專利名稱：用吸入地紐福索治療囊性纖維化的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通過在短時間段內用改進的噴霧器向患者的肺給藥高濃度和低體積的地紐福索治療囊性纖維化的方法。
背景技術：
囊性纖維化(CF)是一種常染色體隱性遺傳病，以肺和竇疾病，以及胃腸道和生殖道功能障礙為特征。所述疾病是由囊性纖維化跨膜調節(jié)(CFTR)基因中的突變造成的，該基因編碼用作e-AMP-調節(jié)的氯離子通道和其他通道的調節(jié)物的頂端膜上皮蛋白。有缺陷的CFTR導致異常的離子運輸和減少的氣管表面液體體積，并伴有減小的粘液纖毛清除和呼吸道慢性感染傾向，造成炎癥、進行性氣管損傷和支氣管擴張。CF患者遭受長期反復的肺細菌定植、肺惡化和慢性肺功能衰減的循環(huán)，常導致早逝。雖然改進的肺病治療已提高存活率，存活的中位預測年齡僅為35年，而且患者繼續(xù)具有顯著的發(fā)病率，包括住院。核苷酸P2Y2激動劑，例如尿苷5-三磷酸(UTP)和地夸磷索四鈉[P1，P4- 二(尿苷5'-)四磷酸，四鈉鹽]，調節(jié)人氣管上皮的某些活動。在極化的上皮細胞的腔表面上，特別是暴露在外部環(huán)境的那些被覆粘膜表面上有豐富的P2Y2受體。P2Y2激動劑通過刺激P2Y2受體起作用，導致氯離子(Cl—)和液體的分泌以及鈉(Na+)吸收的抑制從而使氣管表面液體層水化并產生更正常的圍繞纖毛(periciliary)的流體環(huán)境。P2Y2激動劑還通過刺激從杯狀細胞分泌粘蛋白和增大纖毛拍頻起作用。Ρ2Υ2受體激動劑代表治療CF的新方法，其避開有缺陷的CFTR氯離子通道，并激活另一條氯離子通道。此激活導致氣管表面上皮水化增大，并且通過這些對纖毛拍頻的作用和效果提高粘液纖毛清除。地紐福索四鈉[P1-(尿苷5' -)-Ρ4-(2'-脫氧胞苷5'-)四磷酸，四鈉鹽]，是一種化學穩(wěn)定的選`擇性Ρ2Υ2受體激動劑，已在臨床試驗研究中作為CF患者的治療進行研究。(Kellerman 等，Pulm Pharmacol Ther., 21:600-7, 2008 ;Deterding等，Pediatric Pulm39:339-348,2005；Yerxa 等，J.PharmacolExo Ther.,302:871-880,2002)。需要改進的治療囊性纖維化的方法；這樣的方法不僅有效地治療囊性纖維化，而且縮短治療時間并改進患者順應性。

發(fā)明內容
本發(fā)明涉及用吸入地紐福索治療囊性纖維化的方法。該方法包括步驟:確認患有囊性纖維化的患者，將包含約18-65mg/mL地紐福索的約0.8_3mL的溶液劑施入噴霧器的儲藥器中以達到約25-52mg地紐福索/給藥方案的地紐福索目標負荷劑量，通過經過所述噴霧器中配有振蕩膜的振動網裝置的孔來霧化所述溶液劑，以0.25-0.5mL/分鐘的輸出速率從所述噴霧器產生氣霧劑顆粒，和通過吸入，在3-9分鐘內將20-33mg地紐福索的吸入呼吸劑量遞送至所述患者的肺。優(yōu)選的地紐福索是地紐福索四鈉。
具體實施例方式本發(fā)明人已找到一種治療囊性纖維化(CF)的有效方法，該方法通過將地紐福索以氣霧劑形式給藥至患有CF的患者的肺進行治療。本發(fā)明顯著地縮短地紐福索的給藥時間并且減少該藥物的不必要浪費，同時改進霧化過程的總效率。本發(fā)明改進生命質量和患者順應性。本發(fā)明由于減少儲藥器中的藥物損失還提供顯著的經濟益處，并且提供治療時I司的改進。本發(fā)明涉及治療囊性纖維化的方法。所述方法包括以下步驟:確認患有囊性纖維化的人類患者，將包含約18-65mg/mL地紐福索的約0.8_3mL溶液劑施入噴霧器的儲藥器中以達到約25-52mg地紐福索/給藥方案的地紐福索目標負荷劑量，通過經過所述噴霧器中配有振蕩膜的振動網裝置的孔來霧化所述溶液劑，以0.25-0.5mL/分鐘的輸出速率從所述噴霧器產生氣霧劑顆粒，和通過吸入，在3-9分鐘內將20-33mg地紐福索的吸入呼吸劑量遞送至所述患者的肺。所產生的氣霧劑顆粒優(yōu)選地具有約2.5-4.5 μ m的質量中位空氣動力學直徑和1.2-1.8的幾何標準差，其可有效地到達CF患者的肺。將上述方法每天一次或每天兩次或每天三次地施用于患者，從而將有效量的地紐福索每天給藥患者。“有效量”在用于本文中時是指按照受治療患者的FEVl衡量具有治療效果的量，其改進肺功 能“約”在用于本申請時是指所指值的±10%。地紐福索地紐福索的化學名是P1-(尿苷5’ -)-P4-(2’ -脫氧胞苷5’ -)四磷酸；它的化學登記號是211448-85-0。地紐福索是一種P2Y2受體激動劑，其具有恢復或保持處于CF肺病程相對早期的患者的粘液纖毛清除，由此維持肺功能并減少肺細菌定植、肺惡化和慢性肺功能衰減的不可避免的重復循環(huán)。本發(fā)明的地紐福索涵蓋它的藥學可接受的鹽，例如，但不限于，堿金屬鹽例如鈉或鉀；堿土金屬鹽例如錳、鎂或鈣；或者銨或四烷基銨鹽。藥學可接受的鹽是保留母體化合物的期望的生物活性且不帶來不期望的毒理學效果的鹽。地紐福索的藥學可接受的鹽包括四(堿金屬)鹽，其中所述堿金屬是鈉、鉀、鋰或它們的組合。例如，地紐福索的四_(堿金屬)鹽包括四鈉鹽、四鉀鹽、四鋰鹽、三鈉/單鉀鹽、二鈉/ 二鉀鹽、單鈉/三鉀鹽、三鈉/單鋰鹽、二鈉/ 二鋰鹽、單鈉/三鋰鹽、二鈉/單鉀/單鋰鹽、二鉀/單鈉/單鋰鹽和二鋰/單鈉/單鉀鹽。四鈉鹽是優(yōu)選的鹽。地紐福索的其他藥學可接受的鹽包括四銨鹽和四(季銨)鹽。給藥途徑本發(fā)明的關鍵在于有效地將高濃度和小體積的地紐福索遞送至肺的能力。用于將地紐福索遞送至肺腔的任何局部給藥方法適用于本發(fā)明。局部給藥包括吸入、局部敷藥以及靶向給藥。吸入的方法包括:液體滴注、吸入通過噴霧器霧化的溶液劑或加壓的流體制劑(最優(yōu)選的)、通過吸入器吸入干粉或流體制劑的成分的混合物(更優(yōu)選的)，以及在機械通氣期間將具有離散粒度分布的可溶性或不溶性成分的可溶的材料或干材料導入空氣流中(優(yōu)選的)。靶向給藥的一個實例是地紐福索包封在脂質體內，其中該脂質體包覆有特異性抗體，其抗原在靶向的肺組織中表達。
遞送系統(tǒng)的另一個實例包括地紐福索的納米顆?；蛭⒚最w粒組合物。在這樣一種情況中，地紐福索被配制成含有載有所述化合物的載體的納米混懸劑；然后將這樣一種配制劑通過細多孔膜或適合的過濾介質過濾，或者通過溶劑交換從而產生納米顆粒。將這樣的納米顆粒配制劑冷凍干燥，或者在含水的介質或生理學相容的介質中保持混懸。如此獲得的配制劑可通過適合的裝置吸入。適合的配制劑的另一個實例包括可復原的配制劑。在此情況中，地紐福索被配制在配制劑中以包含使其生理學相容所需的輔助劑。將這樣一種配制劑通過加入水或適合的生理學流體復原，通過簡單的攪動混合，并使用適當的技術吸入。可使用超臨界流體技術的公知技術將地紐福索配制成干粉劑或等效的吸入粉劑。在這樣一種情況中，將地紐福索與適當的賦形劑混合，并使用適合的溶劑或輔助劑碾磨成均一的物質。此后，利用超臨界流體技術對此物質進行混合以達到適合的粒度分布。期望的粒度是適合于利用適合的吸入技術直接吸入肺的粒度，或者適合于通過機械通氣器進入肺中的粒度?；蛘?，所述粒度足夠大從而與流體混合，其中所述顆粒在霧化進入肺之前大部分或完全溶解。為了防止粒度增長并使結晶生長最小化，可將所述顆粒噴霧干燥以具有比微?；牟牧细玫目諝鈩恿W性質。適合的配制劑的另一個實例包括冷凍干燥的或凍干的地紐福索的配制劑。制備這樣一種配制劑以保護該分子由于在某些溶劑存在下或加工技術引起的物理或化學變化所固有的不穩(wěn)定性。冷凍保護劑可用來進一步保持地紐福索的物理和化學穩(wěn)定性。凍干的配制劑可用在干粉吸入器形式中。凍干的配制劑還可與其他適合的輔助劑混合，并可用作干粉吸入器或霧化的配制劑。在一個實施方式中，每天I次、2次或3次給藥地紐福索。一般而言，當每天給藥I至3次，優(yōu)選地，每天2次給藥時，以20-100mg/劑，或25_90mg/劑，或30_60mg/劑，優(yōu)選25-52mg/劑給藥地紐福索。藥學制劑本發(fā)明向患者給藥藥學制劑，其包含地紐福索或其藥學可接受的鹽及藥學可接受的載體。優(yōu)選的地紐福索是地紐福索四鈉。本發(fā)明的藥學制劑是液體形式或可吸入的干粉形式。液體形式是優(yōu)選的。在是液體形式時，所述藥學制劑包含約18-65，或18-50、20-45，或者22_35mg/mL的地紐福索四鈉。在一個實施方式中，所述藥學制劑在約0.8-3mL中包含約20-60mg/mL，優(yōu)選地20-45mg/mL的地紐福索四鈉，其可作為用于口腔吸入的氣霧劑形式的單劑量單位向CF患者給藥。例如，所述藥學制劑在約l_3mL中包含約20-45mg的地紐福索四鈉，優(yōu)選約 1.5-2.8mL。藥學可接受的載體包括賦形劑、稀釋劑、鹽、緩沖劑、穩(wěn)定劑、溶劑、等滲劑，及本領域已知的其他材料。所述藥學制劑任選地包含增效劑、靶向劑、穩(wěn)定劑、共溶劑、加壓氣體或者增溶結合物(solubilizing conjugate)。

可接受的賦形劑包括:糖類例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素制備物例如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、土豆淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。優(yōu)選的賦形劑包括:乳糖、明膠、羧甲基纖維素鈉和低分子量淀粉產品?？稍诩訅喊b的吸入器系統(tǒng)中用作閥潤滑劑的可接受的助懸劑是可取的。這樣的試劑包括油酸、簡單的羧酸衍生物和脫水山梨醇三油酸酯?？山邮艿南♂寗┌?水、鹽水、磷酸鹽緩沖的檸檬酸鹽或鹽水溶液和溶解粘液的配制劑?？煽紤]的其他稀釋劑包括:醇、丙二醇和乙醇；這些溶劑或稀釋劑在口腔氣霧劑制劑中更常見。具有與肺泡體相容的滲透性和PH的生理學可接受的稀釋劑是可取的。優(yōu)選的稀釋劑包括等滲的鹽水、磷酸鹽緩沖的等滲溶液，其滲透性已用氯化鈉或蔗糖或右旋糖或甘露醇進行調整。可接受的填充劑包括液體或流體制品中的甘油、丙二醇和乙醇。用于干粉吸入系統(tǒng)的適合的填充劑包括:乳糖、蔗糖、右旋糖、適合的氨基酸，以及乳糖的衍生物。優(yōu)選的填充劑包括甘油、丙二醇、乳糖和某些氨基酸?？山邮艿柠}包括生理學相容并且提供期望的滲透性調整的那些鹽。強酸或弱酸的一價鹽和二價鹽是可取的。優(yōu)選的鹽包括:氯化鈉、檸檬酸鈉、抗壞血酸鹽和磷酸鈉?？山邮艿木彌_劑包括具有低緩沖容量的磷酸鹽緩沖劑或檸檬酸鹽緩沖劑或混合的緩沖劑系統(tǒng)。優(yōu)選的緩沖劑包括磷酸鹽緩沖劑或檸檬酸鹽緩沖劑?？山邮艿姆€(wěn)定劑包括提供最終配制劑的化學或物理穩(wěn)定性的那些穩(wěn)定劑。這樣的穩(wěn)定劑包括抗氧化 劑例如焦亞硫酸氫鈉、醇、聚乙二醇、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、依地酸二鈉。優(yōu)選的穩(wěn)定劑包括焦亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉和聚乙二醇。包括在此類穩(wěn)定劑內的可以是冷凍保護劑例如聚乙二醇、糖和卡拉膠?？山邮艿脑鋈軇┌ū?、甘油、適合的氨基酸，以及絡合劑例如環(huán)糊精、山梨糖醇溶液，或者醇。包括乙醇、丙二醇、甘油、山梨糖醇和環(huán)糊精(cyclodetrins)的增溶劑是可取的。優(yōu)選的增溶劑包含丙二醇、山梨糖醇和環(huán)糊精。用適合的噴射劑例如二氯二氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他氣體可將所述活性成分配制用于吸入。優(yōu)選的噴射劑包括非-CFC相關類的噴射劑或相關的類似物。所述活性成分還可被干燥成可吸入的干粉。這可通過與適合的輔助劑混合來實現，所述輔助劑與地紐福索相容并可提供生物相容性?？扇〉母稍镂胗盟帉W材料的方法包括噴霧干燥、常規(guī)的床式干燥或超臨界流體加工；優(yōu)選噴霧干燥和超臨界流體加工。在是可吸入的干粉形式時，所述藥學制劑在單位劑型中包含約30-90或40-80或50-70mg的地紐福索四鈉。例如，所述藥學制劑在單位劑型中包含約60mg的地紐福索四鈉。用于遞送霧化的地紐福索溶液劑的裝置主要以能夠形成地紐福索氣霧劑為依據選擇噴霧器，所述地紐福索氣霧劑大多數所具有的質量中位空氣動力學直徑(MMAD)為2.5至5 μ m，優(yōu)選為約2.5-4.5 μ m,優(yōu)選為約
2.8-4 μ m,或者優(yōu)選為約3-4 μ m。遞送至肺的地紐福索的量必須對治療CF有效。若氣霧劑包含大量的MMAD大于5 μ m的顆粒，所述顆粒沉積在上氣道中而降低遞送至肺的地紐福索的量。若氣霧劑包含大量的MMAD小于I μ m的顆粒,所述顆粒不沉積在周圍肺中但它們被繼續(xù)遞送入肺泡中并可被輸送入系統(tǒng)血液循環(huán)中。適用于實施本發(fā)明的噴霧器必須能夠有效地將小體積(0.8_3mL)的所述制劑霧化成氣霧劑顆粒，該氣霧劑顆粒的尺寸范圍主要是2.5至4.5 μ m，優(yōu)選為2.8至4 μ m?！爸饕被颉按蟛糠帧痹诒旧暾堉惺侵钢辽?0%但優(yōu)選大于90%的全部所產生的氣霧劑顆粒在
2.5至4.5 μ m內，優(yōu)選在2.8至4 μ m內。適用于實施本發(fā)明的典型霧化裝置包括:霧化噴霧器，或者改進的噴射式噴霧器、超聲波式噴霧器、電子噴霧器、振動多孔板式噴霧器，以及改造用于處理小體積高濃度藥物的通電的干粉吸入器。霧化噴霧器使氣霧劑發(fā)生器產生霧化的氣霧劑。噴射式噴霧器利用空氣壓力使液體溶液劑破碎成氣霧劑小液滴。超聲波式噴霧器通過將液體剪切成小氣霧劑液滴的壓電晶體來工作。加壓的霧化系統(tǒng)迫使溶液劑在壓力下經過小孔而產生氣霧劑小液滴。振動網(多孔板)裝置利用快速振動將液體流剪切成適當的液滴尺寸。優(yōu)選的裝置是適用于處理小體積的水溶液配制劑的振動網式噴霧器。典型地，利用振動網技術的噴霧器，與常規(guī)的噴射式噴霧器相比，能夠遞送具有遠遠更窄的液滴尺寸分布的氣霧劑液滴。液滴尺寸分布窄能夠更有效地靶向遞送至患者的肺，由此改進遞送至肺的藥物的總效率，并最終改進患者的生命質量。通過使用利用振動網技術的噴霧器，裝入儲藥器中的負荷劑量，與用在噴射式噴霧器中的劑量相比，可減少，卻仍然將相當量的藥物遞送至肺。此改進是因為振動網式噴霧器將藥物溶液劑轉化成氣霧劑顆粒并遞送至患者的效率更大。在本發(fā)明中地紐福索的負荷劑量是目前地紐福索遞送系統(tǒng)中所用的負荷劑量的< 85 %，優(yōu)選< 80 %、70 %、60 %或50%。利用振動網技術的噴霧器包括以下:改進的Aeroneb Go，由Aerogen生產，具有改造的裝置體和膜；eFiowfe'系統(tǒng)，由PARI生 產，具有振蕩膜(參見美國專利7,458, 372,7,472,401,6,962, 151和7，252，085)。這些裝置通過擠壓液體使其經過具有數百個小孔的振蕩膜來霧化該液體。噴出的氣霧劑的液滴尺寸受控于該膜中孔的尺寸。為了被遞送的氣霧劑密切匹配理想地適合于地紐福索制劑的液滴尺寸分布，可能需要改變備選裝置中的膜。因此，最終選擇的裝置是具體匹配本發(fā)明中所述的地紐福索遞送參數的裝置，所述遞送參數，即，所得的具有約
2.5-4.5 μ m的質量中位空氣動力學直徑和1.2-1.8的幾何標準差的氣霧劑顆粒，以及從噴霧器產生的氣霧劑顆粒是0.25-0.5mL/分鐘的輸出速率。所述噴霧器包括儲液容器(儲藥器)。為了給藥地紐福索溶液劑，將約0.8至3ml，優(yōu)選0.9-2.8mL, 1-2.8mL或1_2.5mL的地紐福索制劑置于該儲藏容器中，然后產生粒度在3和4.5μπι之間的氣霧劑。高濃度的地紐福索制劑和有效的霧化裝置顯著提高給藥的效率和速度。目前，霧化的地紐福索的給藥平均時間是約15分鐘/給藥方案，并且每天將它給藥3次。本方法將高濃度的地紐福索置于儲藥器中，即，18_65mg/mL，或20_45mg/mL，或22_35mg/mL的地紐福索。本發(fā)明在約2-9分鐘/給藥方案，優(yōu)選地約3-8分鐘/給藥方案，最優(yōu)選地約4-7分鐘/給藥方案中遞送霧化的地紐福索，顯著縮短治療所需的時間并提高患者順應性。本發(fā)明利用一種有效的噴霧器系統(tǒng)，其使在治療結束時剩余在噴霧器中的地紐福索溶液劑的量減小，由此縮減藥物浪費。例如，在治療結束時剩余在噴霧器中的地紐福索溶液劑的量是起始溶液劑的量的<45%，或< 30%，或< 20%，或< 10%。換言之，從儲藥器將地紐福索轉化成氣霧劑顆粒并將其遞送至患者的效率是> 55%，> 70%，或> 80%，或> 90%。例如，當將2.7mL的地紐福索溶液劑施入儲藥器中時，在治療結束時僅約0.3mL的該溶液劑剩余在噴霧器中。有效的噴霧器，具有約0.25至0.6mL/分鐘，優(yōu)選約0.25至0.5mL/分鐘，
0.3-0.5mL/分鐘，或0.3-0.45mL/分鐘的輸出率(產生的氣霧劑顆粒)，能夠快速遞送藥物材料。在一個優(yōu)選的實施方式中，所述噴霧器能夠將置于霧化室中的地紐福索的約90%霧化，其中85%或更多的氣霧劑顆粒在肺沉積所需的尺寸范圍內。因此，使用有效的噴霧器給藥高濃度的地紐福索溶液劑導致向肺的局部遞送顯著改進，使治療時間縮短至約4-7分鐘。與正常人的約25-30L/分鐘相比，CF患者通常具有15-20L/分鐘的低吸氣流速。本發(fā)明的利用所述裝置遞送所述溶液劑的方法有效地將地紐福索遞送至患者的肺，并沒有受到CF患者的低吸氣流速的顯著影響。通過以下實施例進一步說明本發(fā)明，實施例不應理解為將本發(fā)明的范圍限于它們中所述的具體步驟。實施例實施例1
試驗設計登記并隨機分配患者以每天I至3次接受地紐福索四鈉或安慰劑。指示患者使用載有約50mg的地紐福索四鈉吸入溶液劑(參見表I)或安慰劑的振動網式噴霧器(例如PARI eFLOW 噴霧器系統(tǒng)或等效物)吸入研究藥物(地紐福索四鈉)或安慰劑。在24-周雙盲的安慰劑對照的治療期結束時，安慰劑患者在24-周安全延長期接受作為負荷劑量的約50mg地紐福索四鈉。在第一個24周期間服用地紐福索四鈉的所有患者繼續(xù)在24-周安全延長期中接受地紐福索四鈉。在研究參與結束或研究治療中斷時，對所有的患者安排時間進行1-周隨訪。對象對象是彡5歲并且確診患有CF(陽性汗液氯值> 60mEq/L，和/或具有與CF —致的兩種可鑒別的突變的基因型，伴有與CF表型一致的一種或更多種臨床特征)。患者具有的每秒用力呼氣量(FEVl) >針對年齡、性別和身高預測的正常值的75%。通常CF患者服用許多藥物作為他們的平常護理標準。除了他們的平常護理標準之外，設計此研究將患者隨機分配至地紐福索或安慰劑。指示患者在整個研究中一貫地盡可能使用這些藥物。地紐福索制劑列于下表I中的是可制備的不同濃度的地紐福索四鈉吸入溶液劑的一些預示性實例。這些地紐福索制劑都是可與本文中提及的給藥裝置一起使用的無菌的含水溶液劑。表1.地紐福索四鈉吸入溶液劑的組成
權利要求
1.治療囊性纖維化的方法，其包括步驟: 確認患有囊性纖維化的患者， 將包含約18-65mg/mL地紐福索的約0.8_3mL溶液劑施入噴霧器的儲藥器中以達到約25-52mg地紐福索/給藥方案的地紐福索目標負荷劑量， 通過經過所述噴霧器中配有振蕩膜的振動網裝置的孔來霧化所述溶液劑， 以0.25-0.5mL/分鐘的輸出速率從所述噴霧器產生氣霧劑顆粒，和 通過吸入在3-9分鐘內將20-33mg的吸入呼吸劑量遞送至所述患者的肺。
2.權利要求1的方法，其中所述地紐福索是地紐福索四鈉。
3.權利要求1的方法，其中所述溶液劑包含20-45mg/mL的地紐福索四鈉。
4.權利要求1的方法，其中將0.9-2.SmL的所述溶液劑施入所述儲藥器中。
5.權利要求1的方法,其中將所述地紐福索在4-7分鐘中以約20-30mg的吸入呼吸劑量遞送至所述患者的肺。
6.權利要求1的方法，其中所產生的氣霧劑顆粒具有約2.5-4.5 μ m的質量中位空氣動力學直徑和約1.2-1.8的幾何標準差。
7.權利要求1的方法，其中所產生的氣霧劑顆粒具有約3-4μ m的質量中位空氣動力學直徑。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療囊性纖維化的方法。所述方法包括步驟確認患有囊性纖維化的患者，將包含約18-65mg/mL地紐福索的約0.8-3mL溶液劑施入噴霧器的儲藥器中以達到約25-52mg地紐福索/給藥方案的地紐福索目標負荷劑量，通過經過所述噴霧器中配有振蕩膜的振動網裝置的孔來霧化所述溶液劑，和通過吸入在3-9分鐘內將20-33mg的吸入呼吸劑量遞送至所述患者的肺。
文檔編號A61K31/7072GK103153315SQ201180049380
公開日2013年6月12日 申請日期2011年10月6日 優(yōu)先權日2010年10月12日
發(fā)明者R·克里希納穆斯, C·M·埃文斯, B·J·伯克, A·E·史嘉柏, T·G·考迪 申請人:印斯拜爾藥品股份有限公司