專利名稱：作為pdf抑制劑的n-甲?；u胺類化合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及新的N-甲酰基羥胺類化合物、這些化合物在各種醫(yī)療應用中的用途(包括治療可用肽脫甲?；敢种苿┲委煹募膊。缂毦腥镜闹委?、以及包含這些化合物的藥物組合物。
宿主生物中微生物感染的治療要求在殺滅微生物的同時對宿主的損傷盡可能小的有效手段。因此，針對致病生物特有特征的藥物對治療來說是理想的。青霉素是這類藥物的一個極為熟知的例子。青霉素通過抑制細菌細胞壁的生物合成而起作用。由于哺乳動物細胞的存活并不需要細胞壁，對受細菌感染的人給予青霉素會殺滅細菌但卻不殺傷人細胞。
但是，抗生素和抗微生物劑的使用也造成了對這些藥物的抗性增加。隨著細菌對較老的、使用較為廣泛的抗微生物劑產(chǎn)生抗性，必須開發(fā)新的抗微生物劑以為受微生物感染的人和非人動物提供有效的治療。
肽脫甲?；甘且环N存在于原核生物如細菌中的金屬肽酶。原核生物中的蛋白質(zhì)合成是以N-甲?；琢虬彼?fMet)開始的。蛋白質(zhì)合成開始后，甲?；浑拿摷柞；?PDF)脫除。這一活性是蛋白質(zhì)成熟所必需的?，F(xiàn)已證明，PDF對細菌的生長是必需的(Chang等，J.Bacteriol.，Vol.171，pp.4071-4072(1989)；Meinnel等，J.Bacteriol.，Vol.176，No.23，pp.7387-7390(1994)；Mazel等，EMBO J.，Vol.13，No.4，pp.914-23(1994))。由于真核生物的蛋白質(zhì)合成并不依靠fMet起始，所以能夠抑制PDF的藥物對開發(fā)新的抗微生物藥物和抗菌藥物來說是誘人的候選藥物。原核生物，包括致病原核生物，描述于Balows A，Truper HG，Dworkin M，Harder Wand Schleifer K-H(eds.)，“The Prokaryotes”，2 nd ed.，New YorkSpringer-Verlag(1992)；Holt JG(主編)，“Bergey′s Manual of SystematicBacteriology”，Vols.1-4，BaltimoreWilliams & Wilkins(1982，1986，1989)。
PDF屬于金屬蛋白酶這個大類。雖然PDF明顯具有能夠表征金屬蛋白酶的許多特征，但在許多重要方面不同于該大類的其他成員。首先，活性酶中的金屬離子似乎是Fe(II)，也有可能是另一種二價金屬陽離子，而不是較為常見的鋅離子(Rajagopalan等，J.Am.Chem.Soc.，Vol.119，pp.12418-12419(1997))。其次，該二價離子似乎不僅在催化方面，而且在蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)完整性方面都起到重要的作用。第三，該二價離子的第三個配體是半胱氨酸，而不是其他金屬蛋白酶中的組氨酸或谷氨酸，該配體不是位于HEXXH基序的C末端，而是位于氨基酸序列上的遠處該基序的N末端。最后，溶液結(jié)構(gòu)表明PDF的二級結(jié)構(gòu)和三級結(jié)構(gòu)與其他原型金屬蛋白酶相比有明顯的差別(見Meinnel等，J.Mol.Biol.，Vol.262，pp.375-386(1996))。大腸桿菌(E.coli)、噬熱脂肪芽孢桿菌(Bacillusstearothermophilus)、噬熱棲熱菌(Thermus thermophilus)的PDF已得到定性鑒定(見Meinnel等，J.Mol.Biol.，Vol.267，pp.3749-3761(1997))。Meinnel等人所研究的酶中所含的二價離子是鋅離子，從含鋅的蛋白質(zhì)中獲得了前面概述的結(jié)構(gòu)特征。該蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)已用NMR法測定(見O’Connell等，J.Biomol.NMR，Vol.13，No.4，pp.311-324(1999))。
金屬蛋白酶對正常代謝的很多方面都是很關鍵的。其中稱為基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的一類金屬蛋白酶參與組織重建過程，例如細胞外基質(zhì)的降解。據(jù)信，這些酶在正常的或有益的生物學現(xiàn)象中起作用，如妊娠過程中黃體的形成(見Liu等，Endocrinology，Vol.140，No.11，pp.5330-5338(1999))、傷口愈合(Yamagiwa等，Bone，Vol.25，No.2，pp.197-203(1999))、以及健康兒童的骨骼生長(Bord等，Bone，Vol.23，No.1，pp.7-12(1998))。在許多疾病如癌癥、關節(jié)炎和自身免疫疾病中都曾并發(fā)涉及金屬蛋白酶的紊亂。
由于MMP在正常生理過程中的重要性，較為理想的是開發(fā)出抑制只存在于原核生物中的金屬蛋白酶PDF，同時又避免對MMP有明顯抑制的藥物。另外，如果抑制PDF的治療效果勝過由于MMP抑制造成副作用的風險，則也可以使用同時也抑制MMP的PDF抑制劑。
現(xiàn)已開發(fā)出許多種化合物作為MMP和其他金屬蛋白酶的候選抑制劑，另外也有許多研究工作致力于尋找這些化合物及相關化合物的合成方法(見Izquierdo-Martin等，J.Am.Chem.Soc.，Vol.114，pp.325-331(1992)；Cushman等，Chapter 5，“Specific Inhibitors of Zinc Metallopeptidases”，Topics in Molecular Pharmacology，Burgen & Roberts，eds.(1981)；Mohler等，Nature，Vol.370，pp.218-220(1994)；Gearing等，Nature，Vol.370，pp.555-557(1994)；McGeehan等，Nature，Vol.370，pp.558-561(1994)；美國專利4,052,511、4,303,662、4,311,705、4,321,383、4,599,361、4,804,676、5.128,346、5,256,657、5,268,384、5,447,929、5,453,423、5,552,419、5,614,625、5,643,908、5,712,300、5,869,518；歐洲專利公開EP 236872、EP 274453、EP 334244、EP 423943、EP 489577、EP 489579、EP 497192、EP 574758；PCT國際專利申請公開WO 90/05716、WO 90/05719、WO 91/02716、WO 92/1383 1、WO 92/22523、WO 93/09090、WO 93/09097、WO 93/20047、WO 93/24449、WO 93/24475、WO 94/02446、WO 94/02447、WO 94/21612、WO 94/25434、WO 94/25435、WO 95/33731、WO 96/25156、WO 96/26918、WO 97/30707、WO 97/49674、WO 98/55449、WO 99/02510)。
對PDF抑制劑的研究工作比起MMP抑制劑來要少得多。國際專利申請WO 99/39704敘述了N-甲?；u胺衍生物。Durand等人(Arch.Biochem.Biophys.，Vol.367，No.2，pp.297-302(1999))敘述了PDF的肽醛抑制劑。Hao等人(Biochemistry，Vol.38，pp.4712-4719(1999))敘述了PDF抑制劑(S)-2-O-(H-膦酰氧基)-L-己?；?L-亮氨酰-對硝基苯胺。Hu等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.，Vol.8，pp.2479-2482(1998))討論了PDF的肽基H-膦酸酯抑制劑。Meinnel等人(Biochemistry，Vol.38，No.14，pp.4288-4295(1999))介紹了甲?；暮图匐氖荘DF抑制劑。
鑒定出能夠作用于對現(xiàn)有抗生素有抗性的細菌的新抗生素是十分重要的，有鑒于此，希望開發(fā)出可供作為抗菌劑和抗微生物劑評定和使用的新的PDF抑制劑。本發(fā)明滿足了這一需要。
具體地說，本發(fā)明提供一種N-[1-氧-2-烴基-3-(N-羥基甲酰氨基)-丙基]-(羰基氨基-芳基或-雜芳基)-氮雜環(huán)4-7烴或硫雜氮雜環(huán)4-7烴或二氮雜環(huán)4-7烴(本說明書中統(tǒng)稱為“本發(fā)明化合物”)、其鹽或其前藥，例如式(I)的化合物或其鹽或其前藥 其中，X是-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)，其中R為烴基；R1為芳基或雜芳基；R2、R3、R4和R5各自獨立地是氫或烴基，或(R2或R3)和(R4或R5)共同形成C4-7環(huán)烴基；n為0至3，前提是當n是0時，X是-CH2-。
在一個實施方案中，R1為式(II)的雜芳基 或 或 其中，R6、R7、R8和R9各自獨立地是氫、烴基、取代烴基、羥基、烴氧基、?；?、酰氧基、SCN、鹵素、氰基、硝基、硫代烴氧基、苯基、雜烴基芳基、烴基磺酰基或甲?；?；在另一個實施方案中，R1優(yōu)選為式(II)的雜芳基 其中R6、R7、R8和R9與前面式(II)的定義相同；例如，其中a.)R6是硝基、烴基、取代烴基、苯基、羥基、甲?；?、雜烴基芳基、烴氧基、?；蝓Ｑ趸粌?yōu)選烴基特別是C1-7烴基、羥基、或烴氧基特別是C1-7烴氧基；R7、R8和R9是氫；或b.)R6、R8和R9是氫，R7是烴基、取代烴基、苯基、鹵素、烴氧基或氰基，優(yōu)選烴基特別是C1-7烴基、取代烴基特別是取代C1-7烴基如-CF3、或烴氧基特別是C1-7烴氧基；或c.)R6、R7和R9是氫，R8是烴基、取代烴基、鹵素、硝基、氰基、硫代烴氧基、酰氧基、苯基、烴基磺?；螋然鶡N基，優(yōu)選烴基特別是C1-7烴基、取代烴基特別是-CF3、鹵素或羧基烴基；或者d.)R6、R7和R8是氫，R9是烴基、鹵素或羥基；或e.)R7和R9是氫，R6和R8各自獨立地是鹵素、烴基、取代烴基、苯基或氰基；或f.)R7和R9各自是烴基或取代烴基，R6和R8是氫；或g.)R6和R9是氫，R7是烴基或取代烴基，R8是硝基；或h.)R8和R9是氫，R6是氰基，R7是烴氧基；或i.)R7和R8是氫，R6是烴基、取代烴基、烴氧基或SCN，R9是烴基或取代烴基；或j.)R6和R7是氫，R8是硝基或鹵素，R9是烴基或取代烴基；或k.)R6、R7、R8和R9是氫；或l.)R6和R7與所連接的碳原子一起形成苯基，該苯基優(yōu)選被羥基取代，R8和R9是氫；或m.)R6和R7是氫，R8和R9與所連接的碳原子一起形成苯基；或n.)n是0；或
o.)n是0，R6、R7、R8和R9各自獨立地是氫、烴基或鹵素，更優(yōu)選的是R6、R7、R8和R9是氫；或p.)n是0，R6、R8和R9氫，R7是烴基；或q.)n是0，R6、R7和R9氫，R8是烴基或鹵素。在另一個實施方案中，R1具有式(II.2) 其中R6、R7、R8和R9與前面式(II)的定義相同；優(yōu)選R7和R8與所連接的碳原子一起形成苯基，R6和R9是氫。
在另一個實施方案中，R1具有式(III) 或 或 其中，R6、R7、R8和R9各自獨立地是氫、烴基、取代烴基、苯基、鹵素、羥基或烴氧基，例如其中a.)R6和R8是氫，R9是氫或烴基，R7是烴基、取代烴基或苯基；b.)R6、R7和R9是氫，R8是鹵素、烴基或取代烴基；c.)R7、R8和R9是氫，R6是羥基。
在一個特別有用的實施方案中，雜芳基具有式(III.1) 其中R6、R7、R8和R9與前面式(III)的定義相同。
在另一個實施方案中，R1是未取代的苯基或苯基被烴氧基(如甲氧基)或芳氧基(如苯氧基)取代。
在另一個實施方案中，R1具有式(IV) 其中R10和R11各自獨立地是氫或鹵素。優(yōu)選R10和R11或者均為氫，或者均為鹵素。
除非特別指明，本說明書中使用的下列術(shù)語具有以下的含義。
術(shù)語“環(huán)烴”或“環(huán)烴基”含有3-7個環(huán)碳原子，是例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“氮雜環(huán)4-7烴”含有一個環(huán)雜原子，該雜原子為氮。包括該雜原子在內(nèi)，它含有4-7個、特別是4或5個環(huán)原子。
術(shù)語“硫雜氮雜環(huán)4-7烴”含有二個環(huán)雜原子，即氮和硫。包括這兩個雜原子在內(nèi)，它含有4-7個、特別是5個環(huán)原子。
術(shù)語“二氮雜環(huán)4-7烴”含有二個環(huán)雜原子，這兩個雜原子均為氮。包括這兩個雜原子在內(nèi)，它含有4-7個、特別是5個環(huán)原子。
術(shù)語“烴基”指飽和或不飽和脂族基團，例如烯基或炔基、環(huán)烴基、或取代烴基，包括具有1-10個碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀基團?！盁N基”不論出現(xiàn)在何處，都優(yōu)選是飽和脂族基或環(huán)烴基，更為優(yōu)選的是C1-7烴基，特別是C1-4烴基?！盁N基”的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基或正庚基、環(huán)丙基，尤其是正丁基。
術(shù)語“取代烴基”指被1個或更多個取代基、優(yōu)選1-3個取代基取代的烴基，所述取代基包括但不限于諸如鹵素、低級烴氧基、羥基、巰基、羧基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基等取代基。取代烴基的實例包括但不限于-CF3、-CF2-CF3、羥甲基、1-或2-羥乙基、甲氧甲基、1-或2-乙氧乙基、羧甲基、1-或2-羧乙基等。
術(shù)語“芳基”指具有一個單環(huán)(包括但不限于諸如苯基等基團)或多個稠合環(huán)(包括但不限于諸如萘基或蒽基)的6-14個碳原子的芳香碳環(huán)基團，尤其是苯基。
術(shù)語“雜芳基”指4-7元單環(huán)芳香雜環(huán)或由一個4-7元單環(huán)芳香雜環(huán)和一個稠合苯環(huán)組成的雙環(huán)。該雜芳基在其環(huán)內(nèi)具有至少一個雜原子，優(yōu)選一或二個雜原子，包括但不限于諸如N、O和S等雜原子。優(yōu)選的雜芳基是吡啶基、嘧啶基或苯并二氧戊環(huán)基。
芳基或雜芳基可以未被取代或被1個或更多個取代基取代，所述取代基包括但不限于C1-7烴基，特別是C1-4烴基，例如甲基、羥基、烴氧基、?；ⅤＱ趸?、SCN、鹵素、氰基、硝基、硫代烴氧基、苯基、雜烴基芳基、烴基磺?；图柞；?。
本說明書中所用的術(shù)語“羰基胺”指-NHC(O)-基團，其中該基團的氨基部分與芳基/雜芳基連接，而該基團的羰基部分與氮雜環(huán)4-7烴、硫雜氮雜環(huán)4-7烴或二氮雜環(huán)4-7烴連接。
術(shù)語“雜烴基”指如上定義的飽和或不飽和C1-10烴基，尤其是作為該基團的主鏈、支鏈或環(huán)鏈一部分的、含有一個或更多個雜原子的C1-4雜烴基。雜原子可以獨立地選自-NR-(其中R是氫或烴基)、-S-、-O-和-P-，優(yōu)選-NR-(其中R是氫或烴基)和/或-O-。雜烴基可以與分子的其余部分在雜原子(如果有可利用的價鍵)或碳原子處連接。雜烴基的實例包括但不限于諸如-O-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-S-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)-S-CH3和-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-等基團。
該雜烴基可以未被取代或被1個或更多個取代基、優(yōu)選1-3個取代基取代，所述取代基包括但不限于烴基、鹵素、烴氧基、羥基、巰基、羧基，尤其是苯基。該基團上的雜原子及碳原子可以被取代。雜原子也可以是氧化形式。
本說明書中所用的術(shù)語“烴氧基”是指與氧原子連接的C1-10烴基，優(yōu)選C1-7烴氧基，更優(yōu)選C1-4烴氧基。烴氧基的實例包括但不限于諸如甲氧基、乙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和烯丙氧基等基團。
本說明書中所用的術(shù)語“?；笔侵富鶊F-(O)CR，其中R是烴基，尤其是C1-7烴基，例如甲基。酰基的實例包括但不限于乙?；⒈；投□；?。
本說明書中所用的術(shù)語“酰氧基”是指-OC(O)R，其中R是氫、烴基，尤其是C1-7烴基，例如甲基或乙基，或者苯基或如上所限定的取代烴基。
本說明書中所用的術(shù)語“烴氧羰基”是指基團-COOR，其中R是烴基，尤其是C1-7烴基，例如甲基或乙基。
本說明書中所用的術(shù)語“鹵素”是指氯、溴、氟、碘，尤其是氟。
本說明書中所用的術(shù)語“硫代烴氧基”是指基團-SR，其中R是如上所限定的烴基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
本說明書中所用的術(shù)語“雜烴基芳基”是指被芳基尤其是苯基取代的雜烴基如-O-CH2-。苯基本身也可以被一個或更多個取代基如鹵素(尤其是氟和氯)和烴氧基(如甲氧基)取代。
本說明書中所用的術(shù)語“烴基磺?；笔侵富鶊F-SO2R，其中R是烴基，尤其是C1-7烴基，例如甲基磺酰基。
“保護基”是指具有下列特征的化學基團1)能夠以良好的產(chǎn)率與所期望的官能團選擇性反應，生成受保護底物，而該受保護底物對需要保護的預定反應是穩(wěn)定的；2)可以從受保護底物上選擇性脫除，生成所期望的官能團；3)可以被與這些預定反應中存在或生成的其他官能團相容的試劑以良好的產(chǎn)率脫除。適宜的保護基的例子見于Greene等，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，2nd Ed.，John Wiley & Sons，Inc.，NewYork(1991)。優(yōu)選的氨基保護基包括但不限于芐氧羰基(CBz)、叔丁氧羰基(Boc)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，或適宜的光不穩(wěn)定性保護基，例如6-硝基藜蘆氧羰基(Nvoc)、硝基胡椒基、芘基甲氧羰基、硝基芐基、二甲基二甲氧基芐基、5-溴-7-硝基二氫吲哚基等。優(yōu)選的羥基保護基包括Fmoc、TBDMS、光不穩(wěn)定性保護基(例如硝基藜蘆氧基甲基醚(Nvom))、Mom(甲氧基甲基醚)和Mem(甲氧基乙氧基甲基醚)。特別優(yōu)選的保護基包括NPEOC(4-硝基苯乙氧羰基)和NPEOM(4-硝基苯乙氧基-甲氧羰基)。
應該認識到，式(I)化合物可以以旋光異構(gòu)體、外消旋體或非對映異構(gòu)體形式存在。例如，R2和R3為不同殘基的式(I)化合物或R4和R5為不同殘基的式(I)化合物是不對稱的，因此可以有R或S構(gòu)型。應該理解，本發(fā)明包括所有對映體及其混合物。同樣的表述也適用于所提到的具有不對稱碳原子的起始原料。
本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物，可以以游離形式或鹽形式存在，例如以可藥用鹽的形式存在?；衔锏摹翱伤幱名}”指生理上或藥學上可接受的鹽，該鹽具有母體化合物的所期望的藥理活性，并且不產(chǎn)生不良的毒理效應。這類鹽包括(1)與無機酸或有機酸形成的酸加成鹽，無機酸的例子有鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有機酸的例子有乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子(如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子)置換或者與有機堿(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等)配合而形成的鹽。
本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物，可以起前藥的作用?！扒八帯笔侵冈谠撉八幗o予哺乳動物宿主時能夠在體內(nèi)釋放出式(I)的活性母體藥物的任何化合物。式(I)化合物的前藥的制備方法是修飾式(I)化合物中存在的官能團，使得該修飾可以在體內(nèi)裂解而釋放出母體化合物。前藥包括這樣一些式(I)化合物，其中有一個羥基、氨基或巰基與任何可以在體內(nèi)裂解而分別再生出游離的羥基、氨基或巰基的基團鍵接。前藥的例子包括但不限于式(I)化合物中的羥基官能團的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲氨基羰基)等。
在式(I)化合物中，以下含義本身或在任何亞組合中是優(yōu)選的1.R1是式(II.1)的雜芳基，其中R6、R7和R9是氫，R8是甲基或三氟甲基；或R6、R7和R8是氫，R9是氟；或R6、R8和R9是氫，R7是乙基或甲氧基；或R7、R8和R9是氫，R6是羥基；或R7和R8是氫，R6是甲氧基，R9是甲基；或R1是式(III.1)的雜芳基，
其中R6、R7和R9是氫，R8是氟或三氟甲基；或R6、R8和R9是氫，R7是乙基；優(yōu)選R1是式(II.1)的雜芳基，其中R6、R8和R9是氫，R7是乙基；或R1是式(III.1)的雜芳基，其中R6、R7和R9是氫，R8是氟。
2.X是-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CF2-或-CH(F)-，優(yōu)選X是-CH2-；3.R2、R3、R4是氫；4.R5是烴基，優(yōu)選C1-7烴基如正丁基；5.n是1。
本發(fā)明還提供一種制備本發(fā)明化合物例如式(I)化合物的方法，該方法包括使式(V)化合物或其官能衍生物 其中R2、R3、R4和R5如1上所限定，Y是羥基保護基；與式(VI)化合物反應 其中R1、X和n如上所限定，X’是NH或O，需要時將以游離形式獲得的產(chǎn)物化合物轉(zhuǎn)化成鹽形式，或者將以鹽形式獲得的產(chǎn)物化合物轉(zhuǎn)化成游離形式。
式(V)化合物的官能衍生物包括例如鹵化物，例如酰氯、酸酐或活化酯。
以上反應可以按照本領域已知的或下面的實施例中所公開的方法進行。該反應可以方便地在堿存在下進行，接著進行氫化，氫化反應優(yōu)選在氫化催化劑存在下進行。適宜的堿包括，例如Hunig堿(即二異丙基乙胺)和無機堿如碳酸氫鈉。接著可以在所得產(chǎn)物中加入氫化催化劑(例如在濃縮后)，優(yōu)選鈀催化劑如鈀炭或鈀黑。然后在氫氣氛下攪拌例如約16至24小時。鈀催化劑的加入量優(yōu)選為濃縮產(chǎn)物的約5mol％至10mol％。
作為起始原料使用的式(V)化合物可以用以下方法制備，例如在本領域已知的中度堿性條件下使式(VII)化合物反應， 其中R2、R3、R4、R5和Y如上所限定。通常，該反應可以如下進行使式(VII)化合物溶解在例如惰性溶劑如THF、DMF、甲苯、二噁烷或CH2Cl2與水的混合物中，在冷卻后的混合物中加入過氧化氫，然后再加入堿的水溶液。堿的實例包括例如碳酸氫鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉等。該堿的用量優(yōu)選為式(VII)化合物的約1.1至1.5當量。
式(VII)化合物可以用以下方法制備例如如本領域所已知的，使其中R2、R3、R4、R5和Y如上所限定的式(VIII)化合物與甲酸反應。通常，該反應可以在例如0℃，通過將乙酸酐的甲酸溶液加入到式(VIII)化合物的甲酸溶液中來進行。

式(VIII)化合物可以用以下方法制備例如如本領域所已知的，使其中R2、R3、R4、R5如上所限定的式(IX)化合物與對甲苯磺酸在惰性有機溶劑中的溶液及Na2CO3溶液(例如1M)反應。
式(IX)化合物可以用以下方法制備例如如本領域所已知的，使其中R2、R3、和R5如上所限定的式(X)化合物與其中Y為芳基、烴基、芳烴基或甲硅烷基的羥基保護式(XI)化合物反應。
式(X)化合物可以用以下方法制備例如如本領域所已知的，使式(XII)化合物與新戊酰氯反應，其中R4如上所限定。
盡管未具體敘述起始原料的制備，這些化合物是已知的或可以用與本領域已知方法類似的方法或如后面的實施例所公開的方法來制備。
使用以下縮寫DIEA＝二異丙基乙胺DMF＝二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亞砜EtOAc＝乙酸乙酯FC＝閃式色譜HATU＝O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽MCPBA＝間氯過氧苯甲酸PFP＝五氟苯基p-TSA＝對甲苯磺酸rt＝室溫TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃通用方法A1-{2(R)-[(甲?；u基氨基)甲基]?；鶀-吡咯烷-2(S)-甲酸酰胺的合成(反應方案)
步驟12-正丁基丙烯酸(A-2)在烴基丙二酸A-1(R＝正丁基)(107.4mmol)在乙醇(200ml)中的溶液中，加入哌啶(12.7ml，128.8mmol，1.2當量)和37％甲醛水溶液(40.0ml，536.9mmol，5當量)。將該溶液加熱至80℃，期間出現(xiàn)沉淀，然后又在1小時內(nèi)逐漸重新溶解。將反應混合物在80℃下攪拌過夜，然后冷卻至室溫。減壓除去溶劑，將殘余物溶解于EtOAc中，依次用1M HCl和鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾。濃縮濾液得到標題化合物A-2，為透明油狀物。
步驟24-芐基-3-(2-丁基丙烯?；?-噁唑烷-2-酮(A-3)將2-正丁基丙烯酸(9.90g，77.2mmol，1當量)溶解于無水THF(260ml)中，并在氮氣下冷卻至-78℃。以一定的速度加入Hunig堿(17.5ml，100.4mmol，1.3當量)和新戊酰氯(9.5ml，77.2mmol，1當量)，使溫度保持在-60℃以下。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，溫熱至室溫2小時，最后再冷卻回-78℃。在另一個燒瓶中，將(S)-(-)-4-芐基-2-噁唑烷酮(13.49g，77.24mmol)溶解于無水THF(150ml)中，并在氮氣下冷卻至-78℃。于-78℃下緩慢加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液，30.9ml，77.2mmol，1當量)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將所得的陰離子經(jīng)套管轉(zhuǎn)移至原來的反應容器中。使該混合物升溫至室溫，并于室溫下攪拌過夜。用1M KHCO3停止反應，減壓除去溶劑。殘余物在EtOAc和水之間分配。有機層用鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到黃色油狀物，經(jīng)FC純化(己烷∶EtOAc＝4∶1)，得到標題化合物A-3，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.20(m，5H)，5.42-5.40(d，J＝7.14Hz，2H)，4.76-4.68(m，1H)，4.29-4.16(m，2H)，3.40-3.35(dd，J＝3.57，13.46Hz，1H)，2.86-2.79(dd，J＝9.34，13.46Hz，1H)，2.42-2.37(t，J＝7.69Hz，2H)，1.55-1.30(m，4H)，0.95-0.90(t，J＝7.14Hz，3H).ES-MS計算值C17H21NO3(287.35)；實測值288.5[M+H]。
X＝CH2、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-；n＝0至3步驟34-芐基-3-[2-(芐氧基氨基甲基)-己?；鵠-噁唑烷-2-酮(對甲苯磺酸鹽)將化合物A-3(8.25g，28.7mmol)與O-芐基羥胺(7.07g，57.4mmol，2當量)混合，于氮氣下室溫攪拌40小時。將該混合物溶解于EtOAc中，加入p-TSA(21.84g，114.8mmol，4當量)，沉淀出白色固體狀的過量O-芐基羥胺。濾掉白色固體，濃縮濾液得到粗制黃色油狀物(HPLC分析表明少量的起始原料)。在粗制黃色油狀物中加入過量乙醚，冷卻至0℃ 30分鐘，過濾收集所得固體并真空干燥，得到標題化合物，為白色結(jié)晶固體(單個非對映異構(gòu)體)。
1H NMR(CDCl3)δ.8.07-8.04(d，J＝8.24 Hz，2H)，7.59-7.39(m，10H)，7.18-7.15(d，J＝7.69Hz，2H)，5.49-5.40(q，J＝8.61Hz，2H)，4.65-4.56(m，1H)，4.25-4.08(m，3H)，3.83-3.79(d，J＝13.46Hz，1H)，3.15-3.11(d，J＝13.46Hz，1H)，2.56(s，3H)，1.83-1.67(m，4H)，1.40(bs，4H)，1.00-0.951(t，J＝6.87，3H).ES-MS計算值C24H30N2O4*C7H8O3S(582.71)；實測值411.7[M+H]游離堿。
步驟44-芐基-3-[2-(芐氧基氨基甲基)-己?；鵠-噁唑烷-2-酮(A-5)在p-TSA(22.9g，39 3mmol)的EtOAc(400ml)溶液中加入1MNa2CO3(200ml，5當量)，室溫攪拌30分鐘。分開各層，水層用EtOAc萃取。有機層合并后用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到標題化合物，為淺色不透明油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ.7.57-7.38(m，10H)，4.98-4.90(m，2H)，4.87-4.79(m，1H)，4.38-4.28(m，3H)，3.64-3.57(dd，J＝9.21，12.64Hz，1H)，3.46-3.36(td，J＝3.76，13.05Hz，2H)，2.68-2.60(dd，J＝10.03，13.46Hz，1H)，1.90-1.88(m，1H)，1.78-1.71(m，1H)，1.51-1.44(m，4H)，1.10-1.06(t，J＝6.73 Hz，3H).ES-MS計算值C24H30N2O4(410.51)；實測值411.7[M+H]。
步驟5N-[2-(4-芐基-2-氧-噁唑烷-3-羰基)-己基]-N-芐氧基-甲酰胺(A-6)將化合物A-5(5.38g，13.1mmol，1當量)的甲酸(7.4ml，196.6mmol，15當量)溶液在氮氣下冷卻至0℃。在另一個燒瓶中，將甲酸(7.4ml，196.6mmol，15當量)在氮氣下冷卻至0℃，滴加乙酸酐(2.47ml，26.2mmol，2當量)。該溶液于0℃下攪拌15分鐘。將生成的混合酸酐用注射器緩慢移至原來的反應容器。將該混合物于0℃下攪拌1 小時，再在室溫下攪拌3小時。濃縮混合物，用CH2Cl2吸收，依次用飽和NaHCO3和鹽水洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，所得的不透明油狀物用FC(先用己烷∶EtOAc＝2∶1，再用CH2Cl2∶丙酮＝9∶1)純化，得到標題化合物，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ8.38(s，0.7H)，8.21(s，0.3H)，7.54-7.35(m，10H)，5.0-5.00(m，2H)，4.88-4.81(m，1H)，4.39-4.29(m，4H)，4.07-4.03(m，1H)，3.43-3.39(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，1.89(bs，1H)，1.73(bs，1H)，1.49-1.44(m，3H)，1.10-1.06(t，J＝6.73Hz，3H).ES-MS計算值C25H30N2O5(438.52)；實測值439.7[M+H]。
步驟62-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸(A-7)
將化合物A-6(0.163g，0.372mmol，1當量)溶解于THF(4.5ml)和水(1.5ml)中，并冷卻至0℃。滴加過氧化氫(30％水溶液，228μl，2.23mmol，6當量)，然后緩慢加入氫氧化鋰(0.019g，0.446mmol，1.2當量)的水(350μl)溶液。所得混合物于0℃下攪拌1.5小時。于0℃下在該堿性混合物中加入Amberlite IR-120樹脂(H+)至pH4-5。濾出該樹脂，用EtOAc沖洗。濃縮該混合物以除去THF，然后用EtOAc吸收。分出水層，有機層用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，所得的不透明油狀物用FC(先用CH2Cl2∶丙酮＝4∶1，再用丙酮∶甲醇＝99∶1)純化，得到標題化合物A-7，為無色油狀物。
1H NMR(DMSO-d6，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ11.2(s，1H)，8.20(s，0.2H)，7.95(s，0.8H)，7.33-7.41(m，5H)，4.87(s，2H)，3.7 1(bs，2H)，2.50(bs，1H)，1.35-1.45(m，2H)，1.14-1.28(m，4H)，0.857-0.813(t，J＝13.1Hz，3H).ES-MS計算值C15H21NO4(279.33)；實測值278.5(M-H)，302.5[M+Na]。
步驟71-{2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己?；鶀-吡咯烷-2-甲酸酰胺在化合物A-7(0.190g，0.680mmol，1當量)的無水二噁烷(4ml)溶液中，在氮氣下于室溫依次加入Hunig堿(391μl，2.24mmol，3.3當量)、胺A-8(0.748mmol，1.1當量)和HATU(0.284g，0.748mmol，1.1當量)。所得混合物于室溫下攪拌22小時。使該混合物在EtOAc和10％檸檬酸之間分配。有機層用鹽水和飽和NaHCO3洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮。殘余物用FC(CH2Cl2∶丙酮＝3∶1)純化，得到標題化合物，為無色油狀物。
步驟81-{2-[(甲?；u基氨基)-甲基]-己?；鶀-吡咯烷-2-甲酸酰胺(A-9)于氮氣下，在上述化合物(0.550mmol，1當量)在1∶1 EtOAc/乙醇溶液(12ml)中的溶液中，加入Pd-C(0.059g，0.1當量)?；旌衔镌跉錃夥障聰嚢?6小時。用硅藻土墊過濾除去催化劑。濃縮濾液，殘余物用制備性TLC(CH2Cl2∶丙酮＝2∶1)純化，得到標題化合物，為無定形固體。
通用方法B1-{2(R)-[(甲?；u基氨基)-甲基]-?；鶀-吡咯烷-2(S)-甲酸酯的合成
X＝CH2、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-；n＝0至3步驟11-{2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己?；鶀-吡咯烷-2-甲酸酯在化合物A-7(0.680mmol，1當量)的無水二噁烷(4ml)溶液中，在氮氣下于室溫依次加入Hunig堿(391μL，2.24mmol，3.3當量)、胺A-10(0.748mmol，1.1當量)和HATU(0.284g，0.748mmol，1.1當量)。經(jīng)常規(guī)后處理和純化得到標題化合物。
步驟81-{2-[(甲?；u基氨基)-甲基]-己?；鶀-吡咯烷-2-甲酸酯(A-11)于氮氣下，在上述化合物(0.550mmol)在1∶1 EtOAc/乙醇溶液(12ml)中的溶液中，加入Pd-C(0.059g，0.1當量)?；旌衔镌跉錃夥障聰嚢?6小時。按照如上公開的相同步驟得到標題化合物。
實施例11-{2(R)-[(甲酰基羥基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸吡啶-2-基酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基酰胺A-8(X＝CH2，n＝1，R1＝2-吡啶基)制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.7(s，1H)，9.89(s，1H)，8.50-8.44(m，1H)，8.23-8.17(m，1H)，7.97-7.92(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，4.83-4.71(m，1H)，3.91-3.51(m，4H)，3.30-3.15(m，1H)，2.46-1.83(m，4H)，1.52-1.31(m，6H)，1.11-0.93(m，3H).ES-MS計算值C18H26N4O4(362.42)；實測值363.6[M+H]，385.5[M+Na]。
吡咯烷-2-S-甲酸(吡啶-2-基)酰胺A-8(X＝CH2，n＝1，R1＝2-吡啶基)的制備2-S-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸芐酯在氮氣下，將2-S-(氯羰基)-吡咯烷-1-甲酸芐酯(5.0g，18.7mmol，1當量)的吡啶(40ml)溶液冷卻至0℃。滴加吡啶(10ml)中的2-氨基吡啶(5.27g，56.0mmol，3當量)。所得混合物于室溫下攪拌4小時，然后濃縮。將殘余油狀物溶解于EtOAc中，依次用水、10％檸檬酸、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到標題化合物，為不透明固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.8-10.7(d，J＝15.6Hz，1H)，8.51-8.49(m，1H)，8.29-8.24(m，1H)，8.01-7.93(m，1H)，7.57-7.48(m，3H)，7.40-7.25(m，3H)，5.31-.22(m，2H)，4.76-4.68(m，1H)，3.72-3.58(m，2H)，2.50-2.31(m，1H)，2.14-1.95(m，3H)。
吡咯烷-2-S-甲酸(吡啶-2-基)酰胺氫溴酸鹽在室溫下，用HBr(5.7M，33％AcOH溶液，110ml，649mmol，50當量)處理上述化合物(4.21g，13.0mmol，1當量)的AcOH(65ml)溶液，混合物于室溫下攪拌2小時。在反應混合物中加入過量乙醚，冷卻至0℃30分鐘，過濾收集所得固體，真空干燥后得到標題化合物，為棕色粉末。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.3(s，1H)，8.89(bs，1H)，8.57-8.5(m，1H)，8.24-8.22(m，1H)，8.08-8.03(m，1H)，7.40-7.36(m，1H)，4.61(bs，1H)，3.47-3.45(m，2H)，2.65-2.55(m，1H)，2.21-2.07(m，3H).ES-MS計算值C10H13N3O*2HBr(353.05)；實測值192.4[M+H]游離堿。
實施例21-{2(R)-[(甲酰基羥基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(3-甲基吡啶-2-基)酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(3-甲基吡啶-2-基)酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(3-甲基)吡啶基]制備標題化合物。如實施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和3-甲基吡啶制備A-8。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.45-8.42(m，1H)，8-7.8(m，1H)，7.4-7.36(dd，1H)，4.7(bs，1H)，3.8(m，4H)，3.15-3.3(m，1H)，2.37-2.3(bs，3H)，2.12(bs，4H)，1.65-1.43(m，6H)，1.03-1(d，J＝6.2Hz，3H).ES-MS計算值C19H28N4O4(376.45)；實測值377.7[M+H]。
實施例31-{2-R-[(甲酰基羥基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(6-甲基吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(6-甲基吡啶-2-基)酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(6-甲基)吡啶基]制備標題化合物。如實施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和6-甲基吡啶制備A-8。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.04-7.8(m，1H)，7.2-7.12(d，J＝7.42Hz，1H)，4.75-4.73(d，J＝4.4Hz，1H)，3.85-3.71(m，4H)，3.21(bs，1H)，2.58(bs，3H)，2.3-2.1(m，4H)，1.67-1.42(m，6H)，1.06-1.04(d，J＝6.3Hz，3H).ES-MS計算值C19H28N4O4(376.45)；實測值377.7[M+H]。
實施例41-{2-R-[(甲酰基羥基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-甲基吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4-甲基吡啶-2-基)酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(4-甲基)吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.35-8.34(d，J＝4.67Hz，1H)，8.08-7.98(d，1H)，4.75-4.73(d，J＝4.67Hz，1H)，4.74(bs，1H)，3.73(bs，2H)，3.52(bs，2H)，2.49(bs，3H)，2.27-2.05(m，4H)，1.66-1.46(m，6H)，1.05(bs，3H).ES-MS計算值C19H28N4O4(376.46)；實測值377.7[M+H]。
如實施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和4-甲基吡啶制備A-8。
2-S-(4-甲基吡啶-2-基氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸芐酯1H NMR(DMSO-d6)δ.8.33(bs，1H)，8.17-8.13(m，1H)，7.81-7.77(m，1H)，7.6-7.3(m，4H)，5.9-5.11(m，2H)，4.72-4.66(m，1H)，3.68-3.61(m，2H)，2.44(bs，3H)，2.34-1.98(m，4H).ES-MS計算值C19H21N3O3(339.39)；實測值340.6[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(4-甲基-吡啶-2-基)酰胺氫溴酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ.8.45-8.43(d，1H，J＝5.2Hz)，8.03(bs，1H)，7.29-7.28(d，J＝5.2Hz，1H)，4.64(bs，1H)，3.47(bs，2H)，2.63(bs，3H)，2.56-2.07(m，4H).ES-MS計算值C11H15N3O(205.12)；實測值206.4[M+H]。
實施例51-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(5-氟吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(5-氟吡啶-2-基)酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(5-氟)吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.51-8.44(m，1H)，8.3-8.25(m，1H)，7.97-7.88(m，1H)，4.75(bs，1H)，3.82-3.72(m，2H)，3.65-3.52(m，2H)，3.21(bs，1H)，2.7-2.68(m，4H)，2.3-1.45(m，6H)，1.04(d，3H).ES-MS計算值C18H25FN4O4(380.42)；實測值381.7[M+H]。
如實施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和5-氟-吡啶-2-基胺制備A-8。
吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)酰胺氫溴酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ.8.58-8.57(d，J＝3.02Hz，1H)，8.3-8.25(m，1H)，8.05-7.83(m，1H)，4.62-4.59(d，J＝7.87Hz，1H)，3.46(bs，2H)，2.69-2.55(m，1H)，2.21-2.06(m，3H).ES-MS計算值C10H12FN3O(209.1)；實測值210.4[M+H]。
實施例61-{2-R-[(甲酰基羥基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(5-甲基吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(5-甲基吡啶-2-基)酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(5-甲基)吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.7.95-7.92(d，J＝8.52Hz，1H)，7.78(bs，1H)，7.6-7.58(m，1H)，4.55(bs，1H)，3.88-3.54(bs，2H)，3.33-3.29(bs，2H)，3.1-2.9(m，1H)，2.24(bs，3H)，2.11-1.87(m，4H)，1.48-1.26(m，6H)，0.87-0.85(d，3H).ES-MS計算值C19H28N4O4(376.46)；實測值377.7[M+H]。
如實施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和5-甲基-吡啶-2-基胺制備A-8。
2-S-(5-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸芐酯1H NMR(DMSO-d6)δ.8.36-8.35(d，J＝4.7Hz，1H)，8.12(bs，1H)，7.57-7.14(m，5H)，5.3-5.11(m，2H)，4.74-4.68(t，J＝9.34Hz，1H)，3.7-3.62(m，2H)，2.52(bs，3H)，2.41-2.06(m，4H).ES-MS計算值C19H21N3O3(339.39)；實測值340.6[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)酰胺氫溴酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ.8.45-8.43(d，1H，J＝5.2Hz)，8.03(bs，1H)，7.29-7.28(d，J＝5.2Hz，1H)，4.64(bs，1H)，3.47(bs，2H)，2.63(bs，3H)，2.56-2.07(m，4H).ES-MS計算值C11H15N3O(205.12)；實測值206.4[M+H]。
實施例71-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(6-乙基吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(6-乙基吡啶-2-基)酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(6-乙基)吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.06-7.83(m，2H)，7.17-7.14(d，J＝7.69Hz，1H)，4.77(bs，1H)，3.83-3.78(m，2H)，3.58-3.32(m，2H)，3.05(bs，1H)，2.87-2.83(m，2H)，2.3-2.07(m，3H)，1.65-1.38(m，10H)，1.04(bs，3H).ES-MS計算值C20H30N4O4(390.48)；實測值391.4[M+H]。
如實施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和6-乙基-吡啶-2-基胺制備A-8。
吡咯烷-2-S-甲酸(6-乙基-吡啶-2-基)酰胺(氫溴酸鹽)1H NMR(DMSO-d6)δ.8.07-7.94(m，2H)，7.27-7.25(d，J＝7.42Hz，1H)，4.61(bs，1H)，3.46(bs，2H)，2.93-2.85(m，2H)，2.61-2.56(m，1H)，2.18-2.09(m，3H)，1.44-1.39(m，3H).ES-MS計算值C12H17N3O(219.1)；實測值220.2 [M+H]。
實施例81-{2-R-[(甲酰基羥基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(5-三氟甲基吡啶-2-基)酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(5-三氟甲基)吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.45-8.35(m，2H)，7.98(bs，1H)，4.8-4.78(d，J＝4.4Hz，1H)，3.84-3.73(m，2H)，3.54(bs，2H)，3.2(bs，1H)，2.34-2.1(m，4H)，1.65-1.46(m，6H)，1.05(bs，3H).ES-MS計算值C19H25F3N4O4(430.43)；實測值431.3[M+H]。
如實施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和5-三氟甲基-吡啶-2-基胺制備A-8。
吡咯烷-2-S-甲酸(5-三氟甲基-吡啶-2-基)酰胺(氫溴酸鹽)1H NMR(DMSO-d6)δ.8.98(bs，1H)，8.49-8.40(m，2H)，4.67(bs，1H)，3.49-3.47(d，2H)，2.64-2.57(m，1H)，2.22-2.09(m，3H).ES-MS計算值C11H12F3N3O(259.1)；實測值260.2[M+H]。
實施例91-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(6-氟吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(6-氟吡啶-2-基)酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(5-三氟甲基)吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.14(bs，1H)，8.04-7.97(m，1H)，7.04-7.02(m，1H)，4.70(bs，1H)，3.85-3.78(m，2H)，3.72-3.47(m，2H)，3.24(bs，1H)，2.3-2.06(m，4H)，1.64-1.45(m，6H)，1.04(d，3H).ES-MS計算值C18H25FN4O4(380.42)；實測值381.3[M+H]。
如實施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和6-氟-吡啶-2-基胺制備A-8。
(6-氟-吡啶-2-基)-(4-甲氧基芐基)-胺在2，6二氟吡啶(2.2g，1當量)的DMF(20ml)溶液中，加入4-甲氧基芐胺(5.6g，2.2當量)和碳酸鉀(12g，4.4當量)。于50℃加熱16小時后，將溶液冷卻至室溫并通過硅藻土過濾。減壓濃縮濾液。殘余物用硅膠柱色譜法用己烷∶EtOAc(19∶1→4∶1)梯度純化，得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.49-7.41(dd，J＝7 & 8Hz，1H)，7.24-7.28(m，2H)，6.90-6.85(m，2H)，6.19-6.13(m，2H)，4.40(d，J＝6 Hz，2H)，3.80(s，3H).ES-MS計算值C13H13FN2O(232.25)；實測值233.4[M+H]。
2-S-(6-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸芐酯如實施例1中2-S-(吡啶-2-基-氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸芐酯的合成所述，使2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和(3-氟苯基)-(4-甲氧基芐基)-胺反應，得到酰胺中間體。用90％TFA水溶液處理該中間體，得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.82-7.74(dd，J＝8Hz，1H)，7.38-7.26(m，5H)，6.66(d，J＝7.5Hz，1H)，5.30-5.18(m，3H)，3.60-3.59(m，2H)，2.05-1.92(m，4H).ES-MS計算值C18H18FN3O3(343.35)；實測值344.3[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(6-氟-吡啶-2-基)酰胺氫溴酸鹽如實施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由上述中間體制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.7.4-7.3(m，1H)，6.21-6.17(m，1H)，4.88-4.87(d，1H)，3.86(bs，1H)，2.89-2.69(m，2H)，1.99-1.91(m，1H)，1.58-1.45(m，3H).ES-MS計算值C10H12FN3O(209.1)；實測值242.3[M+K]。
實施例101-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(4，6-二甲基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4，6-二甲基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(4，6-二甲基-1-氧)吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.29(bs，1H)，7.99(bs，1H)，7.24(bs，1H)，4.86-4.83(d，J＝7.692 Hz，1H)，3.82-3.70(m，2H)，3.53-3.5(m，2H)，3.24(bs，1H)，2.57(bs，3H)，2.47(bs，3H)，2.3-2.12(m，4H)，1.97-1.43(m，6H)，1.01(bs，3H).ES-MS計算值C20H30N4O5(406.48)；實測值407.3[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(4，6-二甲基-1-氧-吡啶-2-基)酰胺氫溴酸鹽如實施例1中2-S-(吡啶-2-基-氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸芐酯的合成所述，使2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和4，6-二甲基-吡啶-2-基胺反應，得到酰胺中間體。用MCPBA氧化該中間體，然后用HBr-AcOH處理，得到標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.2-8.19(d，J＝1.92Hz，1H)，7.34-7.33(d，J＝1.92Hz，1H)，4.98-4.96(d，J＝9.87Hz，1H)，3.48-3.46(d，J＝6.49Hz，2H)，2.60(bs，4H)，2.55(bs，3H)，2.2-2.09(m，3H).ES-MS計算值C12H17N3O(235.13)；實測值258.3[M+Na]。
實施例111-{2-R-[(甲酰基羥基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-甲基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4-甲基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(4-甲基-1-氧)吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.45-8.42(d，J＝6.32Hz，1H)，8.3(bs，1H)，7.17-7.15(d，J＝6.7Hz，1H)，4.91-4.89(d，J＝7.42Hz，1H)，3.87-3.66(m，2H)，3.53(bs，2H)，3.22(bs，1H)，2.5(bs，3H)，2.34-2.33(d，J＝4.5Hz，2H)，2.13-2.12(d，J＝3.3Hz，2H)，1.68-1.45(m，6H)，1.02(bs，3H).ES-MS計算值C19H28N4O5(392.46)；實測值393.3[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(4-甲基-1-氧-吡啶-2-基)酰胺氫溴酸鹽如實施例1中2-S-(吡啶-2-基-氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸芐酯的合成所述，使2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和4-甲基-吡啶-2-基胺反應，得到酰胺中間體。用MCPBA氧化該中間體，然后用HBr-AcOH處理，得到標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.54-8.53(d，J＝6.6Hz，1H)，8.32-8.315(d，J＝2.2Hz，1H)，7.31-7.28(m，1H)，4.98-4.96(d，J＝6.77Hz，1H)，3.48-3.46(d，J＝4.39Hz，2H)，2.62-2.54(m，4H)，2.2-2.07(m，3H).ES-MS計算值C11H15N3O2(221.12)；實測值222.3[M+H]。
實施例121-{2-R-[(甲酰基羥基氨基)甲基]己?；鶀-氮雜環(huán)丁烷-2-S-甲酸-吡啶-2-基-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和氮雜環(huán)丁烷-2-甲酸(吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.74(bs，1H)，8.52(bs，1H)，8.29(bs，1H)，8.01(bs，1H)，7.32(bs，1H)，5.11(bs，1H)，4.35(bs，1H)，3.75-3.55(m，4H)，2.71-2.44(m，2H)，1-46(bs，6H)，1.06(bs，3H).ES-MS計算值C17H24N4O4(348.40)；實測值349.3[M+H]。
如下所述由氮雜環(huán)丁烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯和吡啶-2-基胺制備A-8。
2-S-(吡啶-2-基-氨基甲?；?-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯在NaHCO3、THF∶水(1∶1 v/v)存在下使游離氨基酸與Boc-酸酐反應，制備Boc保護的氮雜環(huán)丁烷羧酸。利用HATU/DIEA/DMF使該受保護氨基酸與2-氨基吡啶偶合，生成受保護酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ.8.52-8.49(m，2H)，8.02-7 96(m，1H)，7.32-7.28(dd，1H)，5.02-4.97(t，J＝8.42 & 8.24Hz，1H)，4.2-4.06(m，2H)，2.75-2.7(t，J＝6.04 & 8.24Hz，2H)，1.73-1.63(m，9H).ES-MS計算值C14H19N3O3(277.32)；實測值278.5[M+H]。
氮雜環(huán)丁烷-2-S-甲酸吡啶-2-基-酰胺鹽酸鹽用4.0M HCl-二噁烷處理受保護酰胺，得到A-8的鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.56-8.54(dd，1H)，8.29-8.26(d，J＝7.97Hz，1H)，8.10-8.05(dd，1H)，7.41-7.37(dd，1H)，5.32(s，1H)，4.17-3.9(m，2H)，2.94-2.85(m，2H).ES-MS計算值C9H11N3O(177.2)；實測值178.4[M+H]。
實施例131-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(5-三氟甲基)吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ.10.5(s，1H)，10.3(s，0.4H)，9.87(s，0.6H)，8.44(s，0.5H)，7.97(s，0.5H)，7.89(s，1H)，6.98(s，1H)，4.74-4.72(m，1H)，3.84-3.45(m，4H)，3.32(bs，1H)，2.54(s，3H)，2.43(s，3H)，2.29-2.05(m，4H)，1.64-1.46(m，6H)，1.11-0.925(m，3H).ES-MS計算值C20H30N4O4(390.48)；實測值391.4[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(4，6-二甲基-吡啶-2-基)酰胺氫溴酸鹽如實施例1中2-S-(吡啶-2-基-氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸芐酯的合成所述，使2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和4，6-二甲基-吡啶-2-基胺反應，得到酰胺中間體。用HBr-AcOH處理該中間體，得到標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.11.3(s，1H)，10.2(bs，1H)，7.87(s，1H)，7.17(s，1H)，4.61(s，1H)，2.60(s，3H)，2.58(bs，1H)，2.50(s，3H)，2.17-2.06(m，3H).ES-MS計算值C12H17N3O*2HBr(219.28)；實測值220.5[M+H]游離堿。
實施例141-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-乙基-吡啶-2-基)-酰胺的合成按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4-乙基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(4-乙基)吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ.10.6(bs，1H)，10.23(s，0.4H)，9.87(s，0.6H)，8.38-8.36(m，1H)，8.12(bs，1H)，7.99(bs，1H)，7.16-7.14(m，1H)，4.75(bs，1H)，3.75(bs，4H)，3.20(bs，1H)，2.82-2.75(q，J＝7.56Hz，2H)，2.05(bs，4H)，1.65-1.45(m，6H)，1.38-1.33(t，J＝7.56Hz，3H)，1.04(bs，3H).ES-MS計算值C20H30N4O4(390.48)；實測值391.4[M+H]。
如實施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和4-乙基-吡啶-2-基胺制備A-8。
2-S-(4-乙基-吡啶-2-基氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸芐酯1H NMR(DMSO-d6)δ.10.8-10.7(d，J＝15.1Hz，1H)，8.39-8.36(M，1H)，8.16(S，1H)，7.57-7.25(m，5H)，7.18-7.17(m，1H)，5.27-5.25(m，2H)，4.74-4.68(m，1H)，3.68-3.61(m，2H)，2.83-2.77(q，J＝6.50Hz，2H)，2.43-2.29(m，1H)，2.13-1.98(m，3H)，1.40-1.35(t，J＝7.55Hz，3H).ES-MS計算值C20H23N3O3(353.42)；實測值354.2[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(4-乙基-吡啶-2-基)酰胺氫溴酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ.11.43(s，1H)，8.47-8.45(m，1H)，8.24(bs，1H)，8.08(s 1H)，7.33-7.30(m，1H)，4.64(s，1H)，3.49-3.47(m，2H)，2.89-2.82(q，J＝7.51Hz，2H)，2.65-2.55(m，1H)，2.33-2.07(m，3H)，1.40-1.35(t，J＝7.56Hz，3H).ES-MS計算值C12H17N3O*2HBr(219.28)；實測值220.3[M+H]游離堿。
實施例151-{2-R-[(甲酰基羥基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(3-羥基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(3-芐氧基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(3-芐氧基)吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ.10.94(bs，1H)，10.34(bs，1H)，9.88(bs，1H)，8.10-8.09(m，1H)，7.99(s，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.37-7.33(m，1H)，4.85(bs，1H)，3.87-3.74(m，4H)，3.21(s，1H)，2.29(bs，1H)，2.19-211(m，3H)，1.65-1.44(m，6H)，1.03(bs，3H).ES-MS計算值C18H26N4O5(378.42)；實測值379.2[M+H]。
如實施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和3-芐氧基-吡啶-2-基胺制備A-8。
2-S-(3-芐氧基-吡啶-2-基氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸芐酯1H NMR(DMSO-d6)δ.10.1-10.0(d，J＝18.1Hz，1H)，8.21-8.16(m，1H)，7.73-7.40(m，12H)，5.32-5.26(m，4H)，4.66-.4.64(m，1H)，3.67-3.54(m，2H)，2.38-2.23(m，1H)，2.06-1.93(m，3H).ES-MS計算值C25H25N3O4(431.48)；實測值432.3[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(3-芐氧基-吡啶-2-基)酰胺氫溴酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ.10.9(bs，1H)，8.88(s，1H)，8.24-8.21(m，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.68-7.51(m，6H)，5.42(s，2H)，4.71(bs，1H)，3.51-3.40(m，2H)，2.65-2.47(m，1H)，2.19-1.93(m，3H).ES-MS計算值C17H19N3O2*2HBr(297.35)；實測值298.3[M+H]游離堿。
1-{2-R-[(芐氧基甲酰基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(3-芐氧基-吡啶-2-基)-酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ.9.95(bs，1H)，8.42(bs，1H)，8.16-8.14(m，2H)，7.76-7.39(m，10H)，5.33(bs，2H)，5.06(bs，2H)，3.88-3.85(m，2H)，3.65-3.63(m，2H)，3.15-3.09(m，1H)，2.01-1.89(m，4H)，1.49-1.39(m，6H)，1.03-0.976(m，3H).ES-MS計算值C32H38N4O5(558.67)；實測值559.3[M+H]。
實施例161-{2-R-[(甲酰基羥基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸異喹啉-1-基酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸異喹啉-1-基酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝1-異喹啉基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ.10.78(bs，1H)，10.26(s，0.4H)，9.90(s，0.6H)，8.5 1-9.49(m，1H)，8.29-8.26(m，1H)，8.17-8.14(m，1H)，8.03(s，1H)，7.98-7.91(m，2H)，7.79-7.74(m，1H)，4.82(bs，1H)，3.20(bs，1H)，2.28-2.12(m，4H)，1.53-1.40(m，6H)，0.944(bs，3H).ES-MS計算值C22H28N4O4(412.48)；實測值413.4[M+H]。
如實施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和1-氨基異喹啉制備A-8。
吡咯烷-2-S-甲酸異喹啉-1-基酰胺氫溴酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ.8.97(bs，1H)，8.72-8.68(d，J＝8.241Hz，1H)，8.48-8.46(d，J＝6.044Hz，1H)，8.32-8.2(t，J＝8.24 and 8.93Hz，1H)，8.18-8.15(d，J＝7.98Hz，1H)，8.07-8.0(m，1H)，4.92(bs，1H)，3.52(bs，2H)，2.4-2.31(m，1H)，2.23-2.1(m，3H).ES-MS計算值C14H15N3O(241.12)；實測值242.3[M+H]。
1-{2-R-[(芐氧基甲酰基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸異喹啉-1-基酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ.10.8(S，1H)，8.50(S，1H)，8.49(S，1H)，8.28-8.25(m，1H)，8.16-8.14(m，1H)，7.97-7.91(m，2H)，7.79-7.74(m，1H)，7.63-7.59(m，5H)，5.08(bs，2H)，4，81(bs，1H)，3.90(bs，2H)，3.78(bs，2H)，3.14(s，1H)，2.35-2.26(m，2H)，2.19-2.10(m，2H)，1.51-1.36(m，6H)，0.946-0.901(t，J＝6.87 Hz，3H).ES-MS計算值C29H34N4O4(502.60)；實測值503.4[M+H]。
實施例171-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸喹啉-3-基酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸喹啉-3-基酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝3-喹啉基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ.10.82(bs，1H)，10.25(s，0.3H)，9.98(s，0.7H)，9.34(s，1H)，8.61(s，1H)，8.26-8.23(m，1H)，8.09-8.06(m，1H)，7.99(s，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.74-7.79(m，1H)，4.84(bs，1H)，3.83-3.72(m，4H)，3.24(s，1H)，2.25-2.10(m，4H)，1.67-1.48(m，6H)，1.06(bs，3H).ES-MS計算值C22H28N4O4(412.48)；實測值413.3[M+H]。
如實施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和3-氨基喹啉制備A-8。
2-S-(喹啉-3-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸芐酯1H NMR(DMSO-d6)δ.11.0-10.9(d，J＝15.9Hz，1H)，9.34-9.33(m，1H)，8.66-8.65(m，1H)，8.27-8.24(m，1H)，8.10-8.05(m，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.77-7.70(m，1H)，7.58-7.49(m，2H)，7.41-7.39(m，1H)，7.29-7.17(m，2H)，5.28-5.27(m，2H)，4.82-4.74(m，1H)，3.76-3.64(m，2H)，2.55-2.33(m，1H)，2.15-2.01(m，3H).ES-MS計算值C22H21N3O3(375.42)；實測值376.3[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸喹啉-3-基酰胺氫溴酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ.11.4(s，1H)，9.40(s，1H)，8.93-8.92(bs，1H)，8.63(s，1H)，8.30-8.28(s，1H)，8.15-8.12(s，1H)，8.01-7.92(m，1H)，7.80-7.75(m，1H)，4.68-4.66(m，1H)，3.53-3.48(m，2H)，2.66-2.59(m，1H)，2.26-2.09(m，3H).ES-MS計算值C14H15N3O*2HBr(241.29)；實測值242.2[M+H]游離堿。
1-{2-R-[(芐氧基甲?；被?甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸喹啉-3-基酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ.10.82(bs，1H)，9.33(bs，1H)，8.60(bs，1H)，8.42(bs，1H)，8.25-8.22(m，1H)，8.08-8.05(m，1H)，7.91-7.86(m，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.63(bs，5H)，5.07(bs，2H)，4.84(bs，1H)，3.92-3.82(m，2H)，3.76-3.67(m，2H)，3.14(bs，1H)，2.33-2.17(m，2H)，2.12-2.06(m，2H)，1.67-1.45(m，6H)，1.04(m，3H).ES-MS計算值C29H34N4O4(502.60)；實測值503.4[M+H]。
實施例181-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己酰基}-氮雜環(huán)丁烷-2-S-甲酸-4-甲基-吡啶-2-基-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和氮雜環(huán)丁烷-2-甲酸(4-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(4-甲基-吡啶基)]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.36-8.35(d，J＝4.12Hz，1H)，8.14-8.03(d，J＝23Hz，1H)，7.16-7.15(d，J＝3.85Hz，1H)，5.06(bs，1H)，4.39-4.30(m，2H)，3.75-3.72(d，J＝7.42Hz，1H)，3.53(bs，2H)，2.51(bs，3H)，2.41(bs，2H)，1.44(bs，6H)，1.03(bs，3H).ES-MS計算值C18H26N4O4(362.43)；實測值363.3[M+H]。
如下所述由氮雜環(huán)丁烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯和4-甲基-吡啶-2-基胺制備A-8。
氮雜環(huán)丁烷2-S-(4-甲基-吡啶-2-基氨基甲?；?酰胺利用HATU/DIEA/DMF使N-Boc保護的氨基酸與2-氨基吡啶偶合，生成受保護酰胺。用4.0M HCl-二噁烷處理受保護酰胺，得到A-8的鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.41(bs，1H)，8.17-8.14(d，J＝8.24Hz，1H)，7.99-7.96(d，J＝8.24Hz，1H)，5.33(bs，1H)，4.2-4.12(m，1H)，3.99-3.95(m，1H)，2.93-2.84(m，2H)，2.47(s，3H).ES-MS計算值C10H13N3O(191.11)；實測值192.3[M+H]。
實施例191-{2-R-[(甲酰基羥基氨基)甲基]己?；鶀-氮雜環(huán)丁烷-2-S-甲酸-5-甲基-吡啶-2-基-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和氮雜環(huán)丁烷-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(5-甲基-吡啶基)]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.07(bs，1H)，7.94-7.91(d，J＝8.24Hz，1H)，7.56-7.53(d，J＝8.52Hz，1H)，4.79(bs，1H)，4.13-4.04(m，2H)，3.48(bs，1H)，3.37(bs，2H)，2.28(bs，1H)，2.17(bs，4H)，1.18(bs，6H)，0.77(bs，3H).ES-MS計算值C18H26N4O4(362.43)；實測值363.3[M+H]。
如下所述由氮雜環(huán)丁烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯和5-甲基-吡啶-2-基胺制備A-8。
氮雜環(huán)丁烷2-S-(5-甲基-吡啶-2-基氨基甲?；?酰胺利用HATU/DIEA/DMF使N-Boc保護的氨基酸與2-氨基吡啶偶合，生成受保護酰胺。用4.0M HCl-二噁烷處理受保護酰胺，得到A-8的鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.41(bs，1H)，8.17-8.14(d，J＝8.24Hz，1H)，7.99-7.96(d，J＝8.24Hz，1H)，5.33(bs，1H)，4.2-4.12(m，1H)，3.99-3.95(m，1H)，2.93-2.84(m，2H)，2.47(s，3H).ES-MS計算值C10H13N3O(191.11)；實測值192.3[M+H]。
實施例201-{2-R-[(甲酰基羥基氨基)甲基]己?；鶀-氮雜環(huán)丁烷-2-S-甲酸-5-氟-吡啶-2-基-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和氮雜環(huán)丁烷-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(5-氟-吡啶基)]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.52(bs，1H)，8.36-8.33(t，J＝3.3 & 5.2Hz，1H)，8.01-7.93(dd，J＝4.95 & 8.52Hz，1H)，5.08(bs，1H)，4.33(bs，2H)，3.74(bs，1H)，3.53(bs，2H)，2.41(bs，2H)，1.42(bs，6H)，1.03(bs，3H).ES-MS計算值C17H23FN4O4(366.69)；實測值367.2[M+H]。
如下所述由氮雜環(huán)丁烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯和5-甲基-吡啶-2-基胺制備A-8。
氮雜環(huán)丁烷2-S-(5-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)酰胺利用HATU/DIEA/DMF使N-Boc保護的氨基酸與2-氨基吡啶偶合，生成受保護酰胺。用4.0M HCl-二噁烷處理受保護酰胺，得到游離胺的鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.58-8.57(d，J＝3.02Hz，1H)，8.32(bs，1H)，8.06-7.9(m，1H)，5.32(bs，1H)，4.17-3.98(m，2H)，2.93-2.74(m，2H).ES-MS計算值C9H10FN3O(195.08)；實測值196.2[M+H]。
實施例211-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(5-三氟甲基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(5-三氟甲基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(5-三氟甲基-1-氧)吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.9.15(bs，1H)，8.64-8.62(d，J＝8.79Hz，1H)，7.98-7.96(d，J＝9.34Hz，1H)，5.04-5.0(m，1H)，3.87-3.73(m，2H)，3.65(bs，2H)，3.49-3.48(m，1H)，2.34(bs，2H)，2.13-2.12(d，J＝2.47Hz，2H)，1.67-1.45(m，6H)，1.03(bs，3H).ES-MS計算值C19H25F3N4O5(446.43)；實測值447.3[M+H]。
如實施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和3-氨基喹啉制備A-8。
2-S-(5-三氟甲基-1-氧-吡啶-2-基氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸芐酯如實施例1中2-S-(吡啶-2-基-氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸芐酯的合成所述，使2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和5-三氟甲基-吡啶-2-基胺反應，得到酰胺中間體。用MCPBA氧化該中間體，得到標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.9.15(bs，1H)，8.67-8.58(dd，J＝8.79 & 9.07Hz，1H)，7.98(bs，1H)，7.57(bs，2H)，7.37-7.34(d，J＝8.065Hz，2H)，5.29-5.26(d，J＝9.9Hz，2H)，5.1-5.0(m，1H)，3.68-3.53(m，2H)，2.63-2.57(m，2H)，2.2-2.05(m，2H).ES-MS計算值C19H18F3N3O4(409.12)；實測值410.2[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(5-三氟甲基-1-氧-吡啶-2-基)酰胺氫溴酸鹽用HBr-AcOH處理上述N-受保護中間體，得到標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.9.21(bs，1H)，8.66-8.63(d，J＝8.79Hz，1H)，8.06-8.02(dd，J＝1.37Hz，1H)，5.05-5.0(t，J＝6.58 & 7.14Hz，1H)，3.58-3.47(m，2H)，2.63-2.57(m，2H)，2.23-2.1(m，2H).ES-MS計算值C11H12F3N3O2(275.09)；實測值276.1[M+H]。
實施例221-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-乙基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4-乙基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(4-乙基-1-氧)吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.47-8.45(d，J＝6.593 Hz，1H)，8.35-8.34(d，J＝2.2Hz，1H)，7.22-7.20(m，1H)，4.92-4.89(t，J＝4.7 & 3.02Hz，1H)，3.85-3.80(t，J＝6.49 & 8.24Hz，2H)，3.53(bs，2H)，3.22(bs，1H)，2.85-2.71(m，2H)，2.35-2.13(m，4H)，1.68-1.36(m，6H)，1.02(bs，3H).ES-MS計算值C20H30N4O5(406.48)；實測值407.3[M+H]。
2-S-(4-乙基-1-氧-吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸芐酯如實施例1中2-S-(吡啶-2-基-氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸芐酯的合成所述，使2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和4-乙基-吡啶-2-基胺反應，得到酰胺中間體。用MCPBA氧化該中間體，得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ.8.8-8.12(m，1H)，7.4-7.2(m，1H)，6.85-6.83(d，J＝6.59Hz，1H)，5.3-5.1(m，2H)，4.57(bs，1H)，3.71-3.54(m，2H)，2.7-2.63(dd，J＝7.42Hz，2H)，2.24-1.73(m，4H)，1.3-1.2(m，3H).ES-MS計算值C20H23N3O4(369.17)；實測值370.2[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(4-乙基-1-氧-吡啶-2-基)酰胺氫溴酸鹽用HBr-AcOH處理上述N-受保護中間體，得到標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.56-8.53(d，J＝6.6Hz，1H)，8.36-8.35(d，J＝2.3Hz，1H)，7.33-7.3(dd，J＝2.37 & 2.47Hz，1H)，5.0-4.96(t，J＝8.24 &5.49Hz，1H)，3.39-3.42(m，2H)，2.88-2.81(dd，J＝7.7Hz，2H)，2.64-2.55(m，1H)，2.2-2.05(m，3H)，1.29-1.25(t，J＝7.14 & 6.87Hz，3H).ES-MS計算值C12H17N3O2(235.13)；實測值236.2[M+H]。
實施例231-{2-R-[(甲酰基羥基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-苯基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4-苯基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(4-苯基)吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.6-8.45(m，1H)，8.3-7.6(m，5H)，4.8(bs，1H)，3.85-3.71(m，2H)，3.31(bs，1H)，2.32-1.98(m，4H)，1.76-1.43(m，6H)，1.04(bs，3H).ES-MS計算值C24H30N4O4(438.53)；實測值439.4[M+H]。
如實施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和4-苯基-吡啶-2-基胺制備A-8。
2-S-(4-苯基-吡啶-2-基氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸芐酯1H NMR(CDCl3)δ.8.8-8.12(m，1H)，7.4-7.2(m，1H)，6.85-6.83(d，J＝6.59Hz，1H)，5.3-5.1(m，2H)，4.57(bs，1H)，3.71-3.54(m，2H)，2.7-2.63(dd，J＝7.42Hz，2H)，2.24-1.73(m，4H)，1.3-1.2(m，3H).ES-MS計算值C20H23N3O4(369.17)；實測值370.2[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(4-苯基-吡啶-2-基)酰胺氫溴酸鹽1H NMR(DMSO-d6)8.64-8.63(d，J＝5.22Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.94-7.91(dd，J＝1.65 & 1.1Hz，1H)，7.78-7.67(m，5H)，4.68(bs，1H)，3.5-3.46(m，2H)，2.65-2.58(m，1H)，2.24-2.09(m，3H).ES-MS計算值C16H17N3O(267.14)；實測值268.3[M+H]。
實施例241-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-苯基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4-苯基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(4-苯基-1-氧)吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.78-8.79(d，J＝2.47Hz，1H)，8.64-8.62(d，J＝6.87Hz，1H)，7.9-7.6(m，5H)，4.99-4.96(t，J＝4.67 & 3.3Hz，1H)，3.88-3.76(m，1H)，3.53(bs，2H)，3.24(bs，1H)，2.35-2.15(m，4H)，1.68-1.45(m，6H)，1.05-1.03(d，J＝6.59Hz，3H).ES-MS計算值C24H30N4O5(454.53)；實測值455.3[M+H]。
2-S-(4-苯基-1-氧-吡啶-2-基氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸芐酯如實施例1中2-S-(吡啶-2-基-氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸芐酯的合成所述，使2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和4-苯基-吡啶-2-基胺反應，得到酰胺中間體。用MCPBA氧化該中間體，得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ.8.3-8.2(m，1H)，7.96-7.13(m，12H)，5.73-5.12(m，2H)，4.7-4.4(m，1H)，3.8-3.5(m，2H)，2.5-2.01(m，4H).ES-MS計算值C24H23N3O4(417.17)；實測值418.1[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(4-苯基-1-氧-吡啶-2-基)酰胺氫溴酸鹽用HBr-AcOH處理上述N-受保護中間體，得到標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.79-8.78(d，J＝2.47Hz，1H)，8.7-8.67(d，J＝6.87Hz，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.79-7.64(m，5H)，5.03-4.97(dd，J＝6.59Hz，1H)，3.53-3.44(m，2H)，2.64-2.55(m，1H)，2.28-2.09(m，3H).ES-MS計算值C16H17N3O2(283.13)；實測值284.2[M+H]。
實施例251-{2-R-[(甲酰基羥基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(4-三氟甲基)吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.8-8.78(d，J＝5.22Hz，1H)，7.97(bs，1H)，7.66-7.65(d，J＝4.67Hz，1H)，4.8-4.77(t，J＝4.12 & 4.4Hz1H)，3.86-3.7(m，2H)，3.52(bs，2H)，3.2(bs，1H)，2.33-2.1(m，4H)，1.64-1.45(m，6H)，1.06-1.04(d，J＝6.32Hz，3H).ES-MS計算值C19H25F3N4O4(430.43)；實測值431.3[M+H]。
如實施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和4-三氟甲基-吡啶-2-基胺制備A-8。
吡咯烷-2-S-甲酸(4-三氟甲基-吡啶-2-基)酰胺氫溴酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ.8.93-8.85(m，2H)，7.77-7.75(m，1H)，4.67-4.65(d，J＝6.593Hz，1H)，3.49-3.44(m，2H)，2.65-2.56(m，1H)，2.24-2.09(m，3H).ES-MS計算值C11H12F3N3O(259.1)；實測值260.2[M+H]。
實施例261-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-三氟甲基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4-三氟甲基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(4-三氟甲基-1-氧)吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.79-8.76(m，1H)，7.98(bs，1H)，7.73-7.65(m，1H)，5.04-5.0(m，1H)，3.84-3.72(m，2H)，3.52(bs，2H)，3.3(bs，1H)，2.32-2.13(m，2H)，1.77-1.44(m，6H)，1.04-1.02(d，J＝6.04Hz，3H).ES-MS計算值C19H25F3N4O5(446.43)；實測值447.3[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(4-三氟甲基-1-氧-吡啶-2-基)酰胺氫溴酸鹽如實施例1中2-S-(吡啶-2-基-氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸芐酯的合成所述，使2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和4-三氟甲基-吡啶-2-基胺反應，得到酰胺中間體。用MCPBA氧化該中間體，而后用HBr-AcOH脫除N-芐氧羰基，得到標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.94-8.74(m，2H)，7.83-7.8(m，1H)，5.02-4.97(t，J＝6.22 & 8.52Hz，1H)，3.5-3.42(m，2H)，2.61-2.52(m，1H)，2.27-2.06(m，3H).ES-MS計算值C11H12F3N3O2(275.09)；實測值276.1[M+H]。
實施例271-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(8-羥基-喹啉-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(8-芐氧基-喹啉-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(8-芐氧基)喹啉基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.5-8.35(m，2H)，7.98(bs，1H)，7.55-7.46(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，4.83-4.82(d，J＝4.4Hz，1H)，3.86-3.68(m，4H)，3.27(bs，1H)，2.38-2.06(m，4H)，1.68-1.42(bs，6H)，1.06-1.04(d，J＝6.32Hz，3H).ES-MS計算值C22H28N4O5(428.48)；實測值429.3[M+H]。
2-S-(8-芐氧基-喹啉-2-基氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸芐酯如實施例1中2-S-(吡啶-2-基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸芐酯的合成所述，使2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和8-羥基-喹啉-2-基胺反應，得到雙脯氨酸中間體。用THF∶水(4∶1)中的氫氧化鋰處理該中間體，得到相應的8-羥基衍生物，用DMF-K2CO3中的芐基溴進行O-芐基化，生成所需的化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.11.2-11.1(m，1H)，8.49(s，1H)，7.73-7.23(m，14H)，5.50(s，2H)，5.31-5.22(m，2H)，4.83(bs，1H)，3.73-3.61(m，2H)，2.52-2.36(m，1H)，2.18-2.03(m，3H).ES-MS計算值C29H27N3O4(481.54)；實測值482.2[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸-(8-芐氧基-喹啉-2-基)-酰胺氫溴酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ.11.6(bs，1H)，8.91(bs，1H)，8.60-8.57(m，1H)，7.73-7.31(m，9H)，5.52(s，2H)，4.68(bs，1H)，3.55-3.46(m，2H)，2.68-2.63(m，1H)，2.18-2.09(m，3H).ES-MS計算值C21H21N3O2*2HBr(347.41)；實測值348.3[M+H]。
實施例281-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(3-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(3-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(3-甲氧基-6-甲基)吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.7.54-7.51(d，J＝8.24Hz，1H)，7.24-7.21(d，J＝8.24Hz，1H)，4.79(bs，1H)，3.94(bs，3H)，3.86-3.52(m，2H)，3.51(bs，2H)，3.27(bs，1H)，2.69(bs，3H)，2.26-2.01(m，4H)，1.64-1.42(bs，6H)，1.04-1.0(t，J＝5.77 & 6.04Hz，3H).ES-MS計算值C20H30N4O5(406.48)；實測值407.3[M+H]。
如實施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和3-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基胺制備A-8。
吡咯烷-2-S-甲酸(3-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺氫溴酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ.7.79-7.76(d，J＝8.24Hz，1H)，7.45-7.42(d，J＝8.24Hz，1H)，4.68(bs，1H)，4.01(bs，3H)，3.47-3.43(t，J＝5.49Hz，2H)，2.7(bs，3H)，2.2-2.08(m，4H).ES-MS計算值C12H17N3O2(235.13)；實測值236.2[M+H]。
實施例291-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4-甲氧基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(4-甲氧基)吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ.10.7(bs，1H)，10.2(s，0.3H)，9.87(s，0.7H)，8.44(s，0.6H)，8.32-8.30(d，J＝5.77Hz，1H)，7.98(s，0.4H)，7.86(s，1H)，6.91-6.88(m，1H)，4.75-4.73(m，1H)，3.99(s，3H)，3.87-3.67(m，4H)，3.30-3.10(bs，1H)，2.30-2.06(m，4H)，1.65-1.36(m，6H)，1.11-0.926(m，3H).ES-MS計算值C19H28N4O5(392.45)；實測值393.3[M+H]。
如實施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和4-甲氧基-吡啶-2-基胺制備A-8。
2-S-(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸芐酯1H NMR(DMSO-d6)δ.10.8-10.7(d，J＝15.9Hz，1H)，8.32-8.31(d，J＝5.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.58-7.27(m，5H)，6.92-6.89(m，1H)，5.32-5.16(m，2H)，4.75-4.68(m，1H)，4.00(s，3H)，3.76-3.53(m，2H)，2.44-1.98(m，4H).ES-MS計算值C19H21N3O4(355.39)；實測值356.3[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-酰胺氫溴酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ.11.9(bs，1H)，8.98(bs，1H)，8.48-8.47(d，J＝6.32Hz，1H)，7.67(bs，1H)，7.22-7.19(m，1H)，4.70-4.69(m，1H)，4.12(s，3H)，3.51-3.47(m，2H)，2.66-2.57(m，1H)，2.28-2.10(m，3H).ES-MS計算值C11H15N3O2*2HBr(221.26)；實測值222.2[M+H]游離堿。
1-{2-R-[(芐氧基甲酰基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-酰胺1H NMR(DMSO-d6，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ.10.7(s，1H)，8.41(s，0.5H)，8.33-8.31(m，1H)，8.06(s，0.5H)，7.85(s，1H)，7.62-7.59(m，5H)，6.91-6.88(m，1H)，5.06(s，2H)，4.77(s，1H)，3.99(s，3H)，3.85-3.67(m，4H)，3.10(bs，1H)，2.28-2.06(m，4H)，1.65-1.44(m，6H)，1.05-1.01(m，3H).ES-MS計算值C26H34N4O5(482.57)；實測值483.3[M+H]。
實施例301-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(3-甲氧基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(3-甲氧基)吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.9.83(s，1H)，8.45(s，1H)，8.13-8.11(m，1H)，7.98(s，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.40-7.36(m，1H)，4.83(bs，1H)，4.00(s，3H)，3.70-3.83(m，4H)，3.20(bs，1H)，2.35-2.205(m，4H)，1.75-1.43(m，6H)，1.15-1.00(m，3H).ES-MS計算值C19H28N4O5(392.45)；實測值393.3[M+H]。
如實施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和3-甲氧基-吡啶-2-基胺制備A-8。
2-S-(3-甲氧基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸芐酯1H NMR(DMSO-d6)δ.9.96-9.90(d，J＝17.8Hz，1H)，8.17-8.13(m，1H)，7.66-7.39(m，7H)，5.28-5.19(m，2H)，4.72(bs，1H)，3.94(s，3H)，3.69-3.53(m，2H)，2.49-2.31(m，1H)，2.18-2.04(m，3H)s.ES-MS計算值C19H21N3O4(355.39)；實測值356.3[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-酰胺氫溴酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ.10.8(bs，1H)，8.89(bs，1H)，8.23-8.21(m，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.60-7.56(m，1H)，4.73(bs，1H)，4.07(s，3H)，3.54-3.45(m，2H)，2.64-2.57(m，1H)，2.24-2.14(m，3H).ES-MS計算值C11H15N3O2*2HBr(221.26)；實測值222.2[M+H]游離堿。
1-{2-R-[(芐氧基甲?；被?甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ.9.82(s，1H)，8.42(s，1H)，8.13-8.11(m，1H)，7.65-7.59(m，6H)，7.40-7.36(m，1H)，5.06(s，2H)，4.81(bs，1H)，4.00(s，3H)，3.88-3.70(m，4H)，3.10(bs，1H)，2.13-2.01(m，4H)，1.65-1.41(m，6H)，1.03-0.968(m，3H).ES-MS計算值C26H34N4O5(482.57)；實測值483.3[M+H]。
實施例311-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(6-羥基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(6-芐氧基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(3-芐氧基)吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ.10.4(bs，1H)，10.24(s，1H)，9.87(s，1H)，8.44(s，1H)，7.97(s，1H)，7.74-7.69(m，1H)，6.43(bs，1H)，4.70(bs，1H)，3.85-3.70(m，4H)，3.21(bs，1H)，2.27-2.06(m，4H)，1.65-1.43(m，6H)，1.03(bs，3H).ES-MS計算值C18H26N4O5(378.42)；實測值379.2[M+H]。
如實施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和6-羥基-吡啶-2-基胺制備A-8，得到雙脯氨酸衍生物，經(jīng)堿性水解并而后進行O-芐基化，生成所需的胺。
2-S-(6-羥基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸芐酯
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.9(bs，1H)，10.5(bs，1H)，7.77-7.70(m，1H)，7.56-7.30(m，6H)，6.48-6.46(m，1H)，5.27-5.26(m，2H)，4.67-4.62(m，1H)，3.72-3.57(m，2H)，2.47-1.98(m，4H).ES-MS計算值C18H19N3O4(341.36)；實測值342.3[M+H]。
2-S-(6-芐氧基-吡啶-2-基氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸芐酯將羥基化合物(0.920g，2.70mmol，1當量)溶解于DMF(9ml)中并冷卻至0℃。加入K2CO3(1.12g，8.09mmol，3當量)，然后加入芐基溴(385μl，3.23mmol，1.2當量)。所得混合物于0℃下攪拌1小時，再在室溫下攪拌3小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，并用NaHCO3飽和。有機層用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，用FC(己烷∶EtOAc＝2∶1)純化，得到標題化合物，為無色油狀物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.6-10.5(m，1H)，7.92-7.86(m，1H)，7.69-7.52(m，9H)，7.41-7.26(m，2H)，6.81-6.75(m，1H)，5.54-5.51(m，2H)，5.28-5.24(m，2H)，4.79-4.68(m，1H)，3.69-3.59(m，2H)，2.46-2.07(m，4H).ES-MS計算值C25H25N3O4(431.48)；實測值432.3[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(6-芐氧基-吡啶-2-基)-酰胺氫溴酸鹽1H NMR(DMSO-d6，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ.11.1(s，0.6H)，11.0(s，0.4H)，，8.88(bs，1H)，7.99-7.94(m，0.4H)，7.86-7.80(m，0.6H)，7.67-7.47(m，6H)，6.85-6.83(m，0.6H)，6.63-6.60(m，0.4H)，5.54-5.53(s，2H)，4.67-4.62(m，1H)，3.51-3.46(m，2H)，2.65-2.53(m，1H)，2.21-2.03(m，3H).ES-MS計算值C17H19N3O2*2HBr(297.35)；實測值298.3[M+H]游離堿。
1-{2-R-[(芐氧基甲?；被?甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸(6-芐氧基-吡啶-2-基)-酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ.10.5(s，1H)，8.05(s，1H)，7.88-7.80(m，2H)，7.64-7.52(m，10H)，6.76-6.74(m，1H)，5.53(s，2H)，5.06(s，2H)，4.79(bs，H)，3.84-3.74(m，4H)，3.13(bs，1H)，2.22-1.92(m，4H)，1.65-1.43(m，6H)，1.04-0.976(m，3H).ES-MS計算值C32H38N4O5(558.67)；實測值559.3[M+H]。
實施例321-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(3-羥基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺如下所述，按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)的PFP酯和吡咯烷-2-甲酸(3-芐氧基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(3-芐氧基-1-氧)吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.2-10.2(m，1H)，9.62(s，1H)，8.17(s，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.73(s，1H)，7.09-7.03(m，1H)，6.85-6.82(m，1H)，4.65-4.61(m，1H)，3.56-3.45(m，4H)，2.96(bs，1H)，2.20-1.85(m，4H)，1.39-1.17(m，6H)，0.753(bs，3H).ES-MS計算值C18H26N4O6(394.42)；實測值395.2[M+H]。
2-S-(3-芐氧基-1-氧-吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸芐酯如實施例1中2-S-(吡啶-2-基-氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸芐酯的合成所述，使2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和3-芐氧基-吡啶-2-基胺反應，得到酰胺中間體。用MCPBA氧化該中間體，得到標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.2-10.1(m，1H)，8.21-8.16(m，1H)，7.65-7.35(m，12H)，5.37-5.21(m，4H)，4.78-4.70(m，1H)，3.63-3.60(m，2H)，2.30-1.84(m，4H).ES-MS計算值C25H25N3O5(447.46)；實測值448.2[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(3-芐氧基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺氫溴酸鹽用HBr-AcOH從上述中間體上脫除N-芐氧羰基，得到所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.8(s，1H)，8.90-8.88(m，1H)，8.26-8.23(m，1H)，7.65-7.45(m，7H)，5.39(s，H)，4.72-4.67(m，1H)，3.46-3.34(m，2H)，2.54-1.75(m，4H).ES-MS計算值C17H19N3O3*2HBr(313.35)；實測值314.3[M+H]游離堿。
1-{2-R-[(芐氧基-甲?；被?甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(3-芐氧基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺在A-7的五氟苯基酯(0.920g，2.13mmol，1當量)的無水DMF(11ml)溶液中，在氮氣下于0℃加入Hunig堿(1.9ml，10.7 mmol，5.0當量)，然后加入胺(1.52g，3.20mmol，1.5當量)。所得混合物于室溫下攪拌23小時。使反應混合物在EtOAc和10％檸檬酸之間分配。有機層用鹽水和飽和NaHCO3洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮。殘余物用FC(CH2Cl2∶甲醇＝100∶0至96∶4)純化，得到標題化合物，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.08(s，1H)，8.19-8.16(m，H)，7.65-7.36(m，13H)，5.32(s，2H)，5.06-5.05(m，2H)，3.88-3.59(m，4H)，3.07(bs，1H)，2.10-1.78(m，4H)，1.65-1.39(m，6H)，1.03-0.945(m，3H).ES-MS計算值C32H38N4O6(574.67)；實測值575.4[M+H]。
實施例331-{2-R-[(甲酰基羥基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝5-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯)]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.7.47-7.46(d，J＝1.65Hz，1H)，7.15-7.02(m，2H)，6.17-6.16(d，J＝3.85Hz，2H)，4.54(bs，1H)，3.86-3.7(m，2H)，3.52(bs，2H)，2.28-2.05(m，4H)，1.64-1.45(m，6H)，1.06-1.04(d，J＝6.32Hz，3H).ES-MS計算值C20H27N3O6(405.45)；實測值406.3[M+H]。
如實施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和5-氨基-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯制備A-8。
2-S-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸芐酯1H NMR(DMSO-d6)δ.7.6-7.3(m，6H)，7.2-7.02(m，2H)，6.17-6.16(d，J＝1.47Hz，2H)，5.31-5.11(m，2H)，4.5-4.45(m，1H)，3.7-3.6(m，2H)，2.5-2.34(m，1H)，2.14-1.98(m，3H).ES-MS計算值C20H20N2O5(368.14)；實測值369.2[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-酰胺氫溴酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ.7.49-7.48(d，J＝2.2Hz，1H)，7.2-7.17(m，1H)，7.11-7.08(d，J＝8.24Hz，1H)，6.2(bs，2H)，4.5-4.48(t，J＝7.1 & 6.3Hz，1H)，3.46-3.45(d，J＝5.22Hz，2H)，2.58-2.54(t，J＝8.24 & 6.6Hz，1H)，2.18-2.1(m，3H).ES-MS計算值C12H14N2O3(234.1)；實測值235.2[M+H]。
實施例341-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝5-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯)]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.7.96-7.93(m，1H)，7.56-7.42(m，2H，4.56-4.55(d，J＝3.57Hz，1H)，3.86-3.6(m，2H)，3.53(bs，2H)，3.28(bs，1H)，2.31-2.02(m，4H)，1.63-1.45(m，6H)，1.04(bs，3H).ES-MS計算值C20H25F2N3O6(441.43)；實測值442.3[M+H]。
如實施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和5-氨基-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯)制備A-8。
2-S-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸芐酯1H NMR(DMSO-d6)δ.7.97-7.87(dd，1H)，7.57-7.3(m，7H)，5.31-5.10(m，2H)，4.6-4.48(m，1H)，3.73-3.6(m，2H)，2.46-2.38(m，1H)，2.15-2.02(m，3H).ES-MS計算值C20H18F2N2O5(404.12)；實測值427.2[M+Na]。
吡咯烷-2-S-甲酸(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-酰胺(氫溴酸鹽)1H NMR(DMSO-d6)δ.7.63-7.33(m，3H)，4.56(bs，1H)，3.59(bs，2H)，2.63-2.56(m，1H)，2.2-2.13(m，3H).ES-MS計算值C12H12F2N2O3(270.08)；實測值271.2[M+H]。
實施例351-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸(苯氧基-苯基-3-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸3-苯氧基-苯基-3-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝3-(苯氧基-苯基)]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.7.95(bs，1H)，7.60-7.19(m，7H)，6.89(bs，1H)，4.55(bs，1H)，3.8-3.71(m，2H)，3.53(bs，2H)，3.27(bs，1H)，2.27-2.05(m，4H)，1.42(bs，6H)，1.01(bs，3H).ES-MS計算值C25H31N3O5(453.54)；實測值454.3[M+H]。
如實施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和3-苯氧基-苯胺制備A-8。
2-S-(苯氧基-苯基-3-基氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸芐酯
1H NMR(DMSO-d6)δ.7.62-7.19(m，13H)，b.95-6.9(m，1H)，5.28-5.09(m，2H)，4.54-4.46(m，1H)，4.2-3.58(m，2H)，2.42-2.39(m，1H)，2.12-1.99(m，3H).ES-MS計算值C25H24N2O4(416.17)；實測值417.3[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(苯氧基-苯基-3-基)-酰胺氫溴酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ.7.64-7.21(m，8H)，7.01-6.97(m，1H)，4.51(bs，1H)，3.60-3.43(m，2H)，2.61-2.52(m，1H)，2.16-2.05(m，3H).ES-MS計算值C17H18N2O2(282.14)；實測值283.3[M+H]。
實施例361-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(5-氟)-吡啶基]制備標題化合物，然后用MCPBA氧化。
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.6(s，1H)，9.85(s，1H)，8.71(s，1H)，8.28(m，1H)，7.80(s，1H)，7.45(m，1H)，4.75(m，1H)，3.52-3.80(m，2H)，3.32(m，2H)，3.05(m，1H)，2.14(m，1H)，1.94(m，3H)，1.50(m，1H)，1.35(m，2H)，1.26(m，3H)，d 0.84(m，3H).ES-MS計算值C18H25FN4O5(396.42)；實測值397.2[M+H]。
如實施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸芐酯和5-氟-吡啶-2-基胺制備A-8。
1-{2-R-[(芐氧基甲?；被?甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ.10.66(s，1H)，8.33(m，1H)，8.10(m，1H)，d7.75(m，1H)，7.44(m，5H)，7.14(m，1H)，4.88(s，2H)，4.59(m，1H)，3.67(m，2H)，3.55(m，2H)，2.94(m，1H)，1.72-2.12(m，4H)，1.48(m，1H)，1.34(m，1H)，1.26(m，4H)，0.86(m，3H).ES-MS計算值C25H31FN4O4(470.55)；實測值471.4[M+H]。
1-{2-R-[(芐氧基甲酰基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ.10.61(s，1H)，8.73(m，1H)，8.26(m，1H)，7.90(m，1H)，d7.42(m，5H)，7.11-7.30(m，1H)，4.86(s，2H)，4.78(m，1H)，3.67(m，2H)，3.56(m，2H)，2.92(m，1H)，d 2.01(m，1H)，1.91(m，2H)，1.82(m，1H)，1.48(m，1H)，1.36(m，1H)，1.24(m，4H)，d 0.83(m，3H).ES-MS計算值C25H31FN4O5(486.55)；實測值487.4[M+H]。
實施例376-[1-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己?；鶀-S-吡咯烷-2-羰基-氨基]煙酸甲酯按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和6-[(吡咯烷-2-S-羰基)-氨基]煙酸甲酯A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝6-氨基-煙酸甲酯]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.60(s，1H)，8.83(s，1H)，8.26(1，d)，8.13(d，1H)，4.65(1，m)，3.88(s，3H)，3.70(m，1H)，3.62(m，2H)，3.43(m，1H)，3.06(m，1H)，2.14(m，1H)，1.86-2.04(m，3H)，1.54(m，1H)，1.43(m，1H)，1.22-1.38(m，4H)，0.86(t，3H).ES-MS計算值C20H28N4O6(420.46)；實測值421.4[M+H]。
實施例381-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己酰基}-4-R-羥基吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氫基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和4-R-芐氧基-吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝(R)-CH-OH，n＝1，R1＝2-(5-甲基)-吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.4-8.3(m，1H)，8.17-8.01(m，1H)，7.86-7.75(m，1H)，5.36(bs，1H)，4.83-4.78(t，J＝8.42 & 7.67Hz，1H)，4.56(bs，1H)，3.89-3.73(m，2H)，3.52(bs，2H)，3.14(bs，1H)，2.69(bs，3H)，2.26-2.09(m，4H)，1.63-1.44(m，6H)，1.03(bs，3H).ES-MS計算值C19H28N4O5(392.46)；實測值393.5[M+H]。
如實施例18中氮雜環(huán)丁烷2-S-(4-甲基-吡啶-2-基)酰胺鹽酸鹽的合成所述，由4-R-芐氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和5-甲基-吡啶-2-基胺在HATU條件下制備A-8，首先得到脯氨酸酰胺衍生物，經(jīng)4M HCl的二噁烷溶液處理得到所需的胺。
4-R-芐氧基-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ.8.42(bs，1H)，8.15-8.12(d，J＝8.24Hz，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.61-7.47(m，5H)，4.77-4.56(m，4H)，3.68-3.58(m，2H)，2.97-2.90(m，1H)，2.69(bs，3H)，2.27-2.17(m，1H).ES-MS計算值C18H21N3O2(311.38)；實測值312.5[M+H]。
4-R-芐氧基-1-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ.8.4-8.3(m，1H)，8.14-8.01(m，1H)，7.8-7.76(d，J＝8.52Hz，1H)，7.56-7.48(m，5H)，4.85-4.8(t，J＝7.42 & 7.69Hz，1H)，4.75-4.46(m，2H)，4.05(bs，1H)，4.0-3.68(m，2H)，3.54(bs，2H)，3.16(bs，1H)，2.69(bs，3H)，2.49-2.23(m，4H)，1.64-1.44(m，6H)，1.04(bs，3H).ES-MS計算值C26H34N4O5(482.57)；實測值483.5[M+H]。
實施例391-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己?；鶀-4-S-羥基吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和4-S-O-苯甲?；?吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝(R)-CH-OH，n＝1，R1＝2-(5-甲基)-吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.31-8.38(d，J＝7.42Hz，1H)，8.16-8.11(m，1H)，7.8-7.76(m，1H)，5.51-5.5(d，J＝4.95Hz，1H)，4.63(bs，1H)，4.52-4.35(d，J＝4.95Hz，1H)，4.02-3.68(m，2H)，3.52(bs，2H)，2.70(bs，1H)，2.69(bs，3H)，2.21-1.97(m，4H)，1.64-1.42(m，6H)，1.05-1.03(d，J＝6.04Hz，3H).ES-MS計算值C19H28N4O5(392.46)；實測值393.5[M+H]。
4-S-O-苯甲?；?吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺如實施例18中氮雜環(huán)丁烷2-S-(4-甲基-吡啶-2-基)酰胺鹽酸鹽的合成所述，由4-R-羥基-吡咯烷-1-甲酸丁基(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺在Mitsunobu條件下的轉(zhuǎn)化來制備A-8，首先得到4-S-O-芐氧基脯氨酸酰胺衍生物，經(jīng)4M HCl的二噁烷溶液處理得到所需的胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.38(bs，1H)，8.15-8.06(m，2H)，7.92-7.8(m，4H)，7.66-7.61(t，J＝7.69 Hz，1H)，5.74(bs，1H)，4.89(bs，1H)，3.83(bs，2H)，3.03-2.94(m，1H)，2.7-2.45(m，4H).ES-MS計算值C18H19N3O3(325.37)；實測值326.4[M+H]。
實施例401-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己酰基}-4-R-羥基吡咯烷-2-S-甲酸(4-乙基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4-乙基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝(R)-CH-OH，n＝1，R1＝2-(4-乙基)-吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.38-8.36(d，J＝4.945Hz，1H)，8.12-8.01(m，1H)，7.16-7.14(m，1H)，5.37-5.36(d，J＝2.3Hz，1H)，4.85-4.8(t，J＝7.69Hz，1H)，4.57(bs，1H)，3.89-3.55(m，2H)，3.52(bs，2H)，3.14(bs，1H)，2.82-2.6(m，2H)，2.26-2.09(m，4H)，1.63-1.33(m，9H)，1.04(bs，3H).ES-MS計算值C20H30N4O5(406.48)；實測值407.5[M+H]。
如實施例18中氮雜環(huán)丁烷2-S-(4-甲基-吡啶-2-基)酰胺鹽酸鹽的合成所述，由4-R-芐氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和4-乙基-吡啶-2-基胺在HATU條件下制備A-8，首先得到脯氨酸酰胺衍生物，經(jīng)4M HCl的二噁烷溶液處理得到所需的胺。
4-R-芐氧基-吡咯烷-2-S-甲酸(4-乙基-吡啶-2-基)-酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ.8.48-8.46(d，J＝5.22Hz，1H)，8.11(bs，1H)，7.62-7.34(m，8H)，4.81-4.56(m，4H)，3.69-3.59(m，2H)，2.98-2.83(m，3H)，2.29-2.19(m，1H)，1.41-1.38(t，J＝5.49 & 2.2Hz，3H).ES-MS計算值C19H23N3O2(325.41)；實測值326.3[M+H]。
實施例411-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己?；鶀-4-R-羥基吡咯烷-2-S-甲酸(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝(R)-CH-OH，n＝1，R1＝2-(5-三氟甲基乙基)-吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.44-8.3(m，2H)，8.01(bs，1H)，4.88-4.83(t，J＝7.69 Hz，1H)，4.57(bs，1H)，3.91-3.66(m，4H)，3.15(bs，1H)，2.3-2.13(m，2H)，1.63-1.45(m，6H)，1.03(bs，3H).ES-MS計算值C19H25F3N4O5(446.43)；實測值447.3[M+H]。
如實施例18中氮雜環(huán)丁烷2-S-(4-甲基-吡啶-2-基)酰胺鹽酸鹽的合成所述，由4-R-芐氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和5-三氟甲基-吡啶-2-基胺在HATU條件下制備A-8，首先得到脯氨酸酰胺衍生物，經(jīng)4M HCl的二噁烷溶液處理得到所需的胺。
4-R-芐氧基-吡咯烷-2-S-甲酸(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ.8.98(bs，1H)，8.5-8.42(m，2H)，7.62-7.47(m，5H)，4.84-4.56(m，4H)，3.69-3.61(m，2H)，2.97-2.91(m，1H)，2.3-2.21(m，1H).ES-MS計算值C18H18F3N3O2(365.36)；實測值366.3[M+H]。
實施例424-S-氟-1-{2-R-[(甲酰基羥基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和4-S-氟-吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝(S)-CH-F，n＝1，R1＝2-(5-甲基)-吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.34-8.32(bs，1H)，8.1-8.05(m，1H)，7.83-7.80(d，J＝8.52Hz，1H)，5.63-5.45(d，J＝54.1Hz，1H)，4.9-4.86(d，J＝9.89Hz，1H)，4.22-3.5(m，4H)，3.18(bs，1H)，2.69(bs，3H)，2.59-2.44(m，2H)，1.69-1.32(m，6H)，1.08-1.03(t，J＝6.87Hz，3H).ES-MS計算值C19H27FN4O4(394.44)；實測值395.4[M+H]。
4-R-羥基-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺在HATU(1.3mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(5mmol)條件下，使O-叔丁基保護的脯氨酸(1mmol)與DMF(5ml)中的5-甲基吡啶(1.5mmol)偶合，然后用TFA-二氯乙烷(1∶1)脫除O-叔丁基，得到標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.34-8.32(t，J＝1.5 & 3.3Hz，1H)，8.18-8.14(m，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.57-7.24(m，5H)，5.95-5.1(m，3H)，4.83-4.72(m，1H)，4.5(bs，1H)，3.75-3.59(m，4H)，2.7-2.67(m，3H)，2.38-2.31(m，1H)，2.18-2.1(m，1H).ES-MS計算值C19H21N3O4(355.15)；實測值356.4[M+H]。
4-S-氟-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺于-70℃下，用N，N-二乙基氨基三氟化硫(DAST；4mmol)處理二氯甲烷(20ml)中的上述羥基化合物(2mmol)。然后將反應混合物在室溫下攪拌16小時，用冷NaHCO3水溶液洗滌、干燥并減壓濃縮。經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到N-保護的衍生物，經(jīng)HBr-AcOH處理，得到氨基化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.41(bs，1H)，8.11-8.09(d，J＝8.24Hz，1H)，7.92-7.05(m，1H)，5.71-5.53(d，J＝52.47Hz，1H)，4.8(bs，1H)，3.84-3.67(m，2H)，3.04-2.81(m，1H)，2.69(bs，3H)，2.68-2.09(m，1H).ES-MS計算值C11H14FN3O(223.25)；實測值224.4[M+H]。
實施例434-R-氟-1-{2-R-[(甲酰基羥基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和4-R-氟-吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝(R)-CH-F，n＝1，R1＝2-(5-甲基)-吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.34-8.31(d，J＝7.42Hz，1H)，8.15-8.12(d，J＝8.51Hz，1H)，7.99-7.73(m，1H)，5.66-5.48(d，J＝52.7Hz，1H)，4.87-4.81(t，J＝8.52 & 8.24Hz，1H)，4.26-3.56(m，2H)，3.52(bs，2H)，3.14(bs，1H)，2.69-2.68(t，J＝1.92 & 1.65Hz，3H)，2.49-2.17(m，2H)，1.64-1.42(m，6H)，1.08-1.04(bs，3H).ES-MS計算值C19H27FN4O4(394.44)；實測值395.4[M+H]。
4-S-羥基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯于0℃下，在反式-4-羥基化合物(1mmol)、三苯基膦(1.5mmol)和苯甲酸(1.5mmol)的THF(10ml)溶液中，滴加THF(5ml)中的N，N-二異丙基偶氮二甲酸酯(1.5mmol)。室溫下攪拌16小時。減壓除去溶劑，殘余物溶于乙醚中。用冰冷卻沉淀出氧化膦并濾除，濾液減壓濃縮。該粗品于0℃下用甲醇鈉的甲醇溶液處理2小時，得到標題順式羥基化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.4.43-4.35(m，2H)，3.80(bs，3H)，3.69(m，1H)，3.34-3.26(m，1H)，2.54-2.50(m，1H)，2.04-1.97(m，1H)，1.55(bs，9H).ES-MS計算值C11H17NO5(245.44)；實測值246.3[M+H]。
4-R-氟-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺如實施例42所述，在類似的反應條件下進行上述順式羥基化合物的氟化，得到反式-4-氟衍生物，經(jīng)皂化得到相應的酸。如實施例18中氮雜環(huán)丁烷2-S-(4-甲基-吡啶-2-基)酰胺鹽酸鹽的合成所述，由4-R-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和5-甲基-吡啶-2-基胺在HATU條件下制備酰胺，首先得到脯氨酸酰胺衍生物，經(jīng)4M HCl的二噁烷溶液處理得到所需的胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.418-8.416(t，J＝0.82Hz，1H)，8.14-8.11(d，J＝8.52Hz，1H)，7.97-7.94(m，1H)，5.78-5.59(d，J＝55.77Hz，1H)，4.83(bs，1H)，3.89-3.69(m，2H)，3.04-2.91(m，1H)，2.68(bs，3H)，2.44-2.29(m，1H).ES-MS計算值C11H14FN3O(223.25)；實測值224.4[M+H]。
實施例444，4-二氟-1-{2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CF2，n＝1，R1＝2-(5-甲基)-吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.34(bs，1H)，8.13-8.1(d，J＝8.24Hz，1H)，7.87-7.78(m，1H)，4.94-4.91(d，J＝8.24Hz，1H)，4.49-4.16(m，1H)，3.75-3.3(m，3H)，2.97(bs，1H)，2.94-2.88(m，1H)，2.75-2.66(m，4H)，1.65-1.45(m，6H)，1.06-1.04(d，J＝6.04Hz，3H).ES-MS計算值C19H26F2N4O4(412.44)；實測值413.5[M+H]。
4-氧-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯于-70℃下，在草酰氯(1.3mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，滴加DMSO(2.6mmol)。20分鐘后，在反應混合物中加入反式羥基化合物(1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。將反應混合物溫熱至-60℃，并向其中加入三乙胺。將反應混合物溫熱至-0℃，再用二氯甲烷稀釋。用鹽水、10％檸檬酸水溶液洗滌，干燥并減壓濃縮。用硅膠色譜法用20-30％EtOAc的己烷溶液純化，得到4-氧化合物。
1H NMR(CDCl3)δ.4.83-4.71(m，1H)，3.91-3.79(m，2H)，3.77(bs，3H)，2.98-2.88(m，1H)，2.62-2.56(m，1H)，1.48(bs，9H).ES-MS計算值C11H17NO5(243.44)；實測值244.3[M+H]。
4-二氟-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺如實施例42所述，在類似的反應條件下進行上述4-氧化合物的氟化，得到4-二氟衍生物，經(jīng)皂化得到相應的酸。如實施例18中氮雜環(huán)丁烷-2-S-(4-甲基-吡啶-2-基)酰胺鹽酸鹽的合成所述，由4-二氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和5-甲基-吡啶-2-基胺在HATU條件下制備A-8，首先得到脯氨酸酰胺衍生物，經(jīng)4M HCl的二噁烷溶液處理得到所需的胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.41-8.407(t，J＝0.82Hz，1H)，8.13-8.10(d，J＝8.52Hz，1H)，7.94-7.91(m，1H)，4.98-4.93(t，J＝8.24Hz，1H)，4.02-3.93(m，2H)，3.26-3.2(m，1H)，2.94-2.84(m，1H)，2.69-2.68(t，J＝1.92 & 1.65Hz，3H).ES-MS計算值C11H13F2N3O(241.24)；實測值242.4[M+H]。
實施例451-{2-R-[(甲酰基羥基氨基)甲基]己?；鶀-4-R-甲氧基-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和4-反式甲氧基-吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8 [X＝4-反式-CH-甲氧基，n＝1，R1＝2-(5-甲基)-吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.6(s，1H)，9.90(s，1H)，8.33-8.32(m，1H)，8.14-8.11(m，1H)，7.79-7.77(m，1H)，4.78-4.72(m，1H)，4.24(bs，1H)，3.97-3.78(m，2H)，3.69-3.67(m，1H)，3.52-3.34(m，4H)，3.15(bs，1H)，2.49-2.36(m，4H)，2.24-2.12(m，1H)，1.64-1.44(m，6H)，1.10-0.993(m，3H).ES-MS計算值C20H30N4O5(406.48)；實測值407.5[M+H]。
如下所述由4-R-羥基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯和5-甲基-吡啶-2-基胺制備A-8。
4-R-甲氧基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯于0℃下，在4-R-羥基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(5.0g，20.4mmol，1當量)的DMF溶液(70ml)中，依次加入Ag2O(14.2g，61mmol，3當量)和甲基碘(7.0ml，102mmol，5當量)。使反應混合物過夜回復到室溫。將反應混合物用過量EtOAc稀釋，通過硅藻土過濾除去不溶鹽。反應混合物用水、飽和NaHCO3和10％硫代硫酸鈉洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥、過濾并濃縮，得到淺黃色油狀物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.4.37-4.30(m，1H)，4.15-4.11(m，1H)，3.85-3.82(m，3H)，3.60-3.58(m，2H)，3.40(s，3H)，2.54-2.47(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，1.58(s，3H)，1.51(m，6H).ES-MS計算值C12H21NO5(259.30)；實測值282.4 [M+Na]。
4-R-甲氧基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯將上述甲酯(5.0g，19.2mmol，1當量)溶解于THF/水的3∶1(180ml/60ml)溶液中并冷卻至0℃。加入氫氧化鋰溶液(1M水溶液，38ml，38mmol，2當量)，所得混合物于0℃下攪拌2小時，再在室溫下攪拌2小時。于0℃下在該堿性混合物中加入Amberlite IR-120樹脂(H+)至pH4-5。濾出該樹脂，用EtOAc沖洗。濃縮該混合物以除去溶劑。殘余油狀物與甲苯共蒸發(fā)二次并濃縮，得到淺黃色油狀物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.12.8(bs，1H)，4.32-4.20(m，1H)，4.13(bs，1H)，3.59-3.33(m，5H)，2.52-2.42(m，1H)，2.17-2.06(m，1H)，1.58-1.53(m，9H).ES-MS計算值C11H19NO5(245.27)；實測值2.44[M-H]。
4-R-甲氧基-2-S-(5-甲氧基-吡啶-2-基氨基甲?；?-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在上述羧酸(4.20g，17.1mmol，1當量)的DMF溶液(35ml)中，于0℃下依次加入Hunig堿(15ml，86mmol，5當量)、2-氨基-5-甲基吡啶(2.78g，26mmol，1.5當量)和HATU(9.77g，26mmol，1.5當量)。所得混合物于室溫下攪拌18小時。使該混合物在過量EtOAc和10％檸檬酸之間分配。有機層用鹽水和飽和NaHCO3洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮。殘余物用FC(己烷∶EtOAc＝100％至50％∶50％)純化，得到標題化合物，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.7-10.6(m，1H)，8.33(s，1H)，8.21-8.14(m，1H)，7.82-7.77(m，1H)，4.63-4.54(m，1H)，4.15(bs，1H)，3.65-3.61(m，2H)，3.41(s，3H)，2.52-2.43(m，4H)，2.18-2.08(m，1H)，1.58-1.42(m，9H).ES-MS計算值C17H25N3O4(335.40)；實測值336.5 [M+H]。
4-R-甲氧基-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺(鹽酸鹽)于室溫下，在Boc-脯氨酸氨基甲基吡啶(2.78g，8.29mmol，1當量)中加入4N HCl/二噁烷(21ml，83mmol，10當量)，并攪拌18小時。將該混合物濃縮，殘余物與甲苯共蒸發(fā)二次，濃縮得到粉紅色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ.11.4(bs，1H)，10.4(bs，1H)，8.41-8.40(m，1H)，8.15-8.12(m，1H)，7.92-7.88(m，1H)，4.69-4.63(m，1H)，4.36-4.33(m，1H)，3.69-3.56(m，1H)，3.53-3.44(m，4H)，2.87-2.80(m，1H)，2.46(s，1H)，2.20-2.11(m，1H).ES-MS計算值C12H17N3O2*2HCl(235.28)；實測值236.4[M+H]游離堿。
1-{2-R-[(芐氧基甲?；被?甲基]己?；鶀-4-R-甲氧基-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺在反式-甲氧基脯氨酸氨基甲基吡啶鹽酸鹽(679mg，2.20mmol，1.5當量)的DMF溶液(6ml)中，于0℃下依次加入Hunig堿(1.3ml，7.34mmol，5當量)、Versiacid VRI 172(410mg，1.47mmol，1當量)和HATU(837mg，2.20mmol，1.5當量)。所得混合物于室溫下攪拌18小時。使該混合物在過量EtOAc和10％檸檬酸之間分配。有機層用鹽水和飽和NaHCO3洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮。殘余物用FC(CH2Cl2∶ACE＝100％至50％∶50％)純化，得到標題化合物，為無色油狀物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.6(s，1H)，8.37-8.33(m，1H)，8.14-8.05(m，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.61-7.57(m，6H)，5.06(s.2H)，4.79-4.70(m，1H)，4.21(m，1H)，3.85-3.83(m，2H)，3.65-3.45(m，2H)，3.36(bs，3H)，4.14(bs，1H)，2.49-2.40(m，4H)，2.19-2.11(m，1H)，1.63-1.33(m，6H)，1.05-0.992(m，3H).ES-MS計算值C27H36N4O5(496.60)；實測值497.7[M+H]。
實施例461-{2-R-[(甲酰基羥基氨基)甲基]己?；鶀-4-S-甲氧基-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和4-順式甲氧基-吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝4-順式-CH-甲氧基，n＝1，R1＝2-(5-甲基)-吡啶基]制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.3(bs，1H)，9.89(bs，1H)，8.30(bs，1H)，8.13-8.10(m，1H)，7.99(bs，1H)，7.80-7.77(m，1H)，4.66(bs，1H)，4.44-4.14(m，2H)，3.74-3.52(m，5H)，3.41-3.28(m，2H)，2.56-2.42(m，4H)，2.24-2.12(m，1H)，1.66-1.46(m，6H)，1.05-1.03(m，3H).ES-MS計算值C20H30N4O5(406.48)；實測值407.5[M+H]。
如對相應的反式甲氧基化合物所述(實施例45)，由4-S-羥基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯和5-甲基-吡啶-2-基胺制備A-8。
4-S-甲氧基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯1 H NMR(CDCl3)δ.4.45-4.33(m，2H)，3.96-3.91(m，1H)，3.73(s，3H)，3.68-3.45(m，1H)，3.28(s，3H)，2.33-2.22(m，2H)，1.481.42(m，9H).ES-MS計算值C12H21NO5(259.30)；實測值282.4[M+Na]。
4-S-甲氧基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯1H NMR(DMSO-d6)δ.12.8(bs，1H)，4.36-4.29(m，1H)，4.10-4.07(m，1H)，3.75-3.68(m，1H)，341.3.35(m，4H)，2.58-2.49(m，1H)，2.21-2.14(m，1H)，1.58-1.53(m，9H).ES-MS計算值C11H19NO5(245.27)；實測值2.44[M-H]。
4-S-甲氧基-2-S-(5-甲基-吡啶-2-基氨基甲?；?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯1H NMR(DMSO-d6)δ.10.3-10.2(m，1H)，8.32-8.31(m，1H)，8.18-8.15(m，1H)，7.81-7.78(m，1H)，4.51-4.46(m，1H)，4.18-4.11(m，1H)，3.52(s，3H)，3.47-3.35(m，1H)，2.64-2.56(m，1H)，2.43(s，3H)，2.20-2.05(m，1H)，1.59-1.44(m，9H).ES-MS計算值C17H25N3O4(335.40)；實測值336.5[M+H]。
4-S-甲氧基-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺(鹽酸鹽)1H NMR(DMSO-d6)δ.11.3(bs，1H)，10.6(bs，1H)，8.40-8.39(m，1H)，8.11-8.08(m，1H)，7.92-7.88(m，1H)，4.65-4.57(m，1H)，4.29-4.25(m，1H)，3.52-3.39(m，2H)，3.37(s，3H)，2.81-2.71(m，1H)，2.59-2.33(m，4H).ES-MS計算值C12H17N3O2*2HCl(235.28)；實測值236.4[M+H]游離堿。
1-{2-R-[(芐氧基甲?；被?甲基]己?；鶀-4-S-甲氧基-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ.10.1(bs，1H)，8.43(bs，1H)，8.34-8.31(m，1H)，8.11-8.09(m，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.62(m，6H)，5.05(s.2H)，4.79(bs，1H)，4.62(bs，1H)，4.01-3.98(m，1H)，3.90-3.83(m，1H)，3.54-3.34(m，5H)，3.17(bs，1H)，2.46-2.42(m，4H)，2.13-2.09(m，1H)，1.50-1.39(m，6H)，1.15-0.992(m，3H).ES-MS計算值C27H36N4O5(496.60)；實測值497.7[M+H]。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物為例如實施例6、8、9、14、15、21、22、28、29或36的化合物。更為優(yōu)選的是實施例14或36的化合物。
游離形式的本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物，或其可藥用鹽形式或其前藥，具有重要的藥理性質(zhì)，例如如體外和體內(nèi)試驗所表明的那樣具有抗感染劑的性質(zhì)，因此可用于治療。
A.肽脫甲酰基酶活性的抑制采用PDF/FDH偶合試驗(Lazennec等，Anal.Biochem.，Vol.224，pp.180-182(1997))。在該偶合試驗中，由PDF從其底物fMAS中釋放出的甲酸被偶合酶FDH氧化，將一分子的NAD+還原為NADH，從而引起340nm處的光吸收增加。所有試驗都在室溫下，在50mM HEPES，pH 7.2，10mM NaCl，0.2mg/ml BSA緩沖液中，在半面96孔微量滴定板(Corning)上進行。加入0.5單位/ml FDH、1mM NAD+、以及所需濃度的fMAS的混合物使反應起始。為測定IC50(抑制50％酶活性所需的濃度)值，使PDF與不同濃度的抑制劑預溫育10分鐘，加入含有4mM fMAS的反應混合物使脫甲?；磻鹗?。使用SpectraMax讀板儀(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)測定340nm處光吸收增加的初始速度，得到初始反應速率y。使用以下公式計算抑制50％酶活性的抑制劑濃度[In]，即IC50y＝y(tǒng)o/(1+[In]/IC50)其中yo是不加抑制劑時的反應速率。在y＝y(tǒng)o/2的[In]下解這個關于IC50的方程，求出IC50。使用商業(yè)軟件包(Deltapoint，Inc.，Chicago，IL.)，按照非線性最小二乘法回歸擬合法計算出IC50。
利用這一測定法，測定各種本發(fā)明化合物的IC50。各種化合物的IC50是用含有鎳和鋅作為金屬離子的脫甲?；笢y定的。用含鋅脫甲?；笢y定的優(yōu)選式(I)化合物的IC50值在約0.001μM至約0.2μM的范圍。用含鎳脫甲?；笢y定的優(yōu)選式(I)化合物的IC50值在約0.005 μM至約3μM的范圍。
B.測試抗微生物活性的測定方法利用在96孔平板中進行的微量稀釋法測定最低抑制濃度(MIC)。將化合物以5或10mg/ml懸浮在DMSO中，于4℃下貯存?zhèn)溆?。將化合物稀釋在Mueller-Hinton Broth(MHB)或胰胨豆胨培養(yǎng)液(TSB)中，用于MIC測定。用二倍稀釋體系測試的濃度范圍為64-0.0625μg/ml終濃度。
由培養(yǎng)在胰胨豆胨瓊脂(TSA)上的細胞制備接種物，并于35℃下培養(yǎng)過夜。用5-10個菌落接種MHB或TSB液體培養(yǎng)基，該培養(yǎng)物于35℃下培養(yǎng)過夜。將該過夜培養(yǎng)物按1∶10稀釋，于35℃下培養(yǎng)1小時，稀釋至適當?shù)慕臃N量，加到盛有液體培養(yǎng)基和受試化合物的小孔中。接種量為2×104CFU/ml。
將平板于35℃下培養(yǎng)48小時，培養(yǎng)細菌18小時后記錄MIC。MIC定義為本發(fā)明化合物在培養(yǎng)后不產(chǎn)生可見生長的最低濃度。
各種優(yōu)選式(I)化合物的最低抑制濃度對流感嗜血菌(H.influenza)(四個菌株)在約0.25μg/ml至約32μg/ml的范圍，對金黃色葡萄球菌(S.aureus)(四個菌株)在約0.001μg/ml至大于8μg/ml的范圍，對肺炎鏈球菌(S.pneumonia)(四個菌株)在約0.016μg/ml至約16μg/ml的范圍，對M.catarrhalis在約0.008μg/ml至約16μg/ml的范圍。脫甲酰基酶得自大腸桿菌(E.coli)。
C.PDF相對于MMP-7(基質(zhì)金屬蛋白酶-7)的選擇性抑制的闡釋如前面所述，為避免副作用，需要相對于MMP對肽脫甲酰基酶具有選擇性的抑制劑。
為測試本發(fā)明化合物對MMP的可能抑制效應，使用以下MMP-7(基質(zhì)金屬蛋白酶-7)測定法。
MMP-7(基質(zhì)金屬蛋白酶-7)測定法使用硫肽(Pro-Leu-Gly-S-Leu-Leu-Gly)作底物測定基質(zhì)金屬蛋白酶-7活性。經(jīng)酶水解，釋放出硫醇化物產(chǎn)物。所生成的硫醇化物與DTNB(二硫代硝基苯)反應，所生成的黃色在405nM處進行監(jiān)測。在室溫下在半面96孔微量滴定板中進行測定，測定緩沖液含有50mM三(羥甲基)甲基甘氨酸，pH7.5、0.2M NaCl、10mM CaCl2和0.05％Brij。加入200 TM DTNB和100 TM硫肽在緩沖液中的混合物啟動反應。為測定IC50(抑制50％酶活性所需的濃度)值，使MMP-7與不同濃度的本發(fā)明化合物預溫育10分鐘，加入含有硫肽和DTNB的反應混合物使水解反應起始。使用SpectraMax讀板儀(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)記錄反應速率，即30分鐘內(nèi)OD405的光吸收增加。使用以下公式計算抑制50％酶活性的抑制劑濃度[In]，即IC50y＝y(tǒng)o/(1+[In]/IC50)其中yo是不加抑制劑時的反應速率。在y＝y(tǒng)o/2的[In]下解這個關于IC50的方程，求出IC50。
利用這一測定法，測定各種本發(fā)明化合物的IC50。各種優(yōu)選式(I)化合物對MMP-7的IC50在大于10μM至大于100μM的范圍，而這些化合物對含鋅PDF的IC50在約0.005μM至約5μM的范圍，對含鎳PDF的IC50在約0.001μM至約0.3μM的范圍。因此，本發(fā)明化合物相對于其對MMP-7的活性對PDF具有優(yōu)異的選擇性。觀察到這些化合物相對于MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-13、MT-MMP-1和組織壞死因子轉(zhuǎn)化酶對肽脫甲?；妇哂蓄愃频倪x擇性。相對于其他金屬蛋白酶如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶也觀察到類似的選擇性。
D.用于測定體內(nèi)效力的小鼠敗血病模型取每只重18-22g的CD1雌性遠系繁殖小鼠(Charles RiverLaboratories)，腹膜內(nèi)注射0.5ml含有5×107cfu金黃色葡萄球菌(Smith菌株)和7％豬胃粘膜(胃粘蛋白)的懸浮液。注射1小時和5小時后對小鼠進行皮下、靜脈或口服處理。將小鼠分為六組，每組六只小鼠，給予不同劑量的每種待測化合物的二倍稀釋液(100-0.1mg/kg的范圍)。用萬古霉素作為對照抗生素，并皮下給予。本發(fā)明化合物配制在PBS中，未處理的對照組只給予載體。
在6天內(nèi)每天監(jiān)測每組的死亡數(shù)，用累計死亡率，采用Reed和Muench的方法求出50％保護劑量(PD50)。若干種優(yōu)選式(I)化合物在小鼠體內(nèi)對金黃色葡萄球菌的PD50(皮下)在約0.1mg/kg至大于12mg/kg的范圍。這些式(I)化合物在小鼠體內(nèi)對金黃色葡萄球菌的PD50(口服)在1mg/kg至大于12mg/kg的范圍。
D.PDF抑制劑在小鼠體內(nèi)的藥代動力學研究在體重20-25g的CD1雌性遠系繁殖小鼠(C harles River Laboratories)中測定PDF化合物的藥代動力學。在20％環(huán)糊精(Aldrich)中配制PDF化合物，并通過0.22μm濾膜過濾除菌。以10ml/kg的濃度靜脈內(nèi)和口服給子單一化合物或4-6種化合物的混合物。每種化合物的劑量在3-15mg/kg的范圍。在給藥后的0.083、0.25、0.5、1、2、4和7小時，通過在麻醉下心臟穿刺采集血清樣品。每個時間點使用不同組的小鼠，每組四只小鼠。血清樣品于-80℃儲存待分析。
加入乙腈使血清蛋白沉淀。蛋白沉淀后的樣品用LC/MS/MS法進行分析。對每種化合物制作標準曲線，用于測定血清中的化合物濃度。按照標準方法計算出藥代動力學參數(shù)，包括Tmax(最大濃度時間)、Cmax(最大濃度)、t1/2(終末半壽期)和AUC(曲線下面積)。以口服給予的AUC相對于靜脈給予的AUC的比例計算出口服生物利用度。優(yōu)選式(I)化合物的生物利用度大于70％。
所以，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預防由各種細菌或原核生物引起的感染性疾病。細菌的實例包括但不限于革蘭氏陽性和革蘭氏陰性需氧細菌和厭氧細菌，包括葡萄球菌(Staphylococci)，例如S.aureus)和表皮葡萄球菌(S.epidermidis)；腸球菌(Enterococci)，例如糞腸球菌(E.faecalis)和(E.faecium)；鏈球菌(Streptococci)，例如肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)；嗜血菌(Haemophilus)，例如流感嗜血菌(H.influenza)；莫拉氏菌(Moraxella)，例如M.catarrhalia；擬桿菌(Bacteroides)，例如脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)；梭菌(Clostridium)，例如艱難梭菌(Clostridium difficile)；奈瑟氏球菌(Niesseria)，例如腦膜炎奈瑟氏球菌(N.meningitidis)和淋病奈瑟氏球菌(N.gonorrhoae)；Legionella和埃希氏菌(Escherichia)，例如大腸桿菌(E.coli)。其他實例包括分枝桿菌(Mycobacteria)，例如結(jié)核分枝桿菌(M.tuberculosis)；胞間微生物，例如衣原體(Chlamydia)和立克次氏體(Rickettsiae)；支原體(Mycoplasma)，例如肺炎支原體(M.pneumoniae)；假單胞菌(Pseudomonas)，例如銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)；Helicobacterpylori；以及寄生蟲，例如惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)。
本說明書中所用的“感染性疾病”一詞是指以存在微生物感染例如存在細菌感染為特征的任何疾病。這種感染性疾病包括，例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、外耳感染、中耳感染(例如急性中耳炎)、硬膜竇感染、眼感染、口腔感染(例如牙齒、牙齦和粘膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、生殖泌尿系感染、胃腸道感染、婦科感染、敗血病、骨和關節(jié)感染、皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、細菌性心內(nèi)膜炎、燒傷、外科手術(shù)抗菌預防、免疫抑制患者(例如接受癌癥化療的患者)或器官移植患者的抗菌預防，以及由感染性生物引起的慢性疾病(如動脈硬化)。
這些化合物可用于對某種宿主進行處理，以治療、預防感染和/或降低感染的嚴重程度。宿主包括動物、植物、血液制品、培養(yǎng)物以及醫(yī)療或科研設備(例如玻璃、針頭、外科設備和管道以及準備臨時或永久植入機體的物品)的表面。優(yōu)選的動物包括哺乳動物，例如小鼠、大鼠、貓、狗、牛、羊、豬、馬、豬、靈長類(例如獼猴、黑猩猩、大猩猩，最優(yōu)選的是人)。對宿主的處理包括但不限于預防、減少和/或消除由微生物對宿主的感染引起的臨床癥狀；預防、減少和/或消除微生物對宿主的感染；或預防、減少和/或消除微生物對宿主的污染。所涉及的微生物優(yōu)選為原核生物，更為優(yōu)選的是細菌。
對于以上用途，所需的劑量當然會隨給藥方式、特別是所要治療的癥狀和所需的療效而變化。組合物可以含有例如約0.1％至約99％(重量)(例如約10-60％(重量))的活性物質(zhì)，這取決于給藥方法。如果組合物含有劑量單位，每個單位含有例如約1-1000mg活性成分，例如1-500mg活性成分。成人治療所采用的劑量在例如每天約1-3000mg的范圍，例如每天約1500mg，這取決于給藥途徑和給藥頻率。這樣的劑量相當于每天約0.015-50mg/kg。適宜的是，該劑量為每天約5-20mg/kg。適宜的口服單位劑型包含約0.25-1500mg活性成分。
“可藥用載體”是指用于制備藥物組合物的賦形劑，通常安全、無毒，在生物學和其他方面都無不良效應，包括獸用賦形劑和人藥用賦形劑。本說明書和權(quán)利要求書中所用的“可藥用載體”既包括一種也包括一種以上這樣的載體。
這些組合物可以以任何常規(guī)途徑給藥，例如局部給藥或全身性給藥，例如口服給藥、局部給藥、腸胃外給藥、皮下給藥或吸入給藥，并可用于治療宿主的細菌感染，如動物、優(yōu)選哺乳動物、更優(yōu)選的是人的細菌感染。
本發(fā)明化合物可以類似于其他抗生素那樣以任何方便用于人類醫(yī)學或獸醫(yī)學的方式配制成給藥形式。這些方法是本領域已知的(參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Easton，PAMack Publishing Co.)，在此不再贅述。
這些化合物可以是本領域已知的任何劑型，包括但不限于片劑、膠囊劑、糯米紙囊劑、速溶劑(不含糯米紙囊劑)、粉劑、顆粒劑、糖錠劑、霜劑或液體制劑，例如口服或無菌非腸胃用溶液或混懸劑。這些化合物還可以以脂質(zhì)體、微團或微乳制劑給藥。這些化合物還可以作為前藥給藥，此時所給予的前藥會在所治療的哺乳動物體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化而成為生物活性形式。
本發(fā)明的局部制劑可以是例如軟膏劑、霜劑或洗劑、溶液劑、油膏劑、乳劑、硬膏劑、眼藥膏和滴眼液或滴耳液、浸漬敷料、經(jīng)皮貼劑、噴霧劑和氣霧劑，可以含有適當?shù)某Ｒ?guī)添加劑如防腐劑、幫助藥物穿透的溶劑，以及軟膏和霜劑中的潤膚劑。
這些制劑還可含有相容性的常規(guī)載體，例如霜劑或軟膏基料，以及用于洗劑的乙醇或油醇。這些載體在制劑中的含量可以是例如約1％至約99％。例如，這些載體可以占制劑的高達約80％。
口服片劑和膠囊劑可以是單位劑型，并可以含有常規(guī)賦形劑如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或硅石；崩解劑，例如馬鈴薯淀粉；或可接受的潤濕劑，例如月桂基硫酸鈉。片劑可以按照標準藥學實踐中公知的方法進行包衣。
口服液體制劑的劑型可以是例如水混懸劑或油混懸劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑，也可以是供用水或另一種適宜載體在使用前復制的干產(chǎn)品。這些液體制劑可以含有常規(guī)添加劑，例如懸浮劑，例如山梨醇、甲基纖維素、葡萄糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(可包括食用油)，例如杏仁油、油性酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；需要時還可含有常規(guī)調(diào)味劑或著色劑。
對于腸胃外給藥，利用化合物和無菌載體(優(yōu)選水)制備液體單位劑型?；衔锛瓤梢詰腋∫部梢匀芙庠谳d體或其他適宜溶劑中，這取決于所用的載體和濃度。在制備溶液時，可以將化合物溶解于注射用水中，并在裝入適宜的小瓶或安瓿中之前過濾除菌，然后再密封。有利的是，可以將諸如局部麻醉劑保存劑和緩沖劑溶解于載體中。為增強穩(wěn)定性，可以在將組合物裝入小瓶后將其冷凍并真空除水。然后將凍干粉密封在小瓶中，并另提供一瓶注射用水以供在使用前復制出液體。腸胃外用懸浮液以基本相同的方式制備，所不同的是化合物是懸浮在載體中而不是溶解在載體中，并且不能用過濾法除菌。可以通過與氧化乙烯接觸將化合物滅菌，然后再懸浮于無菌載體中。有利的是，在組合物中加入表面活性劑或潤濕劑，以利于化合物的均勻分布。
本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物，可以以游離形式或如上所述的可藥用鹽形式給藥。這些鹽可以以常規(guī)形式制備，并且具有與游離化合物相同等級的活性。
按照前述內(nèi)容，本發(fā)明進一步提供1.1一種治療和/或預防宿主如人或其他動物宿主的感染性疾病的方法，該方法包括給予所述宿主有效量的本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物，其可藥用鹽或其前藥。
1.2一種抑制宿主中的肽脫甲酰基酶的方法，該方法包括給予所述宿主有效肽脫甲酰基酶抑制量的本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物，其可藥用鹽或其前藥。
2.一種游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物，該化合物用作藥物，例如以前面1.1或1.2所示的任何方法用作藥物。
3.一種藥物組合物，例如以前面1.1或1.2所示的任何方法使用的藥物組合物，該組合物包含游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物，及其可藥用稀釋劑或載體。
4.一種本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物，其可藥用鹽或其前藥，該化合物用作藥物或用于藥物組合物的制備，該藥物和藥物組合物用于前面1.1或1.2所示的任何方法。
疾病的“治療”和“處理”包括(1)預防疾病，即，使疾病的臨床癥狀在可能已接觸該疾病或易患該疾病但尚未經(jīng)歷或顯示該疾病的癥狀的宿主(如哺乳動物)體內(nèi)不發(fā)展；(2)抑制疾病，即，阻滯或減輕該疾病或其臨床癥狀的發(fā)展；或(3)緩解疾病，即，使該疾病或其臨床癥狀退行。
“有效肽脫甲?；敢种屏俊笔侵富衔铩⑵淇伤幱名}或其前藥的量在給予宿主以治療對肽脫甲?；傅囊种朴蟹磻母腥拘约膊』蛴糜谝种齐拿摷柞；笗r，足以抑制肽脫甲酰基酶。“有效肽脫甲?；敢种屏俊钡淖兓Q于所用的化合物、其鹽或其前藥、宿主體內(nèi)受抑制的微生物、治療宿主的年齡、體重、性別、醫(yī)學狀況、種屬、疾病及其嚴重程度、以及給藥途徑，但這一量很容易由本領域技術(shù)人員來確定。
本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物，其可藥用鹽或其前藥，既可以單獨給藥也可以與另一種治療劑聯(lián)合給藥。這類治療劑的實例包括但不限于其他抗菌劑，例如β-內(nèi)酰胺類，如青霉素類；頭孢菌素類；碳青霉烯類；酮內(nèi)酯類；喹諾酮類，例如氟喹諾酮類；大環(huán)內(nèi)酯類；例如克拉霉素、阿奇霉素或萬古霉素；利福霉素類；單環(huán)內(nèi)酰胺類；異煙肼；licosamides；莫匹羅星；磺胺類；苯丙醇類；磷霉素；糖肽類；四環(huán)素類；鏈陽性菌素類；氯霉素；以及噁唑烷酮類，抗炎劑，例如皮質(zhì)類固醇類或NSAID；止痛劑，例如麻醉性止痛劑或非麻醉性止痛劑。
根據(jù)上述內(nèi)容，本發(fā)明的另一方面提供5.一種如上所限定的方法，該方法包括將治療有效量的本發(fā)明化合物(例如式(I)化合物)、其可藥用鹽或其前藥和第二治療劑聯(lián)合給藥，例如同時或順序給藥。
6.一種治療聯(lián)合體，例如一種藥盒，該聯(lián)合體包括a)本發(fā)明化合物(例如式(I)化合物)、其可藥用鹽或其前藥；b)至少一種第二治療劑。組分a)和組分b)可以同時或順序使用。該試劑盒可以包括其給藥說明書。
以下是含有式(I)化合物的代表性藥物制劑。
實施例1片劑將以下成分緊密混合并壓制成單刻痕片劑各成分的量片劑(mg)本發(fā)明化合物 400玉米淀粉 50交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25乳糖 120硬脂酸鎂 5實施例2膠囊劑將以下成分緊密混合并裝入硬殼明膠膠囊中各成分的量膠囊劑(mg)本發(fā)明化合物 200噴霧干燥乳糖 148硬脂酸鎂 2實施例3混懸劑將以下成分混合制成口服混懸劑成分 量本發(fā)明化合物 1.0g富馬酸 0.5g氯化鈉 2.0g對羥基苯甲酸甲酯 0.15g對羥基苯甲酸丙酯 0.05g粒狀糖 25.0g山梨糖醇(70％溶液) 13.00gVeegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g調(diào)味劑 0.035ml著色劑 0.5mg蒸餾水 加至100ml
實施例4注射劑將以下成分混合制成注射劑成分 量本發(fā)明化合物 0.2-20mg乙酸鈉緩沖液(0.4M) 20mlHCl(1N)或NaOH(1N) 加至適宜的pH無菌蒸餾水 加至20ml實施例5栓劑將本發(fā)明化合物與WitepsolH-5(飽和植物脂肪酸的甘油三酯，Riches-Nelson，Inc.，New York制造)混合，制得總重量為2.5g的栓劑，其組成如下本發(fā)明化合物 500mgWitepsolH-15 2000mg本發(fā)明并不僅僅限于本發(fā)明化合物的臨床應用，即在治療宿主的感染中的應用。本發(fā)明化合物可用于在任何需要抑制細菌的場合抑制細菌，方法是使細菌與一種或更多種本發(fā)明化合物接觸。本發(fā)明化合物由于能夠抑制細菌，特別可用于防止細胞培養(yǎng)物的污染。這里所使用的術(shù)語“抑制”是指遏制、控制、阻滯或殺傷細菌。出于各種原因，例如為了能夠生產(chǎn)各種物質(zhì)如蛋白質(zhì)，常常需要培養(yǎng)真核細胞尤其是動物細胞。這些細胞的實例包括中國倉鼠卵細胞(CHO細胞)、非洲綠猴腎細胞、通過使母本細胞(骨髓瘤等)與產(chǎn)生有用物質(zhì)的正常細胞(淋巴細胞等)融合而構(gòu)建的雜交瘤等。一般來說，本發(fā)明化合物以細菌抑制量加入到細胞培養(yǎng)基中，例如濃度為約0.0001-10微克/ml，優(yōu)選約0.0001-1微克/ml，更為優(yōu)選的是約0.001-0.1微克/ml。可以使用本領域已知的任何常規(guī)細胞培養(yǎng)基。
根據(jù)上述內(nèi)容，本發(fā)明的另一方面提供7.一種防止細胞培養(yǎng)基的細菌感染的方法，該方法包括在所述細胞培養(yǎng)基中加入細菌抑制量的本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物，或其可藥用鹽。
8.一種細胞培養(yǎng)基，該培養(yǎng)基包含細菌抑制量的本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物，或其可藥用鹽。
上述發(fā)明已通過舉例而詳細敘述。對本領域技術(shù)人員顯而易見的是，可以在所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)做出改變和修改。本申請中所引用的專利申請和出版物在此通過引用而全文并入本說明書。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物或其鹽或其前藥 其中，X是-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)，其中R為烴基；R1為芳基或雜芳基；R2、R3、R4和R5各自獨立地是氫或烴基，或(R2或R3)和(R4或R5)共同形成C4-7環(huán)烴基；且n為0至3，前提是當n是0時，X是-CH2-。
2-權(quán)利要求1的化合物或其鹽或其前藥，其中X是-CH2-；R1是雜芳基；R2、R3和R4是氫；R5是正丁基；且n是1。
3.權(quán)利要求1或2的化合物或其鹽或其前藥，其中雜芳基是式(II)的殘基 或 或 其中，R6、R7、R8和R9各自獨立地是氫、烴基、取代烴基、羥基、烴氧基、酰基、酰氧基、SCN、鹵素、氰基、硝基、硫代烴氧基、苯基、雜烴基芳基、烴基磺?；蚣柞；?。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中雜芳基是式(III)的殘基 或 或 其中，R6、R7、R8和R9各自獨立地是氫、烴基、取代烴基、苯基、鹵素、羥基或烴氧基。
5.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物或其鹽或其前藥，其中R1是式(II.1)的雜芳基 其中R6、R8和R9是氫，R7是乙基或甲氧基。
6.權(quán)利要求1、2或4的化合物或其鹽或其前藥，其中R1是式(III.1)的雜芳基 其中R6、R7和R9是氫，R8是氟或三氟甲基。
7.一種制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，該方法包括使式(V)化合物或其官能衍生物 其中R2、R3、R4和R5如權(quán)利要求1所限定，Y是羥基保護基；與式(VI)化合物反應 其中R1、X和n如權(quán)利要求1所限定，X’是NH或O，需要時將以游離形式獲得的化合物轉(zhuǎn)化成鹽形式，或者將以鹽形式獲得的化合物轉(zhuǎn)化成游離形式。
8.一種藥物組合物，該組合物包含一種權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽或其前藥，及其可藥用的稀釋劑或載體。
9.權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽或其前藥，該化合物或其可藥用鹽或其前藥用作藥物。
10.一種治療和/或預防宿主的感染性疾病的方法，該方法包括給予所述宿主有效量的權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽或其前藥。
11.一種防止細胞培養(yǎng)基的細菌感染的方法，該方法包括在所述細胞培養(yǎng)基中加入細菌抑制量的權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽。
12.一種細胞培養(yǎng)基，該培養(yǎng)基包含細菌抑制量的式I化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
N－[1－氧－2－烴基－3－(N－羥基甲酰氨基)－丙基]－(羰基氨基－芳基或－雜芳基)－氮雜環(huán)
文檔編號A61KGK1511152SQ02810596
公開日2004年7月7日 申請日期2002年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月15日
發(fā)明者D·V·帕特爾, 袁征宇, R·K·賈殷, S·加西亞, 阿爾瓦雷斯, J·雅各布, D V 帕特爾, 賈殷, 韃 , 餮 阿爾瓦雷斯 申請人:維克朗藥物公司