)的溶液冷卻至-78℃，滴加入正-BuLi(2.75ml的1.6M在己烷中的溶液)。在-78℃下攪拌45分鐘，加入在無水THF(5ml)中的4-(3，4-二氯苯基)戊二酐(0.52g，2mmol)溶液。在-78℃下攪拌2小時(shí)，加入1NHCl(15ml)驟冷。用EtOAc(3×25ml)萃取，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，濃縮。在快速柱(100g，SiO2；用EtOAc∶CH3OH∶HOAc90∶10∶2洗脫)上提純粗物質(zhì)，得到油體(0.55g，75％)。步驟2在室溫下，向在無水CH3CN(60ml)中的步驟1的產(chǎn)物(2.0g，5.2mmol)和3，5-雙(三氟甲基)苯甲醛(1.9g，7.9mmol)的溶液中加入K2CO3(1.0g，7.2mmol)。攪拌5小時(shí)，通過濾紙過濾粗的反應(yīng)混合物，濃縮，通過快速柱(SiO2；用EtOAc∶CH3OH∶HOAc90∶10∶2洗脫)提純粗反應(yīng)物，得到白色固體(2.0g，77％)。步驟3在室溫下，在10％Pd/C(0.58g，10％w/w)存在下，將步驟2的產(chǎn)物(5.8g，11.6mmol)與H2氣體(球形瓶)反應(yīng)3小時(shí)。將粗的反應(yīng)物通過短的硅膠填柱，用EtOAc洗脫，得到3.7g產(chǎn)物(64％)，其被直接用于以下的步驟。步驟4用4-甲基嗎啉(0.89g，8.9mmol)、HOBT(1.0g，7.4mmol)和步驟3的產(chǎn)物(3.7g，7.4mmol)處理冷卻的(0℃)在DMF(50ml)中的4-苯基-4-羥基哌啶(1.6g，8.9mmol)。在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌6小時(shí)。濃縮，用1∶1水∶EtOAc(200ml)稀釋殘余物。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，濃縮。在快速柱(SiO2；用EtOAc∶己烷4∶5洗脫)上提純粗反應(yīng)產(chǎn)物，得到白色泡沫體(1.45g，35％)。步驟5用CH3ONH2.HCl(0.1g，1.2mmol)處理在吡啶(30ml)中的步驟4的產(chǎn)物(0.5g，0.75mmol)溶液，在60℃加熱1.5小時(shí)。濃縮，在快速柱(SiO2；用CH2Cl2∶用氨飽和的CH3OH95∶5洗脫)上提純殘余物，得到題目化合物(0.52g，99％)，為白色固體，是E和Z肟異構(gòu)體的混合物。步驟6用DiBAl-H(64μL的1M在CH2Cl2中的溶液)處理在0℃下的在CH2Cl2(15ml)中的步驟5的產(chǎn)物(0.2g，0.29mmol)的溶液。10分鐘后，加入飽和的Na2SO4水溶液驟冷，加入固體Na2SO4進(jìn)行干燥，濃縮。在兩個(gè)制備性TLC板上，用CH2Cl2用氨飽和的CH3OH95∶5洗脫提純粗物質(zhì)，得到題目化合物(0.027g，14％肟異構(gòu)體A和0.046g，24％肟異構(gòu)體B)。異構(gòu)體AHRMS(FAB，M+H+)m/e[C33H35Cl2F6N2O2]+675.1980，實(shí)測值675.1986。異構(gòu)體BHRMS(FAB，M+H+)m/e[C33H35Cl2F6N2O2]+675.1980，實(shí)測值675.1986。實(shí)施例39用類似于實(shí)施例20中描述的方法，使用適合的肟和適合的胺制備實(shí)施例39至39N中描述的化合物實(shí)施例40和40A實(shí)施例40R2是-C(O)NH2用氨基脲HCl(75mg)和KOAc(75mg)回流在EtOH(1.5ml)中的制備例4的產(chǎn)物(52mg)1小時(shí)。用水、NaHCO3和CH2Cl2萃取得到的混合物，干燥有機(jī)層，蒸發(fā)得到白色泡沫體。MASS(FAB，M+H+)m/e705。實(shí)施例40AR2是-C(O)CH3用乙酰肼(80mg)和HOAc(25mg)回流在EtOH(1.5ml)中的制備例4的產(chǎn)物(42mg)1小時(shí)。按實(shí)施例40中的方法萃取，通過在硅膠上的制備性TLC，用CH2Cl2∶CH3OH(12∶1)洗脫分離產(chǎn)物，得到需要的化合物，為泡沫體。MASS(FAB，M+H+)m/e704。實(shí)施例41步驟13-(3，4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮在N2下，將[(CH3)3Si]2NLi(230ml，1.0M，在THF中)加熱至45℃，經(jīng)2小時(shí)滴加入溶解在60ml無水THF中的3，4-二氯苯基乙酸甲酯(40g，0.183mmol)。在45℃下再攪拌溶液2.5小時(shí)。冷卻該溶液至室溫，經(jīng)1小時(shí)滴加入THP-保護(hù)的Br(CH2)2OH的無水THF溶液(30ml)，攪拌該溶液24小時(shí)。在冰浴中冷卻溶液，滴加入250ml的1.0MHCl水溶液驟冷反應(yīng)。用Et2O萃取溶液，用1.0MHCl水溶液，然后用水洗滌有機(jī)層各兩次，用無水Na2SO4干燥。除去溶劑，將殘余物溶解在CH3OH中，加入0.5gpTSA。在室溫下攪拌溶液過夜，除去溶劑，加入CH3OH(500ml)，攪拌6小時(shí)。再除去溶劑。再加入CH3OH(500ml)，攪拌過夜，除去溶劑。將得到的油溶解在CH2Cl2(1200ml)中，用飽和的NaHCO3水溶液，然后用水洗滌兩次，用無水Na2SO4干燥。在真空下除去溶劑。通過快速色譜(SiO2)，使用EtOAc∶己烷(3∶7)作為洗脫劑提純反應(yīng)混合物。產(chǎn)量22g。Cl-MS231(100％)，233(65％)。步驟2α-(2-溴代乙基)-3，4-二氯苯基乙酸用被HBr氣體飽和的130mlHOAc處理在室溫下的步驟1的產(chǎn)物(21.25g，91.96mmol)。在室溫下攪拌2天，然后在攪拌下倒入800ml冰-水中。將得到的膠物質(zhì)存放在冷凍器中2天，然后從固化的膠中潷析出液體。研制固體，過濾，用水洗滌，空氣干燥。產(chǎn)量26.2g(m.p.＝80-81℃)。步驟3α-(2-溴代乙基)-3，4-二氯苯基乙酰氯將步驟2的產(chǎn)物(8.1g，25.96mmol)溶解在20ml無水CH2Cl2中。加入草酰氯(8.1g，62.3mmol)，然后加入50μl無水DMF，加熱回流該溶液3小時(shí)。冷卻溶液至室溫，在減壓下除去溶劑和過量的試劑。產(chǎn)量8.2g(IR1785cm-1)。步驟45-溴-1-重氮基-3-(3，4-二氯苯基)-2-戊酮通過將15gMNNG與用150mlEt2O拔頂?shù)?5m140％KOH水溶液反應(yīng)來制備重氮甲烷溶液，并在冰浴中冷卻。加入少量體積的步驟3產(chǎn)物(8.2g，24.8mmol)的Et2O溶液(40ml)，在冰浴中攪拌溶液15分鐘，然后加熱回流30分鐘。在真空下除去溶劑。通過硅膠快速色譜，使用CH2Cl2作為洗脫劑提純得到的混合物。產(chǎn)量7.0g(IR2100cm-1，1630cm-1).步驟51-重氮基-3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羥基-4-苯基-1-哌啶基)-2戊酮將步驟4的產(chǎn)物(3.93g，11.7mmol)溶解在50ml無水EtOAc中。加入4-羥基-4-苯基-1-哌啶(2.55g，14.4mmol)，然后加入無水Et3N(13.3ml)。在60-65℃N2下加熱28小時(shí)。冷卻至室溫，過濾出固體，用EtOAc洗滌。將濾液施加在硅膠柱上，用1.5％CH3OH(NH3)/EtOAc洗脫該柱。產(chǎn)量2.34g；Cl-MSm/e＝432(M+H+，35Cl+37Cl同位素)。步驟63-(3，4-二氯苯基)-1-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]-5-(4-羥基-4-苯基-1-哌啶基)-2戊酮將3，5-二甲基芐基醇(1.32g，9.71mmol)溶解在4.0ml無水CH2Cl2中，加入BF3醚合物(0.44ml，3.56mmol).在室溫N2氣氛下，經(jīng)4.5小時(shí)滴加入步驟5產(chǎn)物(0.7g，1.62mmol)的無水CH2Cl2溶液。在室溫下再攪拌混合物30分鐘，然后用水(6.0ml)驟冷反應(yīng)，攪拌10分鐘后，用Et3N(2.0ml)驟冷反應(yīng)。攪拌15分鐘，然后用90mlCH2Cl2稀釋。用水洗滌有機(jī)層，用無水Na2SO4干燥。通過快速色譜(SiO2)，首先用30％EtOAc/己烷洗脫柱子，然后在洗脫出過量3，5-二甲基芐基醇后，把洗脫劑變?yōu)?0％EtOAc/己烷洗脫柱子來提純反應(yīng)混合物。產(chǎn)量0.435g。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C31H36NO3Cl2]+540.2072；實(shí)測值540.2075。步驟7向溶解在3.0ml無水吡啶中的步驟6的產(chǎn)物(0.32g，0.59mmol)中加入甲氧基胺HCl(75mg，0.9mmol)。在N2氣氛60-65℃下加熱溶液90分鐘，然后在真空下除去吡啶。通過制備性TLC，用EtOAc∶己烷∶CH3OH(NH3)(25∶75∶2.5)洗脫硅膠板來提純反應(yīng)混合物。用MeOH(NH3)∶EtOAc(5∶95)萃取題目化合物。產(chǎn)量0.209g。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C32H39N2O3Cl2]+569.2338；實(shí)測值569.2335。用類似于實(shí)施例41步驟6中描述的方法，將實(shí)施例41步驟5的產(chǎn)物與適合的醇或硫醇反應(yīng)來制備實(shí)施例41A至41P。用類似于實(shí)施例41步驟7中描述的方法，將得到的酮與甲基肟鹽酸鹽反應(yīng)。實(shí)施例42步驟13-(3，4-二氯苯基)-3-[2-(乙氧基羰基)-2-(1，3-二硫戊環(huán)基)]-丙酸甲酯將[(CH3)3Si]2NLi(171.0ml的1.0M溶液，0.171mol)溶解在無水THF(170ml)中，在N2氣氛下冷卻至-78℃，滴加入在無水THF(120ml)中的1，3-二硫戊環(huán)-2-羧酸乙酯(33.2g，0.186mol)，在-78℃下攪拌20分鐘。滴加入在DMPU(180ml)中的3，4-二氯肉桂酸甲酯(34.8g，0.150mol)。在-78℃下攪拌5小時(shí)。加入CH3OH(30ml)，加熱至-30℃，加入飽和的NH4Cl水溶液(500ml)和水(500ml)。用EtOAc(3×400ml)萃取，干燥合并的有機(jī)萃取物(Mg2SO4)，過濾，濃縮。用色譜(2.5L快速硅膠；洗脫劑5％EtOAc-己烷，然后15％EtOAc-己烷)提純。合并相應(yīng)的部分，濃縮得到53.6g(0.131mol，87％)題目化合物，為無色油體。MS(FAB)m/e409(M+1)。步驟22-(羥甲基)-2-[3-[3-(3，4-二氯苯基)-1-羥基]-丙基]-1，3-二硫戊環(huán)將步驟1的產(chǎn)物(75.10g，0.183mol)溶解于無水THF(700ml)中，在N2氣氛下冷卻至0℃，滴加入LiAlH4(275ml，1.0M，在Et2O中，0.275mol)，在0℃下攪拌30分鐘，然后在23℃下攪拌16小時(shí)。滴加入水(10ml)，然后加入25％(重量)NaOH(10ml)。用CH2Cl2(500ml)稀釋，通過硅藻土過濾。通過索格利特萃取器，用CH2Cl2萃取硅藻土。濃縮合并的有機(jī)溶液，用己烷研制得到56.8g(0.167mol，92％)題目化合物，為白色固體(mp＝122-124℃)。MS(FAB)m/e339(M+1)。步驟32-(羥甲基)-2-[3-[3-(3，4-二氯苯基)-1-[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷氧基]]-丙基]-1，3-二硫戊環(huán)將步驟2的產(chǎn)物(67.80g，0.200mol)溶解于無水THF(1300ml)中，加入Et3N(30.30g，41.8ml，0.300mol)和二甲基氨基吡啶(4.90g，0.040mol)，并在N2氣氛下冷卻至0℃。滴加入在無水THF(200ml)中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(36.14g，0.240mol)。慢慢加熱至23℃并攪拌72小時(shí)。加入水(1000ml)，用EtOAc萃取，干燥合并的有機(jī)萃取物(Mg2SO4)，過濾，濃縮。用色譜(2.0L快速硅膠；洗脫劑1∶2EtOAc∶己烷)提純，合并相應(yīng)的部分，濃縮得到89.4g(0.197mol，99％)題目化合物，為無色油體。MS(FAB)m/e453(M+1)。步驟42-[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲氧基甲基]-2-[3-[3-(3，4-二氯苯基)-1-[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷氧基]]-丙基]-1，3-二硫戊環(huán)將步驟3的產(chǎn)物(89.40g，0.197mol)溶解于無水THF(1L)中，在N2氣氛下冷卻至0℃，滴加入[(CH3)3Si]2NK(434ml的0.5M溶液，0.217mol)。加入3，5-雙(三氟甲基)芐基溴(75.65g，45.2ml，0.246mol)，在0℃下攪拌30分鐘，然后慢慢加熱至23℃。回流16小時(shí)，然后冷卻至23℃。加入飽和的NH4Cl水溶液(500ml)和水(500ml)，用EtOAc萃取，干燥合并的有機(jī)萃取物(Mg2SO4)，過濾，濃縮。用色譜(3.0L快速硅膠；洗脫劑10％CH2Cl2-∶己烷，20％CH2Cl2-∶己烷，然后25％CH2Cl2-∶己烷)提純，合并相應(yīng)的部分，濃縮得到105.5g(0.155mol，79％)黃色油體。MS(FAB)m/e547(M+1)。步驟52-(羥甲基)-2-[3-[3-(3，4-二氯苯基)-1-[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷氧基]]-丙基]-1，3-二硫戊環(huán)將步驟4的產(chǎn)物(80.30g，0.118mol)溶解于CH3CN(750ml)中，加入48％HF水溶液(55.2ml.1.53mol)，在23℃下攪拌16小時(shí)，濃縮，加入水(300ml)。加入2.0NNaOH直至pH為3-4，然后加入飽和的NaHCO3水溶液。用CH2Cl2萃取，用飽和的NaCl水溶液洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(Mg2SO4)，過濾，濃縮得到66.7g(0.188mol，100％)黃色油體。步驟61-[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲氧基]-3-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-2-戊酮將步驟5的產(chǎn)物(99.8g，0.176mol)溶解于THF(1000ml)和水(105ml)中，加入CaCO3(44.10g，0.440mol)，攪拌5分鐘，然后滴加入在水(185ml)中的Hg(ClO4)2(159.7g，0.352mol)。在23℃下攪拌得到的白色沉淀5小時(shí)，過濾，用水和EtOAc洗滌固體。分離濾液層并用EtOAc萃取。用飽和的NaCl水溶液洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(Mg2SO4)，過濾，濃縮得到86.1g(0.176，100％)題目化合物，為黃色油體。MS(FAB)m/e471(M+1-H2O)。步驟71-[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲氧基]-3-(3，4-二氯-苯基)-5-羥基-2-戊酮鄰甲基肟將步驟6的產(chǎn)物(86.1g，0.176mol)溶解于EtOH(840ml)和水(165ml)中，加入CH3CO2Na(72.2g，0.881mol)和CH3ONH2HCl(44.12g，0.528mol)?；亓?6小時(shí)，冷卻至23℃，濃縮。加入水(800ml)，用CH2Cl2萃取，用活性炭和MgSO4處理有機(jī)萃取物，過濾，濃縮。用色譜(2.0L快速硅膠；洗脫劑1∶1CH2Cl2∶己烷，然后1∶1EtOAc∶己烷)提純，合并相應(yīng)的部分，濃縮得到67.6g(0.130mol，74％)題目化合物，為黃色油體?？捎蒙V(10.0g混合物，在1.5L快速硅膠上，洗脫劑10％EtOAc-己烷，20％EtOAc-己烷，然后30％EtOAc-己烷；得到6.57g所需要的Z異構(gòu)體)分離E和Z肟異構(gòu)體。MS(FAB)m/e518(M+1)。步驟81-[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲氧基]-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲酰-2-丁酮鄰甲基肟將草酰氯(2.01g，15.82mmol)溶解于無水CH2Cl2(30ml)中，在N2氣氛下冷卻至-78℃，滴加入在無水CH2Cl2(12ml)中的DMSO(2.47g，31.64mmol)，在-78℃下攪拌15分鐘。滴加入在無水CH2Cl2(20ml)中的步驟7的產(chǎn)物(6.56g，12.66mmol)，在-78℃下攪拌3小時(shí)。加入二異丙基乙胺(4.91g，37.97mmol)，在-78℃下攪拌1小時(shí)。慢慢加熱至0℃，在0℃下攪拌30分鐘。加入水(150ml)，用CH2Cl2萃取。用飽和的NaCl水溶液洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(Mg2SO4)，過濾，濃縮得到6.53g(12.66mmol，100％)黃色油體。MS(FAB)m/e516(M+1)。步驟9將步驟8的產(chǎn)物(1.05g，2.03mmol)和4-苯氨基哌啶(1.08g，6.13mmol)溶解于CF3CH2OH(10ml)中，加入粉碎的3A分子篩(1g)和NaBH3CN(0.26g，4.07mmol)，在23℃下攪拌4小時(shí)。濃縮，加入水(60ml)和EtOAc(60ml)。通過硅藻土過濾，分離濾液層，用EtOAc萃取水溶液。干燥合并的有機(jī)萃取物(MgSO4)，過濾，濃縮。用色譜(200ml快速硅膠，洗脫劑3％CH3OH-CH2Cl2)提純。合并相應(yīng)的部分，濃縮得到0.98g(1.45mmol，66％)題目化合物，為黃色油體。MS(FAB)m/e676(M+1)。根據(jù)實(shí)施例42步驟9的方法，將實(shí)施例42步驟8的產(chǎn)物與適合的胺反應(yīng)制備以下式42A至42Z的化合物。實(shí)施例43將實(shí)施例42J的產(chǎn)物(0.380g，0.578mmol)溶解于THF(3ml)和CH3OH(1ml)中。加入1NKOH(2.7ml，2.70mmol)，回流16小時(shí)。冷卻至23℃，加入1NHCl(5ml)和水(20ml)。用CH2Cl2(3×20ml)萃取，用飽和的NaCl水溶液洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(Mg2SO4)，過濾，濃縮得到0.312g(0.496mmol，86％)題目化合物，為黃色泡沫體。MS(FAB)m/e629(M+1)。實(shí)施例44將3-吡咯烷醇(0.033g，0.375mmol)溶解于無水THF(2ml)中，在N2氣氛下冷卻至0℃。加入二異丙基乙胺(0.097g，0.13ml，0.750mmol)，然后加入在無水THF(1ml)中的溴乙酰溴(0.076g，0.033ml，0.375mmol)。在0℃下攪拌30分鐘。加入在無水THF(3ml)中的實(shí)施例42B的產(chǎn)物(0.20g，0.341mmol)，慢慢加熱至23℃，攪拌16小時(shí)。濃縮，加入水(20ml)，用EtOAc萃取，用飽和的NaCl水溶液洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(Mg2SO4)，過濾，濃縮。用色譜(70ml快速硅膠，洗脫劑10％CH3OH-CH2Cl2，然后20％CH3OH-CH2Cl2)提純。合并相應(yīng)的部分，濃縮得到0.118g(0.165mmol，49％)題目化合物，為黃色油體。MS(FAB)m/e713(M+1)。用實(shí)施例44的方法，使用適合的胺制備以下式44A和44B的化合物實(shí)施例44A實(shí)施例44B實(shí)施例45步驟1用3，5-雙三氟甲基苯甲酰氯(7.7ml，42.5mmol)和Et3N(12.5ml，89.7mmol)處理在0℃下的在CH2Cl2(250ml)中的肌氨酸甲酯鹽酸鹽(6.02g，43mmol)的懸浮液。在20℃下攪拌混合物1小時(shí)。向該混合物中加入水(150ml)，分離有機(jī)層。干燥(Mg2SO4)，濃縮有機(jī)層，得到粗產(chǎn)物。用硅膠色譜(洗脫劑EtOAc∶己烷(6∶4))提純得到12g(81％)。步驟2用[(CH3)3Si]2NLi(46.2ml，46.2mmol)處理在-60℃下的在無水THF(50ml)中的3，4-二氯苯乙酸(4.15g，20mmol)溶液，經(jīng)4小時(shí)慢慢加熱混合物至0℃。將該溶液轉(zhuǎn)移至在-30℃下的在無水THF(8ml)中的步驟1產(chǎn)物(5.46g，16mmol)溶液中。經(jīng)1小時(shí)加熱反應(yīng)至-10℃，在0℃下攪拌1小時(shí)，在20℃下攪拌4小時(shí)。加入50％HOAc水溶液(15ml)，用EtOAc萃取兩次。分離有機(jī)層，干燥(Mg2SO4)，濃縮得到粗產(chǎn)物。硅膠色譜(洗脫劑己烷/EtOAc∶(6∶4))提純得到5.21g(69％)產(chǎn)物。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C19H14NO2Cl2F6]+計(jì)算值472.0306，實(shí)測值472.0306。步驟3用[(CH3)3Si]2NLi(2.5ml，2.5mmol)處理在-78℃下的在THF(6ml)中的步驟2產(chǎn)物(0.96g，2mmol)的溶液，在-78℃下攪拌25小時(shí)。向以上-78℃下的陰離子物溶液中加入在THF(1ml)中的1-溴-3-甲基-2-丁烯(0.42g)溶液，慢慢加熱溶液至0℃，在20℃下攪拌2小時(shí)，加入飽和的NH4Cl溶液(5ml)，用EtOAc萃取兩次，用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(Mg2SO4)，濃縮得到粗產(chǎn)物。通過柱色譜(硅膠；洗脫劑EtOAc∶己烷2∶8)提純，得到1g產(chǎn)物(87％)。MS(FAB)m/e540。步驟4用甲氧基胺HCl(95g，1.14mmol)處理在70℃下的在吡啶(3ml)中的步驟3的產(chǎn)物(0.22g，0.4mmol)溶液，在70℃下攪拌6.5小時(shí)，然后冷卻至20℃。向反應(yīng)混合物中加入水，用EtOAc萃取溶液，干燥(Mg2SO4)，濃縮EtOAc萃取物，得到粗產(chǎn)物。用硅膠色譜(洗脫劑∶己烷∶Et2O1∶1)提純，得到74mg(32％)Z-異構(gòu)體和130mg(56％)E-異構(gòu)體肟。MS(FAB，M+H+)＝m/e569。步驟5在-78℃下，在用O3(7.5ml)飽和的EtOAc溶液中處理步驟4的產(chǎn)物(0.387E-異構(gòu)體，0.68mmol)5分鐘。用N2吹掃溶液，加入(CH3)2S(1.5ml)，經(jīng)1小時(shí)將溶液從-78℃加熱至20℃。濃縮溶液得到所需要的醛，其被直接用于以下的反應(yīng)，不需進(jìn)-步提純。MS(FAB，M+H+)＝m/e543。步驟6用類似于實(shí)施例42步驟9中描述的方法，用4-羥基-4-苯基哌啶處理步驟5的產(chǎn)物，得到題目化合物，總產(chǎn)率77％。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C33H34N3O3Cl2F6]+計(jì)算值704.1881，實(shí)測值704.1875。實(shí)施例46用以下類似于實(shí)施例45的方法，使用適合的試劑制備題目化合物。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C33H34N2O3Cl2F6]+計(jì)算值691.192，實(shí)測值691.1938。實(shí)施例47步驟1在無水DMF(410ml)中攪拌2-氯-N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(28.2g，205mmol)、3，5-雙三氟甲基芐醇(50.0g，205mmol，1eq)和CsCO3(134g，416mmol)20小時(shí)。倒入1LEt2O+500ml己烷+500ml水中。用2×1LEt2O萃取水層，合并有機(jī)層，用水(2×500ml)洗滌，然后用鹽水(500ml)洗滌。用Mg2SO4干燥，在真空下濃縮得到70.2g(＞99％)產(chǎn)物，為粘性油體。步驟2經(jīng)1小時(shí)通過滴加入在Et2O(65ml)中的a-3，4-三氯甲苯(10.2ml)處理在30℃下的在無水Et2O(12ml)中的Mg屑(1.8g)的懸浮液，然后在23℃下攪拌20分鐘。在-78℃下，向在350mlEt2O中的步驟1的產(chǎn)物(15.0g，43.4mmol)溶液中滴加入Grignard試劑。在-78℃下攪拌15分鐘，加熱至23℃，倒入500ml0.5NHCl中。用Et2O萃取，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Mg2SO4)，濃縮。在冷的戊烷中研制粗產(chǎn)物得到23.3g純產(chǎn)物，為無色粉末。步驟3向在-78℃下的在THF(540ml)中的[(CH3)3Si]2NNa(67.4ml，1.0M，在THF中)中，經(jīng)30分鐘滴加入在120mlTHF中的步驟2的產(chǎn)物(30.0g，67.4mmol)溶液。攪拌2小時(shí)，然后保持30分鐘，加入2-碘代-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(其是通過以下方法制備的在黑處攪拌在190ml丙酮中的2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(10.58g，77.6mmol)和NaI(11.9g)，在真空下除去溶劑，加入300mlTHF，通過硅藻土填塞過濾懸浮液，濃縮濾液并將粗產(chǎn)物溶解于80mlTHF中。)。加熱至23℃，加入15ml飽和的NH4Cl，當(dāng)內(nèi)部溫度達(dá)到0℃時(shí)，接著在真空下濃縮。加入750mlCH2Cl2、1.5LEt2O和750ml水。用鹽水洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥，濃縮。通過硅膠填塞過濾，使用CH2Cl2/Et2O/己烷(1∶1∶2)作為洗脫劑提純粗產(chǎn)物，得到32.4g，88％產(chǎn)物，為粘性油體。步驟4用類似于實(shí)施例1的方法，處理步驟3的酮得到相應(yīng)的肟甲基醚，產(chǎn)率80％。步驟5用DIBAL(1M，在己烷中，10ml，10mmol)處理在THF(40ml，-78℃)中的步驟4的產(chǎn)物(2.02g，3.5mmol)溶液10分鐘。用飽和的Na2SO4水溶液(2ml)驟冷反應(yīng)混合物，加熱至室溫。用Et2O(750ml)稀釋溶液，干燥(Na2SO4)，濃縮得到粗醛，為無色油體。該醛被立即使用，不需要任何進(jìn)一步提純。步驟6向在CF3CH2OH(2ml)中的步驟5的醛(184mg，0.36mmol)溶液中加入4-苯基-4-哌啶基乙酰胺(157mg，0.72mmol)、3A粉碎的分子篩和NaBH3CN(98mg，1.6mmol)。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，濃縮，用硅膠色譜(洗脫劑CH2Cl2∶CH3OH∶NH3溶液(20∶1∶0.1))提純得到題目化合物的Z異構(gòu)體，為無色泡沫體。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C34H36Cl2F6N3O3]+計(jì)算值718.2038，實(shí)測值718.2050。用步驟6的方法，使用步驟5的產(chǎn)物和適合的胺制備以下化合物實(shí)施例48用實(shí)施例47的方法，使用制備例10和11的產(chǎn)物和其它用類似方法制備的物質(zhì)，得到以下化合物實(shí)施例49步驟1向在無水THF(100ml)中的3，4-二氯肉桂酸(5.4g，20mmol)、4-羥基-4-苯基哌啶(3.6g，20.3mmol)和Et3N(3ml)的溶液中加入EDCl(3.85g，20mmol，在30ml無水THF中)的THF懸浮液。2小時(shí)后，加入水(100ml)，將產(chǎn)物萃取到EtOAc(100ml)中。用K2CO3水溶液(50ml)洗滌有機(jī)相，然后用0.5MHCl(50ml)洗滌。干燥有機(jī)相(MgSO4)，在減壓下除去溶劑，靜置結(jié)晶粗產(chǎn)物(7.5g)。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C20H20NO2Cl2]+計(jì)算值376.0871，實(shí)測值376.0856。步驟2用1mlTritonB(在CH3OH中的40％芐基三甲基氫氧化銨)處理在CH3NO2(10ml)中的步驟1的產(chǎn)物(0.5g，1.37mmol)溶液。攪拌溶液，加熱回流3.5小時(shí)。冷卻混合物，用1MHCl中和，用水(30ml)稀釋，將產(chǎn)物萃取到EtOAc(2×30ml)中，干燥(MgSO4)，濃縮得到油。用硅膠色譜(洗脫劑EtOAc/己烷(1∶1至2∶1))提純得到0.309g題目化合物和0.160g起始物質(zhì)。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C21H23N2O4Cl2]+計(jì)算值437.1035，實(shí)測值437.1023。步驟3步驟3a用烯丙基三丁基錫(54.47g，0.164mol)和[(C6H5)3P]4Pt(1.8g，1.44mmol)處理在脫氣的甲苯(300ml)中的3，5-雙(三氟甲基)溴苯(45.87g，0.156mol)溶液，回流24小時(shí)。在大氣壓下蒸餾甲苯，和在90-100℃減壓(10mmHg)下蒸餾殘余物得到23.89g題目化合物。B.p.92-97℃，在10mmHg下。MS(Cl，M+H+)，m/e255。步驟3b用C6H5NCO(1.67g，14mmol)處理步驟2產(chǎn)物(1.8g，4.1mmol)和步驟3a產(chǎn)物(2.2g，8.6mmol)混合物的THF溶液(15ml)，然后加入4滴無水(約0.05g)無水Et3N，在室溫N2氣氛下攪拌混合物20小時(shí)。用己烷(5ml)稀釋，過濾除去固體。濃縮濾液得到油體，用快速硅膠色譜(洗脫劑∶EtOAc/己烷1∶1)提純得到題目化合物的兩種非對(duì)映異構(gòu)體(總產(chǎn)量1.3g)非對(duì)映異構(gòu)體A0.8g；非對(duì)映異構(gòu)體B0.5g。非對(duì)映異構(gòu)體AHRMS(FAB，M+H+)m/e[C32H29N2O3Cl2F6]+計(jì)算值673.1459，實(shí)測值673.1462；M.P.80-85℃.非對(duì)映異構(gòu)體BHRMS(FAB，M+H+)m/e[C32H29N2O3Cl2F6]+計(jì)算值673.1459，實(shí)測值673.1455；M.P.80-88℃.步驟4用未摻雜的10M(CH3)2S·BH3(0.5ml)處理在N2氣氛下的步驟3產(chǎn)物(2.02g，3mmol，在50ml的無水THF中)的冷卻(5℃)攪拌的溶液?；亓骷訜?小時(shí)，冷卻至室溫，用1NHCl(5ml)驟冷。在減壓下加熱蒸發(fā)溶劑，用50mlCH3OH和2gK2CO3處理混合物，回流加熱攪拌6小時(shí)，冷卻混合物，用水(75ml)稀釋，將產(chǎn)物萃取到CH2Cl2(2×50)中。用水(2×30ml)洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，在真空下除去溶劑。用硅膠快速色譜(洗脫劑EtOAc/己烷/CH3OH，4∶5∶1至6∶3∶1)提純殘余物，得到0.330g非對(duì)映異構(gòu)體A和0.180g非對(duì)映異構(gòu)體B。非對(duì)映異構(gòu)體AHRMS(FAB，M+H+)m/e[C32H31N2O2Cl2F6]+計(jì)算值659.1667，實(shí)測值659.1665。非對(duì)映異構(gòu)體BHRMS(FAB，M+H+)m/e[C32H31N2O2Cl2F6]+計(jì)算值659.1667，實(shí)測值659.1665。步驟5用EtOH(4×5ml)洗滌阮內(nèi)鎳(0.3g，50％水懸物)，加入EtOH(15ml)、冰HOAc(0.250g)和步驟4的產(chǎn)物(非對(duì)映異構(gòu)體A，0.3g，0.45mmol)，脫氣并在真空下抽空混合物。注入一大氣壓H2，在室溫下劇烈攪拌混合物過夜。用N2吹掃混合物，通過硅藻土過濾，在真空下濃縮。將殘余物通過硅膠填塞，用EtOAc洗脫，濃縮至油體，得到0.206g題目化合物，為非對(duì)映異構(gòu)體混合物。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C32H32NO3Cl2F6]+計(jì)算值648.1496，實(shí)測值648.1507。步驟6用CH3ONH2HCl(0.50g，0.71mmol)處理在CH3OH(2ml)和吡啶(3ml)中的步驟5產(chǎn)物(0.25g，0.37mmol)溶液，回流加熱3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在EtOAc(5ml)中，用水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得到0.106g非對(duì)映異構(gòu)體混合物。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C33H33N2O3Cl2F6]+計(jì)算值691.1929，實(shí)測值691.1938。實(shí)施例50-56使用以下描述的方法制備下式的化合物，其中變量如表中定義實(shí)施例50用0.8ml新制備的Jones試劑(CrO3，H2SO4)處理冷的(-5℃)實(shí)施例49產(chǎn)物(0.3g，0.433mmol)的丙酮(10ml)溶液。攪拌15分鐘，用被15ml水稀釋的2ml飽和的NaHCO3水溶液中和至pH8。用CH2Cl2(2×10ml)萃取產(chǎn)物，干燥(MgSO4)，通過真空蒸餾除去溶劑得到淺棕色固體(0.3g)。通過制備性硅膠TLC提純產(chǎn)物(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，9∶1∶0.6)得到黃色粘合的固體(0.14g)。實(shí)施例51用在CH3OH(0.5ml)中的吡啶(0.3ml)處理實(shí)施例50產(chǎn)物(0.06g，0.087mmol)和HONH2·HCl(0.03g，0.43mmol)的混合物，在惰性氣氛下攪拌回流4小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用水(5ml)稀釋，將產(chǎn)物萃取到EtOAc(2×5ml)中。用水(2×5ml)洗滌有機(jī)相，干燥(MgSO4)，在減壓下濃縮至油體。通過制備性硅膠TLC提純產(chǎn)物(洗脫劑EtOAc/己烷，2∶1)得到題目化合物，為白色固體(0.032g)。M.P.55-60℃。實(shí)施例52用類似于實(shí)施例51中描述的方法，用CH3ONH2·Hcl(0.024g，0.29mmol)處理實(shí)施例50產(chǎn)物的混合物(0.04g，0.0578mmol)，得到題目化合物，為黃色膠(0.02g)。實(shí)施例53步驟1在N2氣氛攪拌下，用10M(CH3)2S·BH3(0.9ml，9mmol)處理實(shí)施例1步驟2產(chǎn)物(1.3g，2.97mmol)的25mlTHF溶液。加熱混合物回流2小時(shí)，冷卻至5℃，用1.5MH2SO4驟冷反應(yīng)，用30ml水稀釋混合物，將產(chǎn)物萃取到EtOAc(2×30ml)中。干燥有機(jī)層(MgSO4)并濃縮至干燥得到白色固體。將該殘余物溶解在CH3OH(40ml)中，加入固體K2CO3(1g)。加熱混合物回流2小時(shí)，冷卻，通過硅藻土過濾，濃縮至為原體積的1/3。用水(25ml)稀釋混合物，萃取到EtOAc(2×30ml)中，用水(2×25ml)洗滌有機(jī)層，干燥，在真空下除去溶劑得到1.06g題目化合物。MS(Cl，M+H+)，m/e423。步驟2用步驟1產(chǎn)物的溶液(0.4g，0.944mmol，在10mlDMSO中)處理在5mlDMSO中的叔丁醇鉀的懸浮液。在室溫下攪拌30分鐘，然后用在DMSO(10ml)中的制備例12產(chǎn)物(1.369g，3.78mmol)的溶液處理。在室溫惰氣氛下攪拌混合物過夜。用水(25ml)稀釋混合物，用EtOAc萃取。用水(2×25ml)洗滌有機(jī)相，干燥，在減壓下濃縮得到半固體。用Et2O研制該固體，過濾得到淺黃色固體(0.56g)。用CH2Cl2重結(jié)晶，得到0.36g白色固體。M.p.145-150℃。步驟3用Et3N(0.5g，0.5mmol)和CS2(0.4g，5mmol)處理在5mlCH3CN中的步驟2產(chǎn)物(0.25g，0.36mmol)。將反應(yīng)在50℃加熱5小時(shí)，通過真空蒸餾除去溶劑和過量的揮發(fā)物，用制備性TLC(洗脫劑，EtOAc/己烷/CH3OH，5∶4∶1)提純產(chǎn)物，得到題目化合物(0.147g)。實(shí)施例54在室溫惰性氣氛下，在攪拌下，用在THF(0.5ml)中的NaH懸浮液(3.2mg的60％在礦物油中的分散體，通過用0.5ml己烷洗滌從中除去油，0.08mmolNaH)處理在THF(1ml)中的實(shí)施例53產(chǎn)物(0.05g，0.074mmol)的溶液30分鐘。冷卻混合物至-70℃，用在THF(0.4ml，0.08mmol)中的0.2MCH3I溶液處理。逐漸加熱混合物至10℃。加入水(2ml)，將產(chǎn)物萃取到EtOAc(5ml)中，干燥(MgSO4)，在減壓下濃縮得到黃色固體。用制備性硅膠TLC(EtOAc/己烷，2∶1)提純產(chǎn)物，得到題目化合物(0.012g)。實(shí)施例55步驟1用Et3N(0.6ml)處理在CH3CN(5ml)中的實(shí)施例53步驟1產(chǎn)物(0.24g，0.56mmol)的溶液(5ml)。在室溫下攪拌10分鐘，加入無摻雜的CS2，在N2氣氛下攪拌混合物過夜，然后在70℃加熱1小時(shí)。通過真空蒸餾除去溶劑和過量的揮發(fā)物，用制備性硅膠TLC(EtOAc/己烷，EtOAc/己烷6∶4，然后CH3OH/EtOAc/己烷1∶5∶5)提純產(chǎn)物，得到0.132g題目化合物。MS(Cl，M+H+)，m/e389。步驟2用在己烷中的Al(CH3)3溶液(0.26ml，2M在己烷中的Al(CH3)3)處理步驟1產(chǎn)物的溶液(0.201g，0.516mmol，在2mlCH2Cl2中)。在分開的燒瓶中，用Al(CH3)3(0.284ml，2MAl(CH3)3)處理制備例13產(chǎn)物的溶液(0.167g，0.568mmol，在2mlCH2Cl2中)，并充分混合。20分鐘后，將兩種溶液混合，在N2氣氛攪拌下，將得到的混合物加熱至70℃過夜。用EtOAc(5ml)稀釋反應(yīng)混合物，在充分混合下用0.2MHCl(5ml)處理。用水洗滌EtOAc層，干燥(MgSO4)，濃縮至油體。用制備性硅膠TLC(洗脫劑EtOAc/己烷/CH3OH5∶4∶1)提純產(chǎn)物得到0.0135g題目化合物。實(shí)施例56步驟1用HONH2·HCl(0.08g，1.1mmol)處理在CH3OH和吡啶(5∶1)的6ml混合物中的實(shí)施例55步驟1產(chǎn)物(0.33g，0.85mmol)，并在N2氣氛攪拌下回流加熱1小時(shí)。冷卻混合物至室溫，通過真空蒸餾除去溶劑。用制備性硅膠TLC(洗脫劑EtOAc/己烷。2∶1)提純殘余物，得到白色固體(0.350g)。HRMS(FAB，M+H+)m/e[C21H26N3O2Cl2]+計(jì)算值422.1402，實(shí)測值422.1404。步驟2在N2氣氛攪拌下，用3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰氯(0.07g，0.25mmol)處理在0℃下的在無水吡啶(1.5ml)中的步驟1產(chǎn)物(0.1g，0.24mmol)。經(jīng)1/2小時(shí)加熱反應(yīng)至室溫，然后在80℃下加熱1小時(shí)。通過真空蒸餾除去溶劑，用制備性硅膠TLC(EtOAc/己烷。1∶1)提純產(chǎn)物得到透明玻璃狀固體(0.127g)。MS(Cl，M+H+)，m/e611。步驟3用3份(每份50mg)固體LiAlH4處理步驟3產(chǎn)物的溶液(0.1g，0.155mmol，在3mlEt2O中)。在室溫N2氣氛下攪拌混合物1小時(shí)，然后小心地用CH3OH和3MNaOH的混合物(1∶1，2ml)驟冷。通過硅藻土過濾除去固體，通過真空蒸餾除去溶劑得到膠質(zhì)殘余物。用制備性硅膠TLC(洗脫劑EtOAc/己烷/CH3OH，8∶1∶1)提純產(chǎn)物，得到透明化合物，為玻璃狀固體(0.27g)。以下制劑例舉說明了本發(fā)明的一些劑量形式。在每個(gè)例中，術(shù)語“活性化合物”是指式I化合物。實(shí)施例A片劑編號(hào)組分mg/片mg/片1活性化合物1005002乳糖USP1221133米淀粉，食品級(jí)，為10％3040在純凈水中的糊漿4米淀粉，食品級(jí)45405硬脂酸鎂37總計(jì)300700制備方法在適合的混合機(jī)中，將編號(hào)1和2混合10-15分鐘。用編號(hào)3使該混合物造粒。如果需要的話，通過粗篩(例如，1/4″，0.63cm)磨制潮濕的顆粒。干燥潮濕的顆粒。如果需要，篩選干燥的顆粒并與編號(hào)4混合，混合10-15分鐘。加入編號(hào)5并混合1-3分鐘。在適合的壓片機(jī)上，將混合物壓成適合的尺寸和重量。實(shí)施例B膠囊編號(hào)組分mg/片劑mg/片劑1活性化合物1005002乳糖USP1061233米淀粉，食品級(jí)40704硬脂酸鎂NF47總計(jì)250700制備方法將編號(hào)1、2和3在適合的攪拌機(jī)中混合10-15分鐘。加入編號(hào)4并混合1-3分鐘。在適合的膠囊機(jī)上，將混合物裝入適合的兩段硬的明膠膠囊中。實(shí)施例C注射用的無菌粉末組分mg/瓶mg/瓶活性無菌粉末100500加入用于注射的無菌水或用于注射的抑菌水重新配制。通過以下方法可確定式1化合物的體外和體內(nèi)活性。用體外方法鑒定NK1活性試驗(yàn)化合物是通過它們對(duì)NK1激動(dòng)劑SubstanceP對(duì)離體的荷蘭豬輸精管的活性的抑制能力來進(jìn)行評(píng)價(jià)的。從雄性哈特利荷蘭豬(230-350g)取出新切割的輸精管并懸浮在25ml含有溫?zé)嶂?7℃的克雷布斯Henseleit溶液的組織浴中，恒定地通入95％O2和5％CO2氣體。將該組織調(diào)整至0.5g，并使之保持平衡30分鐘。使輸精管每60秒鐘接觸一次電場刺激(GrassS48刺激器)，刺激的強(qiáng)度是能引起該組織收縮至其最大能力的80％。用Grass力移位傳感器(FT03)和Harvard電子計(jì)錄儀等距離的記錄所有的反應(yīng)。SubstanceP抑制了電場刺激誘導(dǎo)的荷蘭豬輸精管的收縮。在不成對(duì)的研究中，所有組織(對(duì)照或藥物處理的)與積累濃度(1×10-10-7×10-7M)的SubstanceP接觸。對(duì)各個(gè)組織給出了試驗(yàn)化合物的單log濃度，并允許在產(chǎn)生SubstanceP濃度-反應(yīng)曲線之前平衡30分鐘。對(duì)于每個(gè)藥物的測定至少需用5個(gè)組織供各個(gè)對(duì)照和各個(gè)藥物-濃度。SubstanceP的抑制作用通過其濃度-反應(yīng)曲線向右位移得以證實(shí)。這些位移被用于確定pA2值，它被定義為抑制劑的摩爾濃度的負(fù)log值，而在該濃度下需用兩倍量的激動(dòng)劑才能引起所選擇的反應(yīng)。該值用于確定拮抗劑的相對(duì)能力。離體的倉鼠氣管NK2測定倉鼠氣管對(duì)神經(jīng)激肽激動(dòng)劑的反應(yīng)的一般方法學(xué)和特征提供了NK2單受體的測定方法見于C.A.Maggi等，Eur.J.Pharmacol.166(1989)435和J.L.Ellis，等，J，Pharm.Exp.Ther.267(1993)95。用與裝在GraphtecLinearcorderWR3310型內(nèi)的Buxco電子前置放大器相連的GrassFT-03力位移傳感器對(duì)連續(xù)的等距離張力進(jìn)行監(jiān)測。喂養(yǎng)的重100-200g的雄性CharlesRiverLAKLVG(SYR)倉鼠被快速敲擊頭部致暈，確認(rèn)喪失了角膜反射后，通過胸廓切開術(shù)和切除心臟處死倉鼠。取出頸氣管段，放入室溫pH7.4的Krebs緩沖液中，通入95％O2-5％CO2氣體，并清除粘連的組織。該器管段被切成兩個(gè)3-4mm長的環(huán)段。氣管環(huán)段懸掛在傳感器上，并用不銹鋼鋼勾和6-0絲綢將其固定在有水外套的15.0ml器官浴中。該浴中裝有pH7.4的Krebs緩沖液，保持在37℃并連續(xù)地通入95％O2-5％CO2氣體。氣管環(huán)段被放置在1.0g初始張力下，并允許有90分鐘的平衡期，中間有4次1μMNKA的刺激，和20分鐘間隔的清洗和恢復(fù)周期。在30分鐘的載體預(yù)處理后，積累加入增加劑量的NKA(最終濃度3nM-1μM，加入之間的間隔是5分鐘)。最后的NKA反應(yīng)之后是15分鐘的清洗和恢復(fù)周期。用試驗(yàn)化合物或它的載體30分鐘預(yù)處理后，積累加入增加劑量的NKA(如果需要，最終濃度可為3nM-10μM，加入之間有5分鐘間隔)。在最后的NKA反應(yīng)之后是以1mM的碳酰膽堿刺激，以得到各組織的最大張力反應(yīng)。組織對(duì)NKA的反應(yīng)被記錄為在基線之上的正的筆位移，并通過與標(biāo)準(zhǔn)重量比較轉(zhuǎn)化為克張力。反應(yīng)是以最大組織張力的％規(guī)范化。由對(duì)照和處理的NKA劑量反應(yīng)和比較，計(jì)算出NKA的ED50.s。在1μM的篩選濃度下(即pA2≥＝6.0)試驗(yàn)化合物導(dǎo)致激動(dòng)劑劑量比≥2被認(rèn)為是有活性的。對(duì)活性物進(jìn)一步測得劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)，以便計(jì)算表觀pA2估算值。pA2是通過如由Furchgott描述的Ki估計(jì)值(其中pA2＝-LogKi，R.F.Furchgott，Pharm.Rev.7183)或如果數(shù)據(jù)足夠的話，可通過Shild曲線分析(O.Arunlakshana&amp;H.O.Shild，Br.J.Pharmacol.1448)來計(jì)算。NK1拮抗劑對(duì)SubstanceP-誘導(dǎo)的荷蘭豬體內(nèi)的氣管微血管滲出的影響研究是在重量400-650g范圍的雄性哈特利荷蘭豬進(jìn)行的。隨意供給動(dòng)物食物和水，通過腹膜內(nèi)注射dialurethane(含有0.1g/ml二烯丙基巴比土酸，0.4g/ml乙基脲和0.4g/ml烏拉坦)麻醉動(dòng)物。正好在喉下向氣管中插套管，用Harvard嚙齒動(dòng)物呼吸器使動(dòng)物換氣(VT＝4ml，f＝45次呼吸/分鐘)。頸靜脈插入套管用于注射藥物。使用Evans蘭染料技術(shù)(Danko，G.等，Pharmacol，Commun，l，203-209，1992)測定氣管微血管的滲出(AML)。靜脈注射Evans蘭(30mg/kg)，1分鐘后靜脈注射SubstanceP(10μg/kg)。5分鐘后，打開胸廓，將尖端鈍的13-口徑的針插入主動(dòng)脈。切開右心房，通過主動(dòng)脈導(dǎo)管注入100ml鹽水以逐出血液。整體取出肺和氣管，然后用濾紙吸干氣管和支氣管并秤重。在37℃下，在塞好的試管中的2ml甲酰胺中孵育該組織18小時(shí)以提取Evans蘭。在620nm處測量染料的甲酰胺提取物的吸收度。染色的量是通過由在甲酰胺中的0.5-10μg/ml的Evans蘭標(biāo)準(zhǔn)曲線內(nèi)推計(jì)算的。染料的濃度以ng染料/mg組織凈重表示。試驗(yàn)化合物懸浮于環(huán)糊精賦形物中，并在給藥SubstanceP5分鐘之前進(jìn)行靜脈注射。體內(nèi)測量NK2活性于隨意進(jìn)食和水的雄性哈特利荷蘭豬(400-500gm)腹膜內(nèi)注射0.9ml/kgdialurethane(含有0.1g/ml二烯丙基巴比土酸，0.4g/ml乙基脲和0.4g/ml烏拉坦)麻醉。在麻醉的外科手術(shù)平面誘導(dǎo)下，分別植入氣管、食管和頸靜脈靜脈導(dǎo)管以利于機(jī)械呼吸，測量食管壓和給藥。將荷蘭豬放入整個(gè)容積記錄儀的內(nèi)部，將導(dǎo)管與容積記錄儀壁的出口部分連接。使用壓差傳感器(Validyne，NorthridgeCA，MP45-1型，范圍±2cmH2O)測量空氣流量，壓差傳感器測量的是覆蓋容積記錄儀壁上1英寸孔的金屬絲網(wǎng)篩上的壓力。空氣流量信號(hào)被電路積分成與體積成比例的信號(hào)。經(jīng)過肺的壓力是按氣管和食管間的壓差用壓差傳感器(Validyne，NorthridgeCA，MP45-1型，范圍±20cmH2O)測量的。用肺部分析計(jì)算機(jī)(BuxcoElectronics，Sharon，CT，6型)監(jiān)測體積、空氣流量和經(jīng)過肺的壓力信號(hào)，用于推算肺阻力(RL)和動(dòng)態(tài)肺流動(dòng)慣量(CDyn)。由于NKA導(dǎo)致使支氣管縮小在一半log(0.0l-3μg/kg)范圍內(nèi)，增加NKA的靜脈注射劑量，在每次劑量間允許恢復(fù)到基線的肺力學(xué)水平。在每次劑量的激動(dòng)劑之后的30秒鐘內(nèi)出現(xiàn)支氣管縮小的峰值。當(dāng)CDyn降低至自基線的80-90％時(shí)，劑量反應(yīng)停止。在每個(gè)動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行一次對(duì)NKA的劑量反應(yīng)。將試驗(yàn)化合物懸浮于環(huán)糊精賦形劑中，并在初始的NKA劑量反應(yīng)前5分鐘靜脈給藥。對(duì)每個(gè)動(dòng)物，通過將RL增加的百分?jǐn)?shù)或CDyn降低的百分?jǐn)?shù)對(duì)激動(dòng)劑的log劑量作圖繪制對(duì)應(yīng)于NKA的劑量反應(yīng)曲線。自基線增加100％的RL(RL100)或降低40％的CDyn(CDyn40)所需的NKA劑量可通過劑量反應(yīng)曲線的log-直線內(nèi)推法得到。神經(jīng)激肽受體的結(jié)合測定將轉(zhuǎn)染上人體神經(jīng)激肽2(NK2)受體的人體神經(jīng)激肽1(NK1)的編碼區(qū)的中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞放在37℃含有5％CO2的濕潤環(huán)境的Dulbeccos極限必需培養(yǎng)基中生長，該介質(zhì)補(bǔ)充有10％胎牛血清、0.1mM非需氨基酸、2mM谷氨酰胺、100單位/ml青霉素和鏈霉素、和0.8mgG418/ml。用含5mMEDTA的磷酸鹽緩沖鹽水的無菌溶液從T-175燒瓶中分離出細(xì)胞。經(jīng)離心收集細(xì)胞并在40℃的RPMI介質(zhì)中洗滌5分鐘。粒狀沉淀重新懸浮于含有1uM磷酰二肽和4ug/ml胰凝乳蛋白酶抑制劑的Tris-HCl(pH7.4)中，細(xì)胞密度為30×106細(xì)胞/ml。該懸浮液然后在BrinkmanPolytron(設(shè)置5)中均漿化30-45秒。將均漿在4℃下以800×g離心5分鐘以收集未破碎的細(xì)胞和核。上層清液在4℃下在SorvallRC5C中以19，000rpm(44,00×g)離心30分鐘。粒狀沉淀被重新懸浮，取出等份試樣用于測定蛋白質(zhì)(BCA)并再洗滌。得到的粒狀沉淀在-80℃下存放。為了測定受體的結(jié)合情況，將50μl[3H]-SubstanceP(9-Sar，11-Met)(比活度41Ci/mmol)(Dupont-NEN)(對(duì)NK-1的測定為0.8nM)或[3H]-神經(jīng)激肽A(比活度114Ci/mmole)(Zenca)(對(duì)NK-2的測定為1.0nM)加入到含有緩沖液(含1mMMnCl2和0.2％牛血清蛋白的50mMTris-HCl(pH7.4))和DMSO或試驗(yàn)化合物的試管中。通過加入含人NK1或NK-2受體的100μl的膜(10-20μg)并使最終體積為200μl使結(jié)合開始。在室溫40分鐘后，通過快速過濾至已用0.3％聚乙烯亞胺預(yù)浸泡的WhatmanGF/C濾紙終止反應(yīng)。用3ml50mMTris-HCl(pH7.4)洗滌濾紙兩次。濾紙被加入到6ml的Ready-Safe液體閃爍混合液中并用液體閃爍譜儀通過LKB1219RackBeta計(jì)數(shù)器定量。通過加入1μMCP-99994(NK1)或1μMSR-48968(NK2)(兩者都是由Schering-Plough研究院的化學(xué)部合成的)來測定非特異性的結(jié)合。由競爭結(jié)合曲線確定IC50值，并根據(jù)Cheng和Prusoff方法用NK1受體的實(shí)驗(yàn)測定值0.8nM和NK2受體的實(shí)驗(yàn)測定值2.4nM確定KI值。用類似于文獻(xiàn)例如分子藥物學(xué)(MolecularPharmacol)，48，(1995)，第711-716頁中描述的方法測定NK3活性。％抑制作用是最大特定結(jié)合(MSB)的百分?jǐn)?shù)和100％之間的差值。MSB的百分?jǐn)?shù)由以下方程式定義，其中“dpm”是每分鐘分解度人們會(huì)認(rèn)識(shí)到式1化合物表現(xiàn)出不同程度的NK1、NK2和/或NK3拮抗劑活性，例如某些化合物具有強(qiáng)的NK1拮抗劑活性，但卻具有弱的NK2和NK3拮抗劑活性；而其它是具有強(qiáng)NK2拮抗劑，但卻具有弱的NK1和NK3拮抗劑活性。優(yōu)選具有大約等效力的化合物，臨床適合的話，使用具有非等同NK1/NK2/NK3抗拮劑活性的化合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。使用上述的試驗(yàn)方法，得到優(yōu)選的和/或代表性的式I化合物的以下數(shù)值(％抑制作用或Ki)</tables>本發(fā)明化合物表現(xiàn)出的活性范圍在1μM劑量下，抑制作用百分?jǐn)?shù)為約0至約100％NK1抑制作用和/或約0至約100％NK2抑制作用。優(yōu)選的是對(duì)于NK1受體具有Ki≤100nM的化合物。還優(yōu)選的是對(duì)于NK2受體具有Ki≤100nM的化合物。另外一組優(yōu)選的化合物是那些對(duì)于每種NK1和NK2受體均具有Ki≤100nM的化合物。權(quán)利要求1.由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物或其藥物可接受的鹽其中a是0，1，2或3；b和d獨(dú)立地為0，1或2；R是H，C1-6烷基，-OR6或C2-C6羥烷基；A是＝N-OR1，＝N-N(R2)(R3)，＝C(R11)(R12)或＝NR25；X是一單鍵，-C(O)-，-O-，-NR6-，-S(O)e-，-N(R6)C(O)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)NR6，-OC(＝S)NR6-，-N(R6)C(＝S)O-，-C(＝NOR1)-，-S(O)2N(R6)-，-N(R6)S(O)2，-N(R6)C(O)O-或-OC(O)-，條件是當(dāng)d是0時(shí)，X是單鍵-C(O)-，-NR6-，-C(O)N(R6)-，-N(R6)C(O)-，OC(O)NR6，-C(＝NOR1)-，-N(R6)C(＝S)O-，-OC(＝S)NR6-，-N(R6)S(O)2-或-N(R6)C(O)O-；條件是當(dāng)A是＝C(R11)(R12)和d是0時(shí)，X不是-NR6-或-N(R6)C(O)-；和條件是當(dāng)A是＝NR25時(shí)，d是0和X是-NR6-或-N(R6)C(O)-；T是H，R4-芳基，R4-雜環(huán)烷基，R4-雜芳基，鄰苯二甲酰亞胺基，R4-環(huán)烷基或R10-橋接的環(huán)烷基；Q是R5-苯基，R5-萘基，-SR6，-N(R6)(R7)，-OR6或R5-雜芳基，條件是當(dāng)Q是-SR6，-N(R6)(R7)，或-OR6時(shí)，R不是-OR6；R1是H，C1-6烷基，-(C(R6)(R7))n-G，-G2，-(C(R6)(R7))P-M-(C(R13)(R14)n-(C(R8)(R9)u-G，-C(O)N(R6)-(C(R13)(R14)n-(C(R8)(R9)u-G，或-(C(R6)(R7))P-M-(R4-雜芳基)；R2和R3獨(dú)立地選自H，C1-6烷基，-CN，，-(C(R6)(R7))n-G，-G2，-C(O)-(C(R8)(R9)n-G，和-S(O)eR13；或R2和R3與它們連接的氮原子一起形成5-6元環(huán)，其中0，1或2個(gè)環(huán)成員選自-O-，-S-，和-N(R19)-；R4和R5獨(dú)立地為1-3個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自H，鹵原子，-OR6，-OC(O)R6，-OC(O)N(R6)(R7)，-N(R6)(R7)，C1-6烷基，-CF3，-C2F5，-COR6，-CO2R6，-CON(R6)(R7)，-S(O)eR13，-CN，-OCF3，-NR6CO2R16，-NR6COR7，-NR8CON(R6)(R7)，R15-苯基，R15-芐基，NO2，-N(R6)S(O)2R13或-S(O)2N(R6)(R7)；或鄰位的R4取代基或鄰位R5取代基可形成-O-CH2-O-基團(tuán)；和R4可以是R15-雜芳基；R6，R7，R8，R6a，R7a，R8a，R13和R14獨(dú)立地選自H，C1-6烷基，C2-C6羥烷基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，R15苯基和R15芐基；或R6和R7與它們連接的氮原子一起形成5-6元環(huán)，其中0，1或2個(gè)環(huán)成員選自-O-，-S-，和-N(R19)-；R9和R9a獨(dú)立地選自R6和-OR6，R10和R10a獨(dú)立地選自H和C1-6烷基；R11和R12獨(dú)立地選自H，C1-6烷基，-CO2R6，-OR6，-C(O)N(R6)(R7)，C1-C6羥烷基，-(CH2)r-OC(O)R6，-(CH2)r-OC(O)CH＝CH2，-(CH2)r-O(CH2)s-CO2R6，-(CH2)r-O(CH2)s-C(O)N(R6)(R7)和-(CH2)r-N(R6)(R7)；R15是1-3個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自H，C1-6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基硫基，鹵原子，-CF3，C2F5，-COR10，-CO2R10，-C(O)N(R10)2，-S(O)eR10a，-CN，-N(R10)COR10，-N(R10)CON(R10)2和-NO2；R16是C1-6烷基，R15-苯基或R15-芐基；R19是H，C1-6烷基，-C(O)N(R10)2，-CO2R10，-(C(R8)(R9)1-CO2R10或-(C(R8)(R9))u-C(O)N(R10)2；f，n，p，r和s獨(dú)立地為1-6；u是0-6；G選自H，R4-芳基，R4-雜環(huán)烷基，R4-雜芳基，R4-環(huán)烷基，-OR6，-N(R6)(R7)，-COR6，-CO2R6，-CON(R7)(R9)，-S(O)eR13，-NR6CO2R16，-NR6COR7，-NR8CON(R6)(R7)，-N(R6)S(O)2R13，-S(O)2N(R6)(R7)，-OC(O)R6，-OC(O)N(R6)(R7)，-C(＝NOR8)N(R6)(R7)，-C(＝NR25)N(R6)(R7)，-N(R8)C(＝NR25)N(R6)(R7)，-CN，-C(O)N(R6)OR7和-C(O)N(R9)-(R4-雜芳基)，條件是當(dāng)n是l和u是0，或當(dāng)R9是-OR6時(shí)，G不是-OH或-N(R6)(R7)；M選自一雙鍵，-O-，-N(R6)-，-C(O)-，-C(R6)(OR7)-，-C(R8)(N(R6)(R7))-，-C(＝NOR6)N(R7)-，-C(N(R6)(R7))＝NO-，-C(＝NR25)N(R6)-，-C(O)N(R9)-，-N(R9)C(O)-，-C(＝S)N(R9)-，-N(R9)C(＝S)-和-N(R6)C(O)N(R7)-，條件是當(dāng)n是1時(shí)，G不是OH或-NH(R6)；和當(dāng)p是2-6時(shí)，M也可以是-N(R6)C(＝NR25)N(R7)或-OC(O)N(R6)-；G2是R4-芳基，R4-雜環(huán)烷基，R4-雜芳基，R4-環(huán)烷基，-COR6，-CO2R16，-S(O)2N(R6)(R7)或-CON(R6)(R7)；e是0，1或2，條件是當(dāng)e是1或2時(shí)，R13和R10a不是H；R25是H，C1-6烷基，-CN，R15-苯基或R15-芐基；Z是或嗎啉基；g和j獨(dú)立地為0-3；h和k獨(dú)立地為1-4，但h和g的總和為1-7；J是兩個(gè)氫原子，＝O，＝S，＝NR9或＝NOR1；L和L1獨(dú)立地選自H，C1-6烷基，C1-6鏈烯基，-CH2-環(huán)烷基，R15-芐基，R15-雜芳基，-C(O)R6，-(CH2)m-OR6，-(CH2)m-N(R6)(R7)，-(CH2)m-C(O)-OR6和-(CH2)m-C(O)N(R6)(R7)；m是0-4，條件是當(dāng)j是0時(shí)，m是1-4；R26和R27獨(dú)立地選自H，C1-6烷基，R4-芳基和R4-雜芳基；或R26是H，C1-6烷基，R4-芳基或R4-雜芳基，R27是-C(O)R6，-C(O)N(R6)(R7)，-C(O)(R4-芳基)，-C(O)(R4-雜芳基)，-SO2R13或-SO2-(R4-芳基)；R28是H，-(C(R6)(R19)t-G，-(C(R6)(R7)v-G2或-NO2、t和v是0，1，2或3，條件是當(dāng)j是0時(shí)，t是1，2或3；R29是H，C1-C6烷基，-C(R10)2S(O)eR6，R4-苯基或R4-雜芳基；R30是H，C1-6烷基，R4-環(huán)烷基，-(C(R10)2)w-(R4-苯基)，-(C(R10)2)w-(R4-雜芳基)，-C(O)R6，-C(O)OR6，-C(O)N(R6)(R7)，w是0，1，2或3；v是＝O，＝S或＝NR6；和q是0-4。2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-O-，-C(O)-，一單鍵，-NR6-，-S(O)e-，-N(R6)C(O)-，-C(O)NR6，-OC(O)NR6，或-C(＝NOR1)-。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Q是R5-苯基、R5-萘基或R5-雜芳基。4.權(quán)利要求1、2或3的任一化合物，其中Z是5.權(quán)利要求1、2、3或4的任一化合物，其中A是＝N-OR1。6.權(quán)利要求1、2、3、4或5的任一化合物，其中Q是R5-苯基，T是R4-芳基，R是H，a是1，A是＝NOR1，式是-CH2-O-CH2、-CH2-N(R6)C(O)-、-CH2NR6CH2-或CH2C(O)NR6，Z是7.權(quán)利要求1、2、3、4、5或6的任一化合物，其中R1是H、烷基、-(CH2)n-G、-(CH2)P-M-(CH2)n-G或-C(O)N(R6)(R7)，其中M是-O-或-C(O)N(R9)，和G是-CO2R6、-OR6、-C(O)N(R6)(R9)、-C(＝NOR8)N(R6)(R7)、-C(O)N(R9)(R4-雜芳基)或R4-雜芳基。8.選自以下的權(quán)利要求1化合物9.一種包含有效量的權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7或8的任一化合物和藥物可接受的載體的藥物組合物。10.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7或8的任一化合物用于制備治療氣喘、咳嗽、支氣管痙攣、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、炎癥和各種胃腸病的醫(yī)藥的用途。全文摘要公開了由結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)表示的化合物或其藥物可接受的鹽:其中:a是0,1,2或3;b、d和e獨(dú)立地為0,1或2;R是H,C文檔編號(hào)A61K31/506GK1189821SQ96195172公開日1998年8月5日申請(qǐng)日期1996年5月1日優(yōu)先權(quán)日1995年5月2日發(fā)明者G·A·賴卡協(xié),R·G·阿斯拉尼揚(yáng),C·L·阿萊莫,M·P·柯卡普,A·盧波,P·曼格亞雷奇納,K·D·梅科米克,J·J·皮維恩斯基,B·尚卡爾,施能揚(yáng),J·M·施皮特列爾,P·C·丁,A·甘古利,N·I·卡拉瑟斯申請(qǐng)人:先靈公司