專利名稱：羥基吡啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一系列新的四氫噻吩并[3，2-C]吡啶衍生物和這些衍生物的呋喃并和吡咯并同系物，本發(fā)明還提供了用于制備這些衍生物的工藝和方法，以及使用這些衍生物用作抑制血小板聚集成份的組合物。
人們已經知道了許多四氫噻吩并吡啶和四氫呋喃并吡啶衍生物，據報告其中的某些化合物具有抑制血小板聚集的能力。例如US 4051141、4075215、4127580、4464377、和4529596均公開了這種類型的化合物，盡管并不是每一篇均公開了這些化合物能抑制血小板聚集。據信，最相關的現(xiàn)有技術為US4051141，該文獻中公開了5-(2-氯芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-C]-吡啶;和US4529596，該文獻公開了5-(2-氯-α-甲氧基羰基芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-C]吡啶。
然而，目前已公開的這些化合物均存在一些缺陷，主要是這些化合物在給藥后為展示它們的活性需要很長的時間。因而，就要尋求這種類型的新化合物，要求這些化合物能夠很快地表現(xiàn)出它們的改善的活性和能力。
現(xiàn)在，我們已發(fā)現(xiàn)了一系列新的四氫噻吩并[3，2-C]吡啶衍生物和這些衍生物的呋喃并和吡咯并同系物，它們抑制血小板聚集的能力得到改善。
因而，本發(fā)明的一個目的是提供一系列新的這種類型的化合物。
進而，本發(fā)明的更具體的目的是提供對血小板聚集具有抑制活性功能的該類化合物。
本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點從下述描述中會看得更清楚。
本發(fā)明的化合物為如式(Ⅰ)的這些化合物，和式(Ⅰ)的化合物的互變異構體，式(Ⅰ)化合物及其互變異構體的藥物上可接受的鹽
其中，R1代表一種氫原子、具有1～4個碳原子的烷基、鹵原子、具有1～4個碳原子且至少1個鹵原子的鹵代烷基、羥基、具有1～4個碳原子的烷氧基、具有1～4個碳原子且至少一個鹵原子的鹵代烷氧基、具有1～4個碳原子的烷硫基、具有1～4個碳原子和至少1個鹵原子的鹵代烷硫基、氨基、具有1～5個碳原子的鏈烷?；?、具有2～5個碳原子和至少一個鹵原子的鹵代鏈烷?；?、羧基、具有2-5個碳原子的烷氧基羰基、氨基甲?；?、氰基、硝基、具有1～4個碳原子的鏈烷磺?；?、具有1～4個碳原子和至少1個碳原子的鹵代鏈烷磺酰基、或氨磺酰基。
R2代表一種具有1～10個碳原子的鏈烷?；?、具有2～10個碳原子并至少用一個選自下面定義的取代基A的取代基取代的取代鏈烷?；?、具有3～6個碳原子的鏈烯酰基、具有3～6個碳原子并至少用一個選自下面定義的取代基A取代的取代鏈烯酰基，具有4～8個碳原子的環(huán)烷基羰基、具有4～8個碳原子并至少用一個選自下述定義的取代A取代的取代環(huán)烷基羰基、至少被一個選自下面定義的取代基B取代的取代苯甲?；?、或5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基。
R3代表一種氫原子、羥基、具有1～4個碳原子的烷氧基、具有1～4個碳原子并至少被一個選自下面定義的取代基C取代的取代烷氧基、芳烷基部分如下定義的芳烷氧基、具有1～18個碳原子的鏈烷酰氧基;具有3～6個碳原子的鏈烯酰氧基、具有4～8個碳原子的環(huán)烷羰基氧基、芳羰基氧基，其中芳基部分如下定義，具有2～5個碳原子的烷氧羰基氧基、芳烷氧羰基氧基、其中芳烷基部分如下定義，2-苯并(C)呋喃酮氧基、(5-甲基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基、(5-苯基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基、如式-NRaRb的基團，其中Ra和Rb分別單獨選自氫原子、具有1～4個碳原子的烷基和具有1～4個碳原子且至少被一個選自下面定義的取代基C的取代基取代的取代烷基;
芳烷氨基，其中芳烷基部分如下定義，具有1～18個碳原子的鏈烷酰氨基、具有3～6個碳原子的鏈烯酰氨基、具有4～8個碳原子的環(huán)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、其中，芳基部分如下定義，具有2-5個碳原子的烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、其中芳烷基部分如下定義，2-苯并(C)呋喃酮基氨基、(5-甲基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氨基、(5-苯基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氨基或硝基;
Y代表-NH或氧原子或硫原子;和n為1～5的整數，且當n為2～5的整數時，由R1所表示的基團可以是相同的，也可以是不同的;
所說的取代基A選自鹵原子、羥基、具有1～4個碳原子的烷氧基和氰基;
所說的取代基B選自具有1～4個碳原子的烷基、鹵原子和具有1～4個碳原子的烷氧基;
所說的取代基C選自具有1～4個碳原子的烷氧基、具有1～6個碳原子的鏈烷酰氧基和芳羰基氧基、其中芳基如下定義;
所說的芳烷氧基、芳烷氧基羰基氧基、芳基烷氨基和芳烷氧基羰基氨基中的芳烷基部分是具有1～4個碳原子，被至少一種如下定義的芳基取代的烷基;
所說的芳基、芳基羰基氧基團和芳基羰基氨基的芳基部分在碳環(huán)鏈上具有6～10碳原子;該碳鏈為未取代的，或者是被至少一種選自如下定義的取代基D所取代的;和所說的取代基D選自上面R1定義的基團和原子，只是除了氫原子。
本發(fā)明也提供了一種用于血栓或栓塞的預防及治療的藥物組合物，它包含有效量的血小板聚集抑制劑，并混有藥物可接受的載體或稀釋劑，其中所說的抑制劑至少為一種式(Ⅰ)的化合物，或者其互變異構體，或者是其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明更進一步地提供了一種用于預防和治療血栓或栓塞的方法，該方法包括對哺乳動物以有效量的血小板聚集抑制劑給藥，如對人體給藥，其中所說的抑制劑至少為一種式(Ⅰ)的化合物，或其互變異構體。或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明也提供了用于制備這些化合物的方法，它們將在下面的詳述中更仔細地被描述。
當本發(fā)明的化合物在2-或3-位上具有氨基或羥基時(如R3代表2-或3-位上的氨基或羥基)，它們以酮-烯醇互變異構體存在，即
其中，Y、R1、R2和n如上定義，Z代表＝NH或氧原子。這些互變異構體可為易于分離的，也可不是，如果是易于分離的，那么它們可采用本領域已知的方法來分離。在任何情況下，本發(fā)明均包含單個的被分開的互變異構體，也包含其混合物;分開的互變異構體和它們的混合物均可被用于本發(fā)明的組合物和方法。具體而言，式(Ⅰa)的互變異構體是優(yōu)選的。
本發(fā)明的化合物中，R1代表一種烷基，它可以是直鏈的，或者是帶支鏈的，碳原子數為1～4，其實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，其中優(yōu)選具有1～3個碳原子的烷基，更優(yōu)選的是甲基或乙基。
R1代表一種鹵原子，它可以是氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟或氯原子。
R1代表一種鹵代烷基，烷基部分可以是上面舉例的任一種烷基，烷基部分被一種或多種鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘)取代。原則上講，對烷基上取代的鹵原子的數目沒有嚴格限定，取代的鹵原子的數目僅受到可以取代的原子的數目的限制。但一般說來，優(yōu)選1～5個鹵原子取代基，更好的是1～3個。該基團的具體實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2，2-三氯乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氯丁基和4-氟丁基。優(yōu)選的是氟代和氯代取代基，更優(yōu)選的是氟取代基。氟甲基、二氟甲基和三氟甲基是最優(yōu)選的，特別是三氟甲基。
R1代表烷氧基，它可以是具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧，其實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。其中，優(yōu)選的具有1～3個碳原子的烷氧基，更優(yōu)選的是甲氧基和乙氧基。
R1代表囟代烷氧基，烷氧基部分可以為上述舉例的任一種烷氧基，它可被一種或多種鹵素原子(如氟、氯、溴或碘)取代。原則上講對烷氧基上的鹵代取代基的數目沒有嚴格限定，它僅僅受可取代的原子數的限制。但是，一般說來，1～5個鹵原子取代基是優(yōu)選的，更優(yōu)選的是1～3個鹵原子的取代基。該類基團的具體實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、2-氟丁氧基、3-氟丁氧基、4-氯丁氧基和4-氟丁氧基。氟代烷氧基是優(yōu)選的。氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基是最優(yōu)選的，特別是三氟甲氧基。
R1代表烷硫基，它可以是具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈的烷硫基。其實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基。其中，優(yōu)選具有1～3個碳原子的烷基硫代基團，更優(yōu)選的是甲硫基和乙硫基。
R1代基鹵代烷硫基，烷硫基部分可以為上述舉例的任何一種烷硫基，它可被一種或多種鹵素原子(如氟、氯、溴或碘)取代。原則上講，對烷硫基基團的鹵原子的取代數目沒有嚴格限制，只受可取代的原子的數目的限定。但是，一般說來，優(yōu)選1～5個鹵素取代基，更優(yōu)選的是1～3個取代基。該類取代基的具體實例包括氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、2-氟乙硫基、2-氯乙硫基、2-溴乙硫基、2-碘乙硫基、2，2，2-三氯乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基、2-氟丙硫基、3-氟丙硫基、3-氯丙硫基、2-氟丁硫基、3-氟丁硫基、4-氯丁硫基、4-氟丁硫基。優(yōu)選的是氟取代基團。氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基是最優(yōu)選的，特別是三氟甲硫基。
R1代表一種鏈烷酰基，它為具有1～5個碳原子且可為直鏈或支鏈的基團。其實例包括甲?；⒁阴；?、丙?；?、丁?；惗□；?、戊?；愇祯；托挛祯；?。其中甲?；鸵阴；莾?yōu)選的。
R1代表一種鹵代鏈烷酰基，它為具有2～5個碳原子且可為直鏈或支鏈的。其實例包括氟乙?；?、二氟乙?；?、三氟乙酰基、氯乙?；?、三氯乙?；?、溴乙?；⒌庖阴；?、3-氟丙?；?、4-氟丁?；?-氟戊?；?。其中，優(yōu)選的是氟取代的鏈烷?；?，氟乙酰基、二氟乙?；腿阴；歉鼮閮?yōu)選的，最好為三氟乙?；?。
R1代表一種烷氧基羰基，它為具有2～5個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基羰基。烷氧基部分具有1～4個碳原子。具體實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基。其中，優(yōu)選具有1～3個碳原子的烷氧基羰基，更優(yōu)選的是甲氧基羰基和乙氧基羰基。
R1代表一種鏈烷磺?；?，它為具有1～4個碳原子且可為直鏈或支鏈的鏈烷磺?；鋵嵗谆酋；?、乙磺?；?、丙磺酰基、異丙磺?；?、丁磺?；惗』酋；⒅俣』酋；褪宥』酋；?。其中，優(yōu)選具有1～3個碳原子的鏈烷磺?；鶊F，更優(yōu)選的是甲磺?；鸵一酋；?。
R1代表一種鹵代鏈烷磺?；?，其鏈烷磺?；糠挚梢詾樯鲜雠e例的任何一種鏈烷磺?；铱杀灰环N或多種鹵原子(如氟、氯、溴、碘)取代。原則上講，對鏈烷磺?；M行取代的鹵原子數并無嚴格的限制，它僅受到可取代的原子的數目的限定。一般說來，優(yōu)選1～5個鹵原子取代基，更好的是1～3個鹵原子的取代基。這類取代基的具體實例包括氟甲磺?；?、二氟甲磺?；⑷谆酋；⒍燃谆酋；?、三氯甲磺?；?-氟乙磺?；?、2-氯乙磺酰基、2-溴乙磺?；?、2-碘乙磺酰基、2，2，2-三氯乙磺?；?、2，2，2-三氟乙磺?；?、2-氟丙磺酰基、3-氟丙磺?；?、3-氯丙磺?；?-氟丁磺?；?、3-氟丁磺酰基、4-氯丁磺?；?-氟丁磺?；?，優(yōu)選氟取代和氯取代的鏈烷磺?；詈檬欠溚榛酋；７谆酋；?、二氟甲磺?；?、三氟甲磺酰基為最優(yōu)選的，特別是三氟甲磺?；?br> 在上述的基團和原子中，特別優(yōu)選R1應代表一種氫原子、具有1～4個碳原子的烷基、鹵原子、具有1～4個碳原子的氟代烷基、羥基;具有1～4個碳原子的烷氧基、具有1～4個碳原子的氟代烷氧基，具有1～4個碳原子的烷硫基、具有1～4個碳原子的氟代烷硫基、氨基;具有1～5個碳原子的鏈烷?；⒕哂?～5個碳原子的氟代鏈烷酰基、氨基甲?；⑶杌?、硝基、具有1～4個碳原子的鏈烷磺?；?、具有1～4個碳原子的氟代鏈烷磺?；?、或氨基磺?；?。
R1較好地是代表一種氫原子、甲基、乙基、鹵原子、氟代甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、氟代甲氧基、甲硫基、氟代甲硫基、甲?；⒁阴；?、氟代乙?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、氨基甲?；⑶杌?、硝基、甲磺?；?、乙磺酰基、氟代甲磺酰基、或氨基磺?；?。
R1更好地是代表一種鹵原子、三氟甲基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、甲?；?、乙?；?、三氟乙?；⑶杌?、或硝基。
R1最好代表一種氟原子、氯原子或三氟甲基、特別優(yōu)選氟原子或氯原子。
用n表示的R1取代基的數目為1～5，但如果存在位阻現(xiàn)象時，n值的最大值可小于5。n優(yōu)選的為1～3，更好的是1或2。在苯環(huán)上R1取代基的位置優(yōu)選在對或鄰位，更優(yōu)選的是鄰位。
R2代表一種具有1～10個碳原子的鏈烷?；鶊F，它可以是直鏈或支鏈的，其具體實例是甲酰基、乙?；⒈；⒍□；?、異丁?；⑽祯；?、異戊?；⑿挛祯；?、己?；?、庚?；?、辛?；⑷甚；凸秕；?，其中優(yōu)選具有2～6個碳原子的基團，特別是乙?；?、丙酰基、和異丁酰基，其中乙?；捅；鶠樽顑?yōu)選的。
這些具有2～10個碳原子由R2表示的鏈烷?；鶊F可以被如下定義的一種或多種取代基A所取代。這些取代基A的實例包括鹵原子，如氟、氯、溴和碘原子;
羥基;
具有1～4個碳原子的烷氧基，如相應于R1的上述舉例的那些;和氰基。
就這些取代基以及這里所定義的所有的取代基而言，對取代基的數目沒有具體的限定，除了可能被可取代的位置的數目影響以及被空間限制的影響的情況以外。但是，一般來說，優(yōu)選1～3個該類的取代基。
該類取代的鏈烷?；木唧w實例包括氟乙?；⒍阴；?、三氟乙?；⒙纫阴；⑷纫阴；逡阴；⒌庖阴；?、3-氟丙?；?、3-氯丙酰基、3-溴丙酰基、3-碘丙?；?-氟丁?；?、4-氯丁?；?、5-氯戊?；⒘u基乙?；?、3-羥基丙?；?、4-羥基丁?；?-羥基戊?；⒓籽趸阴；?、3-甲氧丙?；?、4-甲氧丁?；?、5-甲氧戊?；⒁已趸阴；?-乙氧丙?；?、4-乙氧丁酰基、5-乙氧戊?；?、氰基乙?；?、3-氰基丙?；?、4-氰基丁?；⒑?-氰基戊?；渲?，優(yōu)選氟乙?；?、二氟乙?；?、三氟乙?；?、氯乙?；?、3-氟丙?；?-氯丙?；⒘u基乙?；?-羥基丙?；⒓籽趸阴；?-甲氧基丙?；⒁已趸阴；?、氰基乙?；?-氰基丙?；８鼮閮?yōu)選的是氟乙?；⒍阴；⑷阴；⒙纫阴；?、3-氟丙?；?、羰基乙酰基、甲氧基乙酰基、乙氧基乙酰基和氰基乙?；Ｗ顑?yōu)選的基團是氟乙?；⒍阴；⑷阴；⒙纫阴；?、3-氟丙酰基、羥基乙酰基、甲氧基乙?；颓杌阴；?，特別是氟乙?；?二氟乙酰基、三氟乙酰基。
R2代表一種3～6個碳原子的鏈烯?；?，它可以是直鏈或支鏈的基團，其實例包括丙烯?；?、甲基丙烯酰基、2-丁烯?；?-戊烯?；?-己烯?；?，其中優(yōu)選的是丙烯?；图谆；?。
這些鏈烯?；部梢员蝗缟吓e例和定義的一種或多種取代基A取代。這類被取代了的基團的具體實例包括3-氟丙烯?；?、3-氯丙烯?；?-氰基丙烯酰基，其中，3-氟丙烯?；顬閮?yōu)選。
R2代表一種具有4～8個碳原子的環(huán)烷基羰基團，它自身具有3～7個環(huán)碳原子。這些基團的實例包括環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基和環(huán)庚基羰基，其中，優(yōu)選的是環(huán)丙基羰基和環(huán)丁基羰基。
這些環(huán)烷基羰基基團可以被如上舉例及定義的一種或多種取代基A取代。這類取代了的基團具體實例包括2-氟環(huán)丙基羰基、2，2-二氟環(huán)丙基羰基、2-氯環(huán)丙基羰基、2-溴環(huán)丙基羰基、2-氟環(huán)丁基羰基、2-氯環(huán)丁基羰基、2-氟環(huán)戊基羰基、2-氯環(huán)戊基羰基、2-氟環(huán)己基羰基、2-氯環(huán)己基羰基、2-羥基環(huán)丙基羰基、2-羥基環(huán)丁基羰基、2-羥基環(huán)戊基羰基、2-羥基環(huán)己基羰基、2-甲氧基環(huán)丙基羰基、2-甲氧基環(huán)丁基羰基、2-甲氧基環(huán)戊基羰基、2-甲氧基環(huán)己基羰基、2-乙氧基環(huán)丙基羰基、2-乙氧基環(huán)丁基羰基、2-乙氧基環(huán)戊基羰基、2-乙氧基環(huán)己基羰基、2-氰基環(huán)丙基羰基、2-氰基環(huán)丁基羰基、2-氰基環(huán)戊基羰基、2-氰基環(huán)己基羰基，其中優(yōu)選的是2-氟環(huán)丙基羰基、2，2-二氟環(huán)丙基羰基、2-氯環(huán)丙基羰基、2-氟環(huán)丁基羰基、2-氯環(huán)丁基羰基、2-氟環(huán)戊基羰基、2-氟環(huán)己基羰基、2-羥基環(huán)丙基羰基、2-甲氧基環(huán)丙基羰基、2-乙氧基環(huán)丙基羰基和2-氰基環(huán)丙基羰基，更為優(yōu)選的是2-氟環(huán)丙基羰基、2-氯環(huán)丙基羰基、2-氟環(huán)丁基羰基、2-甲氧基環(huán)丙基羰基，最優(yōu)選的是2-氟環(huán)丙基羰基。
R2代表一種取代的苯甲?；?，它是由至少一種取代基B取代的，取代基B選自1～4個碳原子的烷基、鹵原子、1～4個碳原子的烷氧基，所有這些與相應R1表示的基團和原子的實例相同。取代基的數目可以是1～5，只要不存在位阻現(xiàn)象。但優(yōu)選的是1～3個取代基，更好的是1或2。這類取代的苯甲?；木唧w實例包括2-氟苯甲酰基、3-氟苯甲?；?-氟苯甲?；?、2，4-二氟苯甲酰基、2，4，6-三氟苯甲?；?，3，4，5，6-五氟苯甲?；?、4-氯苯甲酰基、2，4-二氯苯甲?；?、4-甲基苯甲酰基、2，4-二甲基苯甲?；?、4-乙基苯甲?；?，4-二乙基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲?；?、2，4-二甲氧基苯甲?；?、4-乙氧基苯甲?；?，4-二乙氧基苯甲酰基。其中，優(yōu)選4-氟苯甲酰基和2，4-二氟苯甲酰基。
R3代表一種烷氧基，它為具有1～4個碳原子且可為直鏈或支鏈的基團，并且，它也可為相應R1的上面舉例的任何一種烷氧基。該基團可為未取代的，也可以具有一種或多個選自如上定義的取代基C，其具體實例如下1～4個碳原子的烷氧基，如相應于R1的上面舉例過的烷氧基基團;
具有1～6個碳原子的鏈烷酰氧基，它可以是直鏈的或支鏈的，如甲酸基、乙酸基、丙酸基、丁酸基、異丁酸基、戊酸基、異戊酸基、新戊酸基或己酸基，其中優(yōu)選1～5個碳原子的基團，更優(yōu)選的是乙酸基、丙酸基、丁酸基和新戊酸基，和芳羰基氧基，其中，芳基部分如上定義，例如下面舉例的相應于R3的芳羰基氧基。
該種取代的烷氧基基團的具體實例包括甲氧甲氧基、乙氧甲氧基、丙氧甲氧基、丁氧甲氧基、2-甲氧乙氧基、2-乙氧乙氧基、甲酸基甲氧基、乙酸基甲氧基、丙酸基甲氧基、2-乙酸基乙氧基、2-乙酸基乙氧基、2-丙酸基乙氧基、3-乙酸基丙氧基、4-乙酸基丁氧基、戊酸基甲氧基、新戊酸基甲氧基、苯甲酸甲氧基、萘甲酸基甲氧基、對甲苯甲酸基甲氧基、對氯苯甲酸基甲氧基、2-苯甲酸基乙氧基、3-苯甲酸基丙氧基和4-苯甲酸基丁氧基，其中，最優(yōu)選的是新戊酸基甲氧基。
R3代表一種芳基烷氧基基團，烷氧基部分為具有1～4，優(yōu)選1～3個碳原子的烷氧基，如相應于R1上面舉例的那些，特別是甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。芳基部分如上定義，具有6～10個，優(yōu)選6或10個環(huán)碳原子。芳基的實例包括苯基、1-奈基和2-奈基和被一種或多種取代基D取代的基團，該取代基如上定義，其實例相應于由R1表示的相同的基團和原子。烷氧基部分可被一種或多種芳基取代，最大取代可能性僅由可取代的位置決定，也可能受位阻現(xiàn)象影響。但1～3個芳基通常是優(yōu)選的，1或2更為優(yōu)選，最好為1。芳基烷氧基的具體實例包括苯甲氧基、1-萘甲氧基、2-萘甲氧基、苯乙氧基、α-甲基苯甲氧基、3-苯丙氧基、2-苯丙氧基、1-苯丙氧基、4-苯丁氧基、二苯甲氧基和三苯甲氧基(其中，苯甲氧基和苯乙氧基為優(yōu)選基團)，該基團可以被一種或多種取代基D取代。
R3代表一種鏈烷酰氧基基團，它可以是直鏈或支鏈的基團，具有1～18個碳原子。這類基團的實例包括甲酸基、乙酸基、丙酸基、丁酸基、異丁酸基、戊酸基、異戊酸基、新戊酸基、己酸基、庚酸基、辛酸基、壬酸基、癸酸基、十二酸基、十四酸基、十六酸基和十八酸基，其中，1～12個碳原子的基團為優(yōu)選的，更為優(yōu)選的是2～10個碳原子的基團，進一步優(yōu)選的是2～5個碳原子的基團，特別是乙酸基、丙酸基、丁酸基、、新戊酸基、壬酸基、癸酸基;其中，最優(yōu)選的是乙酸基;丙酸基、丁酸基和新戊酸基。
R3代表一種鏈烯酰氧基基團，它可以是直鏈或支鏈的基團，且具有3～6，優(yōu)選3或4個碳原子。該類基團的具體實例包括丙烯酰氧基、甲基丙烯酰氧基、2-丁烯酰氧基、2-戊烯酰氧基和2-己烯酰氧基，其中，優(yōu)選丙烯酰氧基和甲基丙烯酰氧基。
R3代表一種環(huán)烷羰基氧基基團，它具有4～8個，優(yōu)選4～7個碳原子，環(huán)烷基自身具有3～7個環(huán)碳原子。這類基團的實例包括環(huán)丙羰基氧基、環(huán)丁羰基氧基、環(huán)戊羰基氧基、環(huán)己羰基氧基和環(huán)庚羰基氧基，其中，環(huán)丙羰基氧基和環(huán)丁羰基氧基特別優(yōu)選。
R3代表一種芳羰基氧基基團，芳基部分如上定義，這類基團的實例包括苯甲酸基、1-萘甲酸基、2-萘甲酸基、鄰、間、對甲苯甲酸基、鄰、間、對氯苯甲酸基、鄰、間、對氟苯甲酸基、鄰、間、對甲氧基苯甲酸基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-和3，5-二氯苯甲酸基、2，4-二氟苯甲酸基和2，4 6-三氟苯甲酸基，優(yōu)選的是苯甲酸基。
R3代表一種烷氧基羰基氧基基團，它具有2～5個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基羰基氧基，烷氧基部分具有1～4個碳原子，實例包括甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、丙氧羰基氧基、異丙氧羰基氧基、丁氧羰基氧基、異丁氧羰基氧基、仲丁氧羰基氧基、和叔丁氧羰基氧基。其中，優(yōu)選烷氧基部分具有1～3個碳原子的烷氧基羰基氧基和叔丁氧羰基氧基，更優(yōu)選的是甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基和叔丁氧羰基氧基。
R3代表一種芳烷氧基羰基氧基，烷氧基部分為具有1～4個，優(yōu)選1～3個碳原子的烷氧基，如相應于R1上面舉例過的那些，特別是甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。芳基部分如上定義，它具有6～10，優(yōu)選6或10個環(huán)碳原子。芳基的實例包括苯基、1-萘基和2-萘基，以及被一種或多種如上定義的取代基D取代了的基團，取代基D相應于由R1表示的相同的基團和原子而給出其實例。烷氧基部分可以被一個或多個芳基取代，被取代的最大數目僅受可取代的位置的個數決定，也可能受空間的限制;但是1～3芳基通常是優(yōu)選的，更好的是1或2個，最好是1個。這類芳烷氧基羰基氧基的具體實例包括苯甲氧基羰基氧基、1-萘甲氧基羰基氧基;2-萘甲氧基羰基氧基;苯乙氧基羰基氧基、α-甲基苯甲氧基羰基氧基、3-苯丙氧基羰基氧基、2-苯丙基羰基氧基、1-苯丙氧基羰基氧基、4-苯丁氧羰基氧鹽、二苯甲氧基羰基氧基、三苯甲氧基羰基氧基(其中，優(yōu)選苯甲氧羰基氧基)，該類基團可以被一個或多個取代基D取代。
R3代表一種如式-NRaRb的基團，Ra和Rb分別各選自氫原子;1～4個碳原子的烷基、1～4個碳原子的取代烷基，它至少被一種取代基取代，該取代基選自如上定義的取代基C。用RaRb表示的烷基的實例為如上R1中給出的那些，由Ra和Rb表示的取代的烷基的實例為相應于取代的烷氧基的取代烷基，如上R3中給出的那些。這些如式-NRaRb的基團的具體實例包括氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二異丙氨基、二丁氨基、甲乙氨基、甲丙氨基、N-(甲氧甲基)氨基、N-(2-甲氧乙基)氨基、N-(乙酸基甲基)氨基、N-(新戊酸基甲基)氨基、N-(苯甲?；谆?氨基、N-(2-乙酸基乙基)氨基、N-(2-新戊酸基乙基)氨基和N-(2-苯甲酰乙基)氨基，優(yōu)選的是氨基、甲氨基、乙氨基、N-(乙酸基甲基)氨基和N-(新戊酸基甲基)氨基。
R3表示一種芳烷氨基基團，其烷基部分為1～4個碳原子的烷基，優(yōu)選的1～3個碳原子的烷基，如上面R′中所舉例的那些，特別是甲基、乙基、丙基或異丙基。芳基部分如上定義，它具有6～10個，優(yōu)選6或10個環(huán)碳原子。芳基的實例為苯基、1-萘基和2-萘基，以及被上述定義的一個或多個取代基D取代的基團，其實例為由R′表示的相同的基團和原子。烷基部分可被一個或多個芳基取代，其最大值僅受可取代的位置的個數的限制，也可能受空間效應的作用，但是，通常優(yōu)選1～3芳基，更優(yōu)選的是1或2個，最好為1個。芳烷氨基的具體實例包括芐基氨基、N-(1-萘甲基)氨基、N-(2-萘甲基)氨基、苯乙基氨基、N-(α-甲基芐基)氨基、N-(3-苯丙基)氨基、N-(2-苯丙基)氨基、N-(1-苯丙基)氨基、N-(4-苯丁基)氨基、二苯甲基氨基、三苯甲基氨基(其中優(yōu)選芐基氨基)，該類基團可被一個或多個取代基D-取代。
R3代表一種鏈烷酰氨基基團，它可以是直鏈或支鏈的基團，具有1～18個碳原子。該類基團的實例包括甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、異丁酰胺基、戊酰胺基、異戊酰胺基、新戊酰胺基、己酰胺基、庚酰胺基、辛酰胺基、壬酰胺基、癸酰胺基、十二酰胺基、十四酰胺基、十六酰胺基和十八酰胺基，其中，優(yōu)選具有1～12個碳原子的基團，更優(yōu)選的是2～10個碳原子的基團，最優(yōu)選的是2～5個碳原子的基團，特別是乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、新戊酰胺基、壬酰胺基、癸酰胺基、其中最隹的是乙酰胺基、丁酰胺基和新戊酰胺基、丙酰胺基。
R3代表一種鏈烯酰氨基基團，它可以是具有3～6個碳原子的直鏈或支鏈的基團。該類基團的實例包括丙烯酰氨基、甲基丙烯酰氨基、2-丁烯酰氨基、2-戊烯酰氨基和2-己烯酰氨基，其中，優(yōu)選的是丙烯酰氨基和甲基丙烯酰氨基。
R3代表一種環(huán)烷基羰基氨基基團，它具有4～8個碳原子，環(huán)烷基自身具有3～7個環(huán)碳原子。這類基團的實例包括環(huán)丙羰基氨基、環(huán)丁羰基氨基、環(huán)戊羰基氨基、環(huán)己羰基氨基和環(huán)庚羰基氨基，其中，優(yōu)選的是環(huán)丙羰基氨基和環(huán)丁羰基氨基。
R3代表芳基羰基氨基基團，芳基部分如上定義，這類基團的實例包括苯甲酰氨基、1-萘甲酰氨基、2-萘甲酰氨基、鄰、間、對甲苯甲酰氨基、鄰、間、對氯苯甲酰氨基、鄰、間、對氟苯甲酰氨基、鄰、間、對甲氧苯甲酰氨基、2，4-二氯苯甲酰氨基、2，4-二氟苯甲酰氨基和2，4，6-三氟苯甲酰氨基，優(yōu)選的是苯甲酰氨基。
R3代表一種烷氧基羰基氨基基團，它可以是具有2～5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基基羰基氨基基團，烷氧其有1～4個碳原子，實例包括甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、丙氧羰基氨基、異丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基、異丁氧羰基氨基、仲丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基。其中，優(yōu)選烷氧基為1～3個碳原子的烷氧基羰基氨基和叔丁氧羰基氨基，更為優(yōu)選的是甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基和叔丁氧羰基氨基。
R3代表一種芳烷氧基羰基氨基基團，烷氧基部分為具有1～4，優(yōu)選1～3個碳原子的烷氧基，如上述R1舉例的那些，特別是甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。芳基部分如上定義，它具有6～10個，優(yōu)選6或10個環(huán)碳原子。芳基的實例包括苯基、1-萘基和2-萘基和被一個或多個取代基D取代的該類基團，其實例為由R1表示的相同的基團和原子。烷氧基部分可被一個或多個芳基取代，其最大值僅受可取代位置的個數的限制，也可能受空間效應的作用，但是，通常優(yōu)選1～3個芳基，更優(yōu)選的是1或2個，最好為1個。芳烷氧基羰基氨基基團的具體實例包括芐氧基羰基氨基、N-(1-萘甲氧基羰基氨基)、N-(2-萘甲氧基羰基)氨基、苯乙氧基羰基氨基、W-(α-甲基芐氧基羰基)氨基、N-(3-苯丙氧基羰基)氨基、N-(2-苯丙氧基羰基)氨基、N-(1-苯丙氧基羰基)氨基、N-(4-苯丁氧基羰基)氨基、二苯甲氧基羰基氨基和三苯甲氧基羰基氨基(其中，優(yōu)選苯甲氧基羰基氨基);和被一個或多個取代基D取代的這些基團。
Y代表式-NH-的基團或一個硫原子或氧原子，優(yōu)選硫原子。
R3可以在四氫吡咯并吡啶基、四氫噻吩并吡啶基或四氫呋喃吡啶基的2位或3位，但優(yōu)選的是2位，特別是當Y為氧或硫原子時，即在四氫噻吩并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基上。
在本發(fā)明的化合物中，由R2表示的基團與之相連接的碳原子為非對稱的碳原子，其它的碳原子可為非對稱的，因而相應地該類化合物會形成旋光異構體。雖然在這里該化合物均以單一分子式表示，但本發(fā)明包括了單個的、分隔開的異構體和混合物，還包括其外消旋體。當采用立體有擇合成技術或采用旋光活性化合物作原材料時，可以直接制備單個異構體;另一方面，如果制備了異構體的混合物，可以采用常規(guī)的折開技術而得到單個的異構體。
此外，當本發(fā)明的化合物具有一個或多個碳碳雙鍵或者具有一個或多個二取代的環(huán)烷基部分時，它們會形成順或反異構體，本發(fā)明包括了單個的、分隔開的異構體和其混合物。
本發(fā)明的化合物也能形成酸式加成鹽。對于這些鹽的性能并沒有嚴格的限定，只要這些鹽可作治療使用以及它們是藥物上可接受的就可。當它們可用作非治療用途，如作其它制劑的中間體和可能更具活性的化合物的時候，這種限定就不是必要的了。這類酸式加成鹽的實例包括具有無機酸的鹽，特別是氫鹵酸(如氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸或鹽酸)、硝酸、碳酸、硫酸或磷酸;具有低級烷基磺酸的鹽，如甲磺酸、三氟甲磺酸或乙磺酸;具有芳基磺酸的鹽，如苯磺酸或對甲苯磺酸;具有有機羧酸的鹽，如乙酸、丙酸、丁酸、富馬酸、酒石酸、草酸、丙二酸、馬來酸、蘋果酸;琥珀酸、苯甲酸、扁桃酸、抗壞血酸、乳酸、葡糖酸、或檸檬酸。
本發(fā)明的化合物也可容易地形成水合物，它們也構成本發(fā)明的一部分。
此外，當R3表示一種氨基或取代的氨基時，制得的化合物可與金屬離子形成一種復合鹽，這類復合鹽也構成本發(fā)明的一部分。這類復合鹽的實例包括具有氯化鈣、氯化鎂、氯化鋅、氯化鐵、氯化錫和氯化鎳。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為式(Ⅰ)的化合物和其互變異構體及其鹽，其中，(A)R1表示一種氫原子，1～4個碳原子的烷基、鹵原子、1～4個碳原子且至少一個氟原子的氟代烷基、羥基、1～4個碳原子的烷氧基、1～4個碳原子且至少一個氟原子的氟代烷氧基、1～4個碳原子的烷硫基、1～4個碳原子且至少一個氟原子的氟代烷硫基、氨基、1～5個碳原子的鏈烷?；?、2～5個碳原子且至少一個氟原子的氟代鏈烷?；?～5個碳原子的烷氧羰基、氨基甲?；⑶杌?、硝基、1～4個碳原子的鏈烷磺?；?～4碳原子且至少一個氟原子的氟代鏈烷磺?；虬被酋；?。
(B)R2表示一種2～6個碳原子的鏈烷酰基、2～6個碳原子且被至少一種選自下述的取代基A′取代的取代鏈烷?；?～7個碳原子的環(huán)烷羰基、4～7個碳原子且被至少一種選自下述的取代基A′取代的取代環(huán)烷羰基、具有至少一個氟取代基的取代苯甲?；?，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-基和所說的取代基A′選自氟原子、氯原子、羥基、甲氧基、乙氧基和氰基。
(C)R3代表一種氫原子、羥基、1～4個碳原子的烷氧基、烷氧基部分具有1～4個碳原子的烷氧甲氧基、鏈烷酰基部分具有1～5個碳原子的鏈烷酸氧基甲氧基、未取代的或被至少一種選自如下定義的取代基D′取代的芐氧基、1～18個碳原子的鏈烷酰氧基、3～4個碳原子的鏈烯酰氧基、4～7個碳原子的環(huán)烷羰基氧基、未取代的或被至少一種選自如下定義的取代基D′取代的、苯甲酸基、2～5個碳原子的烷氧基羰基氧基、未取代的或被至少一種選自如下定義的取代基D′取代的芐氧基羰基氧基、Z-苯并[c]呋喃酮基氧基、(5-甲基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基、(5-苯基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基;如式-NRaRb的基團其中，Ra、Rb單獨地選自氫原子、甲基、乙基或Ra表示氫原子而Rb表示鏈烷酰氧基甲基，其中鏈烷?；糠志哂?～5個碳原子;芐氨基、1～18個碳原子的鏈烷酰氨基、3或4個碳原子的鏈烯酰氨基，6或7個碳原子的環(huán)烷基羰基氨基、未取代或被至少一種選自下面定義的取代基D′取代的苯甲酰氨基、2～5個碳原子的烷氧基羰基氨基、或者未取代的或被至少一種選自如下定義的取代基D′取代的芐氧基羰基氨基;和所說的取代基D′選自氟原子、氯原子、甲基、甲氧基。
(D)Y代表氧原子或硫原子。
其中，優(yōu)選這樣的化合物其中R′是如上(A)定義的，R2為如上(B)定義的，R3為如上(C)定義的，Y為如上(D)定義的。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物為式(Ⅰ)的化合物和其互變異構體和其鹽，其中，(E)R′代表一種氫原子、甲基、乙基、鹵原子、被至少一個氟原子取代的甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、被至少一個氟原子取代的甲氧基、被至少一個氟原子取代的甲硫基、甲酰基、乙?；?、被至少一個氟原子取代的乙?；?～4個碳原子的烷氧羰基、氨基甲酰基、氰基、硝基、甲磺?；?、乙磺?；?、被至少一個氟原子取代的甲磺?；虬被酋；?。
(F)R2代表一種2～6個碳原子的鏈烷?；?、2～6個碳原子且被至少一個氟原子取代的取代鏈烷?；?、4～7個碳原子的環(huán)烷基羰基、或者被至少一個氟原子取代的環(huán)烷基羰基。
(G)R3代表一種氫原子、羥基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、甲氧甲氧基、鏈烷酰基部分具有1～5個碳原子的鏈烷酰氧基甲氧基、芐氧基、1～12個碳原子的鏈烷酰氧基、3或4個碳原子的鏈烯酰氧基、4～7個碳原子的環(huán)烷羰基氧基、苯甲酸基、2～5個碳原子的烷氧基羰基氧基、芐氧基羰基氧基、2-苯并(C)呋喃酮基氧基、(5-甲基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基、(5-苯基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基、氨基或叔丁氧羰基氧基。
其中，優(yōu)選這樣的化合物其中R1為如上(E)所定義的，R2為如上(F)定義的，R3為如上(G)定義的。Y為如上(D)定義的。
本發(fā)明的進一步優(yōu)選的化合物為式(Ⅰ)的化合物和其互變異構體和其鹽，其中，(H)R1表示一種鹵原子、三氟甲基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、甲?；⒁阴；⑷阴；?、氰基或硝基。
(I)R3表示一種鹵原子、羥基、新戊酸基甲氧基、2～10個碳原子的鏈烷酰氧基、2～5個碳原子的烷氧基羰基氧基或(5-甲基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基。
(J)Y為硫原子。
其中，優(yōu)選這樣的化合物，其中R1為如上(H)定義的，R2為如上(F)定義的，R3為如上(I)定義的，Y為如上(J)定義的。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物為式(Ⅰ)的化合物和其互變異構體和其鹽，其中，(K)R1表示氟或氯原子。
(L)R2表示一種乙酰基、丙?；⒈恢辽僖粋€氟原子取代的取代乙?；虮；?、環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、或被至少一個氟原子取代的取代環(huán)丙基羰基或環(huán)丁基羰基。
(M)R3表示一種氫原子、羥基、新戊酸基甲氧基、2～6個碳原子的鏈烷酰氧基、或2～5個碳原子的烷氧羰基氧基。
其中，優(yōu)選這樣的化合物其中R1為如上(K)定義的，R2為如上(L)定義的，R3為如上(M)定義的，Y為如上(J)定義的。
在所有的上述化合物中，優(yōu)選n為1～3，特別是1或2，最好為1。
本發(fā)明優(yōu)選化合物的具體實例為式(Ⅱ)或(Ⅱa)的化合物，其中Rx、R2、R3/Z和Y在表1中定義。在表1中“R3/Z”開頭的一欄中、“R3”指式(Ⅱ)的化合物，“Z”指式(Ⅱa)的化合物
表中，使用下列簡略詞以表示某一取代基Ac 乙?；鵄cr 丙烯酰基tBoε 叔丁氧羰基Boz 苯甲?；鵦Ba 環(huán)丁基tBa 叔丁基Bun 丁烯?；鵅yr 丁酰基
iByr 異丁?；鵅z 芐基Bzc 芐氧羰基Car 氨基甲酰基Dcn 癸?；鵇doz 5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基Et 乙基Etc 乙氧羰基Fo 甲酰基cHp 環(huán)庚基cHx 環(huán)己基Hxn 己?；鵏au 十二酰基Me 甲基Mec 甲氧羰基Mod (5-甲基-2-氧-1，3-間二氧雜 環(huán)戊烯-4-基)甲基Nnn 壬酰基Plt 十六?；鵓h 苯基Phth 2-苯并(c)呋喃酮基Piv 新戊?；鵦Pn 環(huán)戊基cPr 環(huán)丙基
Prn 丙酰基Va 戊?；鵬Va 異戊?；?化合物號通式 RxR2R3/Z Y1 (Ⅱ) Ph Ddoz H S2 (Ⅱ) 2-FPh Ddoz H S3 (Ⅱ) 2-ClPh Ddoz H S4 (Ⅱ) 2-CNPh Ddoz H S5 (Ⅱ) 2-NO2Ph Ddoz H S6 (Ⅱ) 2-CHF2Ph Ddoz H S7 (Ⅱ) 2,6-diFPh Ddoz H S8 (Ⅱ) 2-F,6-ClPh Ddoz H S9 (Ⅱ) 2-FPh Ac H S10 (Ⅱ) 2-ClPh Ac H S11 (Ⅱ) 2-CNPh Ac H S12 (Ⅱ) 2-NO2Ph Ac H S13 (Ⅱ) 2-CF3Ph Ac H S14 (Ⅱ) 2,6-diFPh Ac H S15 (Ⅱ) 2-F,6-ClPh Ac H S16 (Ⅱ) 2,4-diFPh Ac H S17 (Ⅱ) 2-F,6-CNPh Ac H S18 (Ⅱ) Ph Prn H S19 (Ⅱ) 2-FPh Prn H S20 (Ⅱ) 2-ClPh Prn H S21 (Ⅱ) 2-BrPh Prn H S22 (Ⅱ) 2-IPh Prn H S23 (Ⅱ) 2-HOPh Prn H S24 (Ⅱ) 2-NO2Ph Prn H S25 (Ⅱ) 2-Cl,5-NH2Ph Prn H S26 (Ⅱ) 2-CNPh Prn H S27 (Ⅱ) 2-F,5-HOOCPh Prn H S28 (Ⅱ) 2-F,4-MePh Prn H S
表1(續(xù))化合物號通式 RxR2R3/Z Y29 (Ⅱ) 2-CF3Ph Prn H S30 (Ⅱ) 2-F,4-MeOPh Prn H S31 (Ⅱ) 2-CHF2OPh Prn H S32 (Ⅱ) 2-CF3OPh Prn H S33 (Ⅱ) 3-CH2FOPh Prn H S34 (Ⅱ) 4-MeSPh Prn H S35 (Ⅱ) 2-CHF2SPh Prn H S36 (Ⅱ) 3-CF3SPh Prn H S37 (Ⅱ) 2-MeSO2Ph Prn H S38 (Ⅱ) 2-EtSO2Ph Prn H S39 (Ⅱ) 2-CF3SO2Ph Prn H S40 (Ⅱ) 4-CarPh Prn H S41 (Ⅱ) 3-NH2SO2Ph Prn H S42 (Ⅱ) 2-FoPh Prn H S43 (Ⅱ) 2-AcPh Prn H S44 (Ⅱ) 2-CF3COPh Prn H S45 (Ⅱ) 2,6-diFPh Prn H S46 (Ⅱ) 2-F,6-ClPh Prn H S47 (Ⅱ) 2,4,6-triFPh Prn H S48 (Ⅱ) 2,3,4,5,6-pentaFPh Prn H S49 (Ⅱ) 2-F,6-CNPh Prn H S50 (Ⅱ) 2-F,6-NO2Ph Prn H S51 (Ⅱ) 2,6-diF,4-MePh Prn H S52 (Ⅱ) 2,4-diClPh Prn H S53 (Ⅱ) 2-F,4-HOPh Prn H S54 (Ⅱ) 2-Cl,4-MecPh Prn H S55 (Ⅱ) 2-F,6-CHF2OPh Prn H S56 (Ⅱ) 2-Cl,4-EtPh Prn H S
表1(續(xù))化合物號通式 RXR2R3/Z Y57 (Ⅱ) 2-F,5-EtOPh Prn H S58 (Ⅱ) Ph cPrCO H S59 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO H S60 (Ⅱ) 2-ClPh cPrCO H S61 (Ⅱ) 2-BrPh cPrCO H S62 (Ⅱ) 2-IPh cPrCO H S63 (Ⅱ) 2-HOPh cPrCO H S64 (Ⅱ) 2-NO2Ph cPrCO H S65 (Ⅱ) 2-Cl,5-NH2Ph cPrCO H S66 (Ⅱ) 2-CNPh cPrCO H S67 (Ⅱ) 2-F,5-HOOCPh cPrCO H S68 (Ⅱ) 2-F,4-MePh cPrCO H S69 (Ⅱ) 2-CF3Ph cPrCO H S70 (Ⅱ) 2-F,4-MeOPh cPrCO H S71 (Ⅱ) 2-CHF2OPh cPrCO H S72 (Ⅱ) 2-CF3OPh cPrCO H S73 (Ⅱ) 3-CH2FOPh cPrCO H S74 (Ⅱ) 4-MeSPh cPrCO H S75 (Ⅱ) 2-CHF2SPh cPrCO H S76 (Ⅱ) 3-CF3SPh cPrCO H S77 (Ⅱ) 2-MeSO2Ph cPrCO H S78 (Ⅱ) 2-EtSO2Ph cPrCO H S79 (Ⅱ) 2-CF3SO2Ph cPrCO H S80 (Ⅱ) 4-CarPh cPrCO H S81 (Ⅱ) 3-NH2SO2Ph cPrCO H S82 (Ⅱ) 2-FOPh cPrCO H S83 (Ⅱ) 2-AcPh cPrCO H S84 (Ⅱ) 2-CF3COPh cPrCO H S
表1(續(xù))化合物號通式 RXR2R3/Z Y85 (Ⅱ) 2,6-diFPh cPrCO H S86 (Ⅱ) 2-F,6-ClPh cPrCO H S87 (Ⅱ) 2,4,6-triFPh cPrCO H S88 (Ⅱ) 2,3,4,5,6-pentaFPh cPrCO H S89 (Ⅱ) 2-F,6-CNPh cPrCO H S90 (Ⅱ) 2-F,6-NO2Ph cPrCO H S91 (Ⅱ) 2,6-diF,4-MePh cPrCO H S92 (Ⅱ) 2,4-diClPh cPrCO H S93 (Ⅱ) 2-F,4-HOPh cPrCO H S94 (Ⅱ) 2-Cl,4-EtcPh cPrCO H S95 (Ⅱ) 2-F,6-CHF2OPh cPrCO H S96 (Ⅱ) 2-Cl,4-EtPh cPrCO H S97 (Ⅱ) 2-F,5-EtOPh cPrCO H S98 (Ⅱ) 2-FPh 3-FPrn H S99 (Ⅱ) 2-ClPh 3-FPrn H S100 (Ⅱ) 2-CNPh 3-FPrn H S101 (Ⅱ) 2,6-diFPh 3-FPrn H S102 (Ⅱ) 2-F,6-ClPh 3-FPrn H S103 (Ⅱ) 2-F,6-CNPh 3-FPrn H S104 (Ⅱ) 2-NO2Ph 3-FPrn H S105 (Ⅱ) 2-F,4-CNPh 3-FPrn H S106 (Ⅱ) 2-FPh cBuCO H S107 (Ⅱ) 2-ClPh cBuCO H S108 (Ⅱ) 2-CNPh cBuCO H S109 (Ⅱ) 2-FPh HOCH2CO H S110 (Ⅱ) 2-ClPh HOCH2CO H S111 (Ⅱ) 2-CNPh CF3CO H S112 (Ⅱ) 2-FPh CF3CO H S
現(xiàn)在，我們已發(fā)現(xiàn)了一系列新的四氫噻吩并[3，2-C]吡啶衍生物和這些衍生物的呋喃并和吡咯并同系物，它們抑制血小板聚集的能力得到改善。
因而，本發(fā)明的一個目的是提供一系列新的這種類型的化合物。
進而，本發(fā)明的更具體的目的是提供對血小板聚集具有抑制活性功能的該類化合物。
本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點從下述描述中會看得更清楚。
本發(fā)明的化合物為如式(Ⅰ)的這些化合物，和式(Ⅰ)的化合物的互變異構體，式(Ⅰ)化合物及其互變異構體的藥物上可接受的鹽
其中，R1代表一種氫原子、具有1～4個碳原子的烷基、鹵原子、具有1～4個碳原子且至少1個鹵原子的鹵代烷基、羥基、具有1～4個碳原子的烷氧基、具有1～4個碳原子且至少一個鹵原子的鹵代烷氧基、具有1～4個碳原子的烷硫基、具有1～4個碳原子和至少1個鹵原子的鹵代烷硫基、氨基、具有1～5個碳原子的鏈烷?；?lt;p>表1(續(xù)化合物號通式 RXR2R3/Z Y141 (Ⅱ) 2-ClPh 3-ClPrn H S142 (Ⅱ) 2-FPh 3-HOPrn H S143 (Ⅱ) 2-ClPh 3-HOPrn H S144 (Ⅱ) 2-FPh 3-MeOPrn H S145 (Ⅱ) 2-FPh 3-CNPrn H S146 (Ⅱ) 2-FPh 4-FByr H S147 (Ⅱ) 2-ClPh 4-ClByr H S148 (Ⅱ) 2-FPh 4-FBoz H S149 (Ⅱ) 2-ClPh 4-FBoz H S150 (Ⅱ) 2-CNPh 4-FBoz H S151 (Ⅱ) 2-FPh 2,4-diFBoz H S152 (Ⅱ) 2-ClPh 2,4-diFBoz H S153 (Ⅱ) 2-NO2Ph 2,4-diFBoz H S154 (Ⅱ) 2-FPh 3-BrPrn H S155 (Ⅱ) 2-FPh 3-IPrn H S156 (Ⅱ) 2-FPh Ac H O157 (Ⅱ) 2-ClPh Ac H O158 (Ⅱ) 2-CNPh Ac H O159 (Ⅱ) 2-NO2Ph Ac H O160 (Ⅱ) 2-FPh Prn H O161 (Ⅱ) 2-ClPh Prn H O162 (Ⅱ) 2-CNPh Prn H O163 (Ⅱ) 2-NO2Ph Prn H O164 (Ⅱ) 2-FPh 3-FPrn H O165 (Ⅱ) 2-ClPh 3-FPrn H O166 (Ⅱ) 2-CNPh 3-FPrn H O167 (Ⅱ) 2-NO2Ph 3-FPrn H O168 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO H O
表1(續(xù))化合物號通式 RXR2R3/Z Y169 (Ⅱ) 2-ClPh cPrCO H O170 (Ⅱ) 2-CNPh cPrCO H O171 (Ⅱ) 2-NO2Ph cPrCO H O172 (Ⅱ) 2,6-diFPh cPrCO H O173 (Ⅱ) 2-F,6-ClPh cPrCO H O174 (Ⅱ) 2,6-diFPh 4-FBoz H S175 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-NO2S176 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-NH2O177 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-NH2S178 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-AcNH O179 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-AcNH S180 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-ByrNH O181 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-ByrNH S182 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-PivNH S183 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-tBocNH O184 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-tBocNH S185 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-HO O186 (Ⅱ) 2-ClPh cPrCO 2-HO S187 (Ⅱ) 2-FPh Prn 2-HO S188 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-HO S189 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-AcO O190 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-AcO S191 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-PrnO O192 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-PrnO S193 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-ByrO O194 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-ByrO S195 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-PivO O196 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-PivO S
表1(續(xù))化合物號通式 RXR2R3/Z Y197 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-VaO S198 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-HxnO S199 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-NnnO S200 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-DcnO S201 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-PltO S202 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-BozO S203 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-tBocO S204 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-tBuO S205 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-BzO S206 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-MeOCH2O S207 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-PivOCH2O S208 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-PhthO S209 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-ModO S210 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-MeO S211 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-EtO S212 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-LauO S213 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-AcrO S214 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-cHxCOO S215 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-MecO S216 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-EtcO S217 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-FoNH S218 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-PrnNH S219 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-MeNH S220 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-EtNH S221 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-NMe2S222 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-AcrNH S223 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-cHxCONH S224 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-MecNH S
表1(續(xù))化合物號通式 RXR2R3/Z Y225 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-EtcNH S226 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-BozNH S227 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-BozO O228 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-tBocO O229 (Ⅱ) 2-FPh Prn 2-NO2S230 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-BzcO S231 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-BzcNH S232 (Ⅱa) 2-FPh cPrCO O O233 (Ⅱa) 2-ClPh cPrCO O S234 (Ⅱa) 2-FPh Prn O S235 (Ⅱa) 2-FPh cPrCO O S236 (Ⅱ) 2-FPh Prn 2-AcO S237 (Ⅱ) 2-FPh Prn 2-PrnO S238 (Ⅱ) 2-FPh Prn 2-ByrO S239 (Ⅱ) 2-FPh Prn 2-PivO S240 (Ⅱ) 2-FPh Prn 2-VaO S241 (Ⅱ) 2-FPh Prn 2-HxnO S242 (Ⅱ) 2-FPh Prn 2-MecO S243 (Ⅱ) 2-FPh Prn 2-EtcO S244 (Ⅱ) 2-FPh Prn 2-tBocO S245 (Ⅱ) 2-FPh Prn 2-BozO S246 (Ⅱ) 2-FPh Prn 2-NH2S247 (Ⅱ) 2-FPh Prn 2-AcNH S248 (Ⅱ) 2-FPh Prn 2-PrnNH S249 (Ⅱ) 2-FPh Prn 2-ByrNH S250 (Ⅱ) 2-FPh Prn 2-tBocNH S251 (Ⅱ) 2-FPh Prn 2-BzcNH S252 (Ⅱ) 2-ClPh cPrCO 2-AcO S
表1(續(xù))化合物號通式 RXR2R3/Z Y253 (Ⅱ) 2-ClPh cPrCO 2-PrnO S254 (Ⅱ) 2-ClPh cPrCO 2-ByrO S255 (Ⅱ) 2-ClPh cPrCO 2-PivO S256 (Ⅱ) 2-ClPh cPrCO 2-VaO S257 (Ⅱ) 2-ClPh cPrCO 2-HxnO S258 (Ⅱ) 2-ClPh cPrCO 2-MecO S259 (Ⅱ) 2-ClPh cPrCO 2-EtcO S260 (Ⅱ) 2-ClPh cPrCO 2-tBocO S261 (Ⅱ) 2-ClPh cPrCO 2-BozO S262 (Ⅱ) 2-ClPh cPrCO 2-NH2S263 (Ⅱ) 2-ClPh cPrCO 2-AcNH S264 (Ⅱ) 2-ClPh cPrCO 2-PrnNH S265 (Ⅱ) 2-ClPh cPrCO 2-ByrNH S266 (Ⅱ) 2-ClPh cPrCO 2-tBocNH S267 (Ⅱ) 2-ClPh cPrCO 2-BzcNH S268 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-MeOCH2NH S269 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-PhthNH S270 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-ModNH S271 (Ⅱ) 2-FPh cPrCO 2-PivOCH2NH S272 (Ⅱ) 2-FPh 2-FcPrCO H S273 (Ⅱ) 2-FPh 2-FcPrCO H O274 (Ⅱ) 2-FPh 2-FcPrCO 2-OH S275 (Ⅱ) 2-FPh 2-FcPrCO O S276 (Ⅱ) 2-FPh 2-FcPrCO 2-AcO S277 (Ⅱ) 2-FPh 2-FcPrCO 2-ByrO S278 (Ⅱ) 2-FPh 2-FcPrCO 2-PivO S279 (Ⅱ) 2-FPh 2-FcPrCO 2-PivOCH2O S280 (Ⅱ) 2-ClPh 2-FcPrCO H S
表1(續(xù))化合物號通式 RXR2R3/Z Y281 (Ⅱ) 2-ClPh 2-FcPrCO 2-OH S282 (Ⅱ) 2-ClPh 2-FcPrCO O S283 (Ⅱ) 2-ClPh 2-FcPrCO 2-AcO S284 (Ⅱ) 2-ClPh 2-FcPrCO 2-ByrO S285 (Ⅱ) 2-ClPh 2-FcPrCO 2-PivO S286 (Ⅱ) 2-ClPh 2-FcPrCO 2-PivOCH2O S287 (Ⅱ) 2-FPh 2,2-diFcPrCO H S288 (Ⅱ) 2-FPh 2,2-diFcPrCO 2-OH S289 (Ⅱa) 2-FPh 2,2-diFcPrCO O S290 (Ⅱ) 2-FPh 2,2-diFcPrCO 2-AcO S291 (Ⅱ) 2-FPh 2,2-diFcPrCO 2-ByrO S
上面列舉的化合物中，優(yōu)選于下列化合物，即化合物編號為2，3，7，9，10，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，11，12，19，20，24，26，29，58，59，60，61，62，63，64，79，80，81，82，83，84，85，86，89，90，98，99，106，107，108，109，111，112，113，114，116，117，118，119，120，121，122，124，125，128，129，131，132，133，135，137，140，142，144，149，151，156，160，168，177，184，186，187，188，190，192，194，196，197，198，199，200，201，203，204，206，207，208，209，210，233，234，235，236，238，239，252，253，254，255，274，275，276，277，278，279，280，281，282，283，284，285，286，287，288，289和290，其中更優(yōu)選下列編號化合物 9，10，19，20，59，60，63，64，66，69，71，72，75，76，83，84，85，86，98，106，113，116，118，120，122，125，128，129，131，132，186，187，188，190，192，194，196，197，198，199，200，203，207，209，233，234，235，236，238，239，252，253，254，255，274，275，276，277，278，279，281，282，283，284，285和286最優(yōu)選的化合物是下述編號的化合物19.5-(2-氟代-α-丙酰芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;
59.5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟代芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;
60.5-(2-氯代-α-環(huán)丙基羰基芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;
190.2-乙酸基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟代芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;
192.5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟代芐基)-2-丙酸基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;
194.2-丁酸基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟代芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;
196.5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟代芐基)-2-新戊酸基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;
197.5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟代芐基)-2-戊酸基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;
198.5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟代芐基)-2-己酸基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;
203.2-t-丁氧基羧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟代芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;
207.5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟代芐基)-2-新戊酸甲氧基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;
233.5-(2-氯代-α-環(huán)丙基羰基芐基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶及其互變異構體;
234.5-(2-氟代-α-丙酰基芐基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶及其互變異構體;
235、5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟代芐基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶及其互變異構體;
252、2-乙酸基-5-(2-氯代-α-環(huán)丙基羰基芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;
275、5[α-(2-氟代環(huán)丙基羰基-2-氟代芐基)]-2-氧代-2，4，5，6，7，7α-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶及其互變異構體;
276、2-乙酸基-5-[α-(2-氟代環(huán)丙基羰基-2-氟代芐基)]-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶。
可采用各種方法制備本發(fā)明的化合物，這些方法的一般技術已為制備這類化合物的領域所公知。例如，可通過使式(Ⅲ)化合物
(式中R1、R2和n的定義同上，x表示鹵原子如氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氯或溴原子)與式(Ⅳ)化合物
(式中Y定義同上，R3a表示氫原子或羥基或硝基)反應，得到式(Ⅰc)化合物
(式中R1、R2、R3a、n和Y的定義同上)，來制備本發(fā)明化合物。
必要時，可使式(Ⅰc)化合物再經一種或一種以上的適宜反應，(如下詳述)，將由R3a表示的羥基或硝基轉變成上述由R3表示的任何其它基團。
這些反應可匯于下列反應流程A中
反應流程A
上面各式中，R1、R2、R3、R3a、X、Y和n定義同上。
該反應流程的步驟A1中，使式(Ⅲ)取代的芐基鹵化物與式(Ⅳ)的縮合氫化吡啶基化合物反應，得到式(Ⅰc)化合物。該反應可在有或無惰性溶劑(優(yōu)選有惰性溶劑)及有或無堿(優(yōu)選有堿)存在下進行。
對所用堿的性質無特殊限制，已知可用于這類反應的任何堿均可用于本發(fā)明。適宜堿的實例包括有機胺如三乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、可力丁、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5烯;堿金屬醇鹽如甲醇鈉，乙醇鈉或t-丁醇鈉;堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀。其中優(yōu)選堿金屬碳酸鹽。對堿的用量無限制，但通常推薦的用量為與式(Ⅲ)原料等摩爾到該等摩爾的5倍。如用過量的式(Ⅳ)原料，亦可起到堿的作用。同樣，如作為堿的有機胺過量，該過量胺可另外充當溶劑。
反應一般且優(yōu)選在溶劑存在下進行。對所用溶劑性質無特別限制，只要其對反應或對所用試劑無有害作用，且可至少在一定程度上溶解所用試劑。適宜溶劑的實例包括醚如二乙醚，四氫呋喃或二噁烷;酮如乙酮或甲乙酮;酯如乙酸乙酯;醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇;腈如乙腈;酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺;及亞砜如二甲亞砜。其中優(yōu)選酰胺和亞砜。
反應可在很寬溫度范圍內進行，精確的反應溫度對本發(fā)明并不重要。發(fā)現(xiàn)通常在0℃-200℃(更好從室溫-150℃)溫度下進行反應很方便。反應時間亦可在很寬范圍內變化，取決于多種因素，顯見的有反應溫度及所用試劑和溶劑的性質。不過，只要反應在上述優(yōu)選條件下進行，一般1-24hr.(更好2-15hr.)足以。
反應完成后，可用常規(guī)手段從反應混合物中回收式(Ⅰc)的目的化合物。例如，如化合物立即形成晶體，可只用過濾分離?；蛘?，適宜的回收手段包括加水，必要時中和混合物;用水不溶混有機溶劑提取混合物;干燥提取物;蒸出溶劑。必要時，可用常規(guī)手段對由此得到的產物進一步提純，如用重結晶或用各種色譜技術如預制的薄層色譜或柱色譜，最好是柱色譜法。
在該反應優(yōu)選的是第二步驟，即步驟A2中，生成的式(Ⅰc)化合物必要時可轉化成式(Ⅰ)化合物。該反應可涉及任何一種或一種以上的下列反應(1)當R3a表示一羥基時，該羥基的烷基化;芳烷基化或?；磻?
(2)當R3a表示一硝基時，將該硝基轉化成氨基的反應;
(3)上述(2)中所述的氨基的烷基化、芳烷基化或?；磻?
步驟A2(1)中羥基的烷基化、芳烷基化或?；磻诙栊匀軇┲?，堿存在下進行，可使式(Ⅰc)(R3a表示一羥基)的羥基化合物與一相應的烷基化、芳烷基化或?；噭?，如烷基鹵、芳烷基鹵、?；u或酸酐反應。該化合物的性質當然取決于需要引入式(Ⅰ)化合物中的那個基團的性質。不過，適宜化合物的可例舉如下1-4個碳原子的烷基鹵，如甲基碘、乙基溴、乙基碘、丙基氯、丙基溴、丁基氯或丁基碘;
7-14碳原子的芳烷基鹵，如芐基氯、芐基溴、對-甲基芐基氯、對-甲氧基芐基氯、對-氯代芐基氯、對-氟代芐基氯或萘基甲基氯。
被1-4個碳原子的烷氧基，被1-6個碳原子的鏈烷酰氧基或被7-11個碳原子的芳羰基氧基取代的1-4個碳原子的烷基鹵，如甲氧基甲基氯、1-甲氧基乙基氯、2-甲氧基乙基氯、1-甲氧基丙基氯、1-甲氧基丁基氯、乙氧基甲基氯、丙氧基甲基氯、丁氧基甲基氯、乙酸基甲基氯、1-乙酸基乙基氯、2-乙酸基乙基氯、1-乙酸基丙基氯、1-乙酸基丁基氯、丙酸基甲基氯、丁酸基甲基氯、戊酸基甲基氯、新戊酸基甲基氯、苯甲酸基甲基氯、1-苯甲酸基乙基氯、對-甲基苯甲酸基甲基氯、對-甲氧基苯甲酸基甲基氯、對-氯代苯甲酸基甲基氯、對-氟代苯甲酸基甲基氯、或萘甲酸基甲基氯;
2-18個碳原子的鏈烷?；u或一個這種相應的酸與甲酸的混合物酸酐，如乙酰氯，丙酰氯，丁酰氯，丁酰溴，戊酰氯，異戊酰氯，新戊酰氯，己酰氯，壬酰氯，癸酰氯，月桂酰氯，棕櫚酰氯，硬脂酰氯，甲酸與乙酸的混合酸酐，乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐;
3-6個碳原子的鏈烯酰氯如丙烯酰氯，甲基丙烯酰氯，巴豆酰氯或2-己烯酰氯;
環(huán)烷基部分帶3-7個碳原子的環(huán)烷基羰基鹵，如環(huán)丙烷羰基氯，環(huán)丁烷羰基氯，環(huán)戊烷羰基氯，環(huán)己烷羰基氯，或環(huán)庚烷羰基氯。
芳基部分帶6-10個碳原子的芳基羰基鹵，如苯甲酰氯，對-甲基苯基酰氯，對-甲氧基苯甲酰氯，對-氯代苯甲酰氯，對-氟代苯甲酰氯或萘甲酰氯;
烷氧基部分帶1～4個碳原子的烷氧基羰基鹵，或烷基部分帶1-4個碳原子的碳酸酐烷基酯，如甲氧基羰基氯、乙氧基羰基氯、丙氧基羰基氯、異丙氧基羰基氯、丁氧基羰基氯、t-丁氧基羰基氯、二碳酸二甲酯、二碳酸二乙酯、二碳酸二丙酯、二碳酸二異丙酯、二碳酸二丁酯、或二碳酸二-t-丁酯。
芳烷基部分帶7-14碳原子的芳烷氧基羰基鹵，如芐氧基羰基氯、對-甲基芐氧基羰基氯、對-甲氧基芐基羰基氯、對-氯代芐氧基羰基氯、對-氟代芐氧基羰基氯、或萘甲氧基羰基氯;
2-苯并[c]呋喃酮基鹵化物，如2-苯并[c]呋喃酮基氯;或取代的甲基鹵化物如(5-甲基-或5-苯基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基氯。
所用的堿對本發(fā)明并不重要，只要其對分子的其它部分無有害影響即可，所以，通常用于這類反應的任何堿均可同樣用于本發(fā)明，適宜堿的實例包括堿金堿氫化物如氫化鋰或氫化鈉、堿金屬的烷醇鹽如甲醇鈉，乙醇鈉或t-丁醇鉀;堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀;及堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀。當然，優(yōu)選堿金屬氫化物。
反應通常且優(yōu)選在溶劑中進行。對所用溶劑性質無特殊限制，只要其對反應或對所用試劑無有害影響，且可至少在一定程度上溶解各試劑即可。適宜溶劑的實例包括，醚如二乙醚，四氫呋喃或二噁烷;酮如乙酮或甲乙酮;酯如乙酸乙酯;腈如乙腈;酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷酸二酰胺;及亞砜如二甲亞砜。其中優(yōu)選酰胺。
反應可在較寬溫度范圍內進行，精確的反應溫度對本發(fā)明并不重要。一般反應在-10℃-100℃(最好0℃-50℃)溫度間進行較方便，盡管其可隨式(Ⅰc)化合物性質和溶劑而變化。反應時間亦可在較寬范圍內變化，取決于多種因素，主要有反應溫度及所用試劑和溶劑的性質。不過，只要反應在上述優(yōu)選條件下進行，一般30min-24hr.(較好1-10hr.)足以。
步驟A2(2)包括將式(Ⅰc)化合物中R3a表示的硝基轉變成氨基的反應最好在惰性溶劑中，酸存在下，使式(Ⅰc)中R3a表示硝基的硝基化合物與一還原劑如一金屬粉未反應。適宜的還原金屬粉未包括鐵、錫或鋅的粉未。其中優(yōu)選鐵粉或錫粉。
適宜的酸包括無機酸如鹽酸或硫酸;有機酸如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸或對-甲苯磺酸。其中優(yōu)選鹽酸或乙酸。
反應通常且優(yōu)選在溶劑中進行。對所用溶劑性質無特殊限制，只要其對反應或對所用試劑無有害影響，且可至少在一定程度上溶解各試劑即可。適宜溶劑的實例包括水;醚如二乙醚，四氫呋喃或二噁烷;醇如甲醇或乙醇;如上所述用于反應的酸，或這些溶劑中任意兩種或兩種以上的混合物。其中優(yōu)選水與一種酸的混合物。
反應可在較寬溫度范圍內進行，精確的反應溫度對本發(fā)明并不重要。一般反應在-10℃-100℃(較好0℃-50℃)溫度間進行較方便，盡管其可隨式(Ⅰc)原料的性質和溶劑而變化。反應時間亦可在較寬范圍內變化，取決于多種因素，主要是反應溫度及所用試劑和溶劑的性質。不過，只要反應在上述優(yōu)選條件下進行，一般15min-20hr.(較好30min-10hr.)足以。如果反應在一有機酸中且在一后述步驟A2(3)時將提到的酸酐存在下進行。則該反應生成氨基-?；幕衔?。
將硝基轉變成氨基的反應，也可按與下述反應流程C的步驟C2(4)類似的方式進行，這種情況下，R1包括的任何硝基基團同時轉變成氨基。
氨基的烷基化、芳烷基化或酰基化反應，可通過使其中R3表示一氨基和式(Ⅰc)氨基化合物與一相應的烷基鹵、芳烷基鹵，?；u或酸酐[例如1-4個碳原子和烷基鹵;被1-4個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷酸基或芳基部分帶6-10個碳原子的芳羰氧基取代的1-4個碳原子的烷基鹵;7-14個碳原子的芳烷基鹵;2-18個碳原子的鏈烷酰鹵或一相應酸與甲酸的混合酸酐;3-6個碳原子的鏈烯酰鹵、環(huán)烷基部分帶3-7個碳原子的環(huán)烷基羰基鹵;芳基部分帶6-10個碳原子的芳基羰基鹵;烷氧基部分帶1-4個碳原子的烷氧基羰基鹵;烷基部分帶1-4個碳原子的碳酸酐烷基酯;芳烷基部分帶7-14個碳原子的芳烷基氧基碳酰鹵;2-苯并[c]呋喃酮基鹵;或(5-甲基-或5-苯基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基鹵，全部如上述步驟A2(1)時所例舉的]的反應實現(xiàn)。該反應通常且優(yōu)選在惰性溶劑中和堿存在下進行。如需制備1-4個碳原子的單烷基氨基化合物，優(yōu)選用與式(Ⅰ)化合物等摩爾量的烷基鹵;加一方在，如所需化合物是每一烷基部分帶1-4個碳原子的二烷基氨基化合物，則優(yōu)選量為每摩爾式(Ⅰ)化合物用的約2摩爾以上的1-4個碳原子的烷基鹵。
反應基本上同步驟A1所用反應，且可在上述該反應的反應條件下，堿及溶劑中進行。
待反應或上述任一種反應結束后，采用常規(guī)手段從反應混合物中回收目的化合物。例如，一種適用的回收方法包括濾出任何不溶物;向濾液中加水;必要時中和該得到的混合物;用水不溶混性有機溶劑如乙酸乙酯提取之;干燥并蒸掉溶劑。必要時，可用常規(guī)手段，如重結晶或各種色譜技術，如預制的薄層色譜或柱色譜，主要是柱色譜進一步提純上述回收的產物。
如該領域所周知的，可用常規(guī)手段制備式(Ⅰ)化合物的鹽。如，用一種酸如鹽酸或馬來酸，在惰性溶劑如二乙醚或二異丙醚中與式(Ⅰ)化合物反應，再過濾回收析出的結晶。
可采用常規(guī)手段如分步結晶或液相色譜法，通過用相應的式(Ⅱ)旋光芐基鹵作原料，或通過式(Ⅰ)的外消旋化合物的光學離析作用，制備式(Ⅰ)的旋光化合物。
用作原料之一的式(Ⅳ)的縮合氫化吡啶基化合物是公知的，也可容易地采用任何公知方法制出[如，M.Podesta et al.，Eur.J.Med Chem.Chim.Ther.9(5)，487-490(1974);日本專利申請公開昭61-246186]。其中R3a為帶硝基的式(Ⅳ)化合物是公知的，也可制備如下對相當于式(Ⅳ)化合物但其中R3a是一氫原子的化合物[該化合物不難用任何公知方法制成，(如日本專利申請公開昭62-103088所述)]中的亞氨基進行保護。保護反應可按類似于上述反應流程A的步驟A2(3)的方式進行。保護基團可是如一?；鶊F，如上面例舉的帶1-18個碳原子的鏈烷?；?。然后在一適宜溫度如0℃-50℃下，一惰性溶劑中(該溶劑可是如一脂族酸如乙酸或丙酸，或酸酐如乙酸酐或丙酸酐，或其任兩種或兩種以上的混合物)，使該被保護化合物與一硝化劑(如發(fā)煙硝酸或無水硝酸)反應一段時間如15min-5hr。，最后，在一適宜溫度如20℃-100℃下，再與一酸(如鹽酸水溶液或硫酸水溶液)反應一段時間如15min-5hr.，脫掉該保護基團。
采用如下述反應流程B、C、D和E的方法，可很容易制出另一原料式(Ⅲ)化合物。
反應流程B
反應流程C
反應流程D
反應流程E
這些分子式中，R1、X和n的定義同上。
R1a表示氫原子，1-4個碳原子的烷基、鹵原子，帶1-4個碳原子和至少一個鹵原子的鹵代烷基，羥基，1-4個碳原子的烷氧基，帶1-4個碳原子和至少一個鹵原子的鹵代烷氧基，1-4個碳原子的烷硫基，帶1-4個碳原子和至少一個鹵原子的鹵代烷硫基，氨基，鏈烷?；糠謳?-5個碳原子的保護的鏈烷?；?，鹵代鏈烷?；糠謳?-5個碳原子和至少一個鹵原子的保護的鹵代鏈烷?；?，氨基甲?；?，硝基，1-4個碳原子的烷磺酰基，帶1-4個碳原子和至少一個鹵原子的鹵代烷磺?；虬被酋；＜?，除腈基、羧基和烷氧基羰基外，R1a表示的基團同R1，且鏈烷酰基和鹵代鏈烷?；鞘鼙Ｗo的。
R1b表示氫原子，1-4個碳原子的烷基，鹵原子，帶1-4個碳原子和至少一個鹵原子的鹵代烷基，被保護羥基，1-4個碳原子烷氧基，帶1-4個碳原子和至少一個鹵原子的鹵代烷氧基，1-4個碳原子的烷硫基，帶1-4個碳原子和至少一個鹵原子的烷硫基，鏈烷酰基部分帶1-5個碳原子的被保護的鏈烷?；?，鹵代鏈烷?；糠謳?-5個碳原子和至少一個鹵原子的被保護鹵代烷鏈?；趸?，1-4個碳原子的烷磺酰基，或帶1-4個碳原子和至少一個鹵原子的鹵代烷磺?；＜?，除氨基，腈基，羧基，氨基甲?；?，氨磺?；屯檠趸驶?，R1b表示的基團同R1，且鏈烷?；u代鏈烷?；土u基均是受保護基團。
R1c表示的基團同上述R1，只是1-5個碳原子的鏈烷?；?-5個碳原子的鹵代鏈烷?；鞘鼙Ｗo基團。
除二氫二噁嗪基外，R2a表示的基團同上述R2。
R4表示1-4個碳原子烷基。
R5表示氫原子，1-9個碳原子烷基，帶1-9個碳原子且被選自上述取代基A中至少一個取代基所取代的取代烷基，2-5個碳原子的鏈烯基，帶2-5個碳原子且被選自上述取代基A中至少一個取代基取代的取代的鏈烯基，3-7個碳原子環(huán)烷基，帶3-7個碳原子且被選自上述取代基A中至少一個取代基取代的取代的環(huán)烷基，被選自上述取代基B中至少一個取代基取代的苯基，同時，取代基A中的任何羥基都是被保護羥基。即，R5表示上述R2中各組中的任一組(除二氫二噁嗪基外)，但無端羰基。
R5a表示由R5表示的各組中的任一組，但取代基A的羥基不受保護。
對用于保護1-5個碳原子鏈烷酰基或2-5個碳原子鹵代鏈烷?；谋Ｗo基的性質無特殊限制，在有機化學領域中，通常用于保護醛和酮的任何保護基均可采用。實例包括下式所示帶羰基部分的縮醛或縮酮
式中R6和R7相同或不同，各表示1-4個碳原子烷基(如甲基，乙基，丙基，異丙基或丁基)，或R6和R7一起形成一2或3個碳原子亞烷基(如亞乙基或三亞甲基)。優(yōu)選R6和R7各為甲基或乙基或R6和R7一起形成亞乙基或三亞甲基的縮醛或縮酮。
可用于該反應的羥基保護基團的性質并不重要，任何已知用于這類反應的羥基保護基團均可用于本發(fā)明。這類基團的實例包括衍生自環(huán)醚的基團，如四氫吡喃基或四氫呋喃基。
反應流程B中，制備式(Ⅲa)化合物;即式(Ⅲ)中R2為二氫二噁嗪基的化合物。
該反應流程的步驟B1中，使式(Ⅴ)化合物與羥胺或與羥胺的無機酸鹽(如鹽酸鹽或硫酸鹽)在惰性溶劑(如醇如甲醇或乙醇)中，堿(如堿金屬醇鹽如甲醇鈉，乙醇鈉或t-丁醇鉀)存在下，適宜溫度，優(yōu)選0℃-150℃(更優(yōu)選約室溫至100℃)時，反應一段適宜時間，優(yōu)選1-24hr，(更優(yōu)選2-15hr)，制備式(Ⅵ)化合物。
該反應流程步驟B2中，制備式(Ⅶ)化合物時，使式(Ⅵ)化合物與式(ⅩⅧ)化合物反應
式中Xa和Xb相同或不同，各表示一鹵原子。反應一般且優(yōu)選在溶劑中進行。對所用溶劑性質無特殊限制，只要其對反應或對所用試劑無有害影響，且可至少為在一定程度上溶解各試劑即可。適宜溶劑的實例包括水和醇如甲醇或乙醇。反應亦優(yōu)選在堿存在下進行，堿的性質對本發(fā)明亦不重要。這類堿的實例包括堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀;堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀。反應又可在較寬范圍內進行，精確的反應溫度對本發(fā)明并不重要。通常在0-200℃(最好約室溫-150℃)范圍內進行反應較方便。反應時間亦可變化較大，這取決于多種因素，主要有反應溫度及所用反應試劑和溶劑的性質。不過，只要在上述優(yōu)選條件下進行反應，一般1-24hr(最好2-15hr)足以。
反應流程的步驟B3是任選的，生成式(Ⅷ)化合物，且可由下列反應中的一個或數個組成(1)脫除R1a中的鏈烷?；螓u代鏈烷?；Ｗo基;
(2)將R1a中的鹵原子轉變成腈基;
(3)將R1a中的鹵原子轉變成羧基，隨后，必要時，將羧基轉變成烷氧基部分帶1-4個碳原子的烷氧基羰基。
該反應流程的步驟B3(1)中，脫除鏈烷酰基或鹵代鏈烷?；Ｗo基的反應，可按有機化學領域慣用的常規(guī)方式進行。如，如保護基是縮醛或縮酮，則使相應的式(Ⅶ)化合物與一酸(如無機酸如鹽酸，硫酸或硝酸;或有機酸如乙酸，三氟乙酸，甲磺酸或對-甲苯磺酸)反應。反應通常且優(yōu)選在溶劑中進行。對所用溶劑性質無特殊限制，只要其對反應或反應所用試劑無有害影響，且可至少在一定程度上溶解各試劑即可。適宜溶劑的實例包括水和醇，如甲醇或乙醇。反應可在較寬溫度范圍內進行，精確的反應溫度對本發(fā)明并不重要。一般在0-100℃(最好約室溫-50℃)范圍內進行反應較好。反應時間亦可變化很大，取決于多種因素，主要是反應溫度和所用試劑及溶劑的性質。不過，只要在上述優(yōu)選條件下進行反應，10min.-5hr.(最好30min.-2hr.)通常足以。
該反應流程步驟B3(2)中鹵原子轉變?yōu)榍杌鶗r，最好使相應的式(Ⅶ)化合物與一金屬氰化物如氰化鈉、氰化鉀或氰化銅反應。反應一般且優(yōu)選在溶劑中進行。對所用溶劑性質無特殊限制，只要其對反應或反應所用試劑無有害影響且可至少在一定程度上溶解各試劑即可。適宜溶劑的實例包括酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;醚如二乙醚或四氫呋喃。反應可在較寬溫度范圍內進行，精確的反應溫度對本發(fā)明并不重要。一般在0℃-200℃(最好約室溫到150℃)溫度間進行反應較好。反應時間亦可變化很大，取決于多種因素，主要是反應溫度，和所用試劑及溶劑的性質。不過，只要反應按上述優(yōu)選條件進行，通常1-24hr.(最好2-15hr.)足以。
該反應程度步驟B3(3)中鹵原子向羧基的轉變反應，優(yōu)選使相應的式(Ⅶ)化合物與鎂反應。反應通常且優(yōu)選在溶劑中進行。對所用溶劑性質無特殊限制，只要其對反應或所用試劑無有害影響，且可至少在一定程度上溶解各試劑即可。適宜溶劑的實例包括醚如二乙醚或四氫呋喃。反應可在較寬溫度范圍內進行，精確的反應溫度對本發(fā)明并不重要。一般在0℃-150℃(最好約室溫-100℃)溫度下反應較好。反應時間亦可變化很大，取決于多種因素，主要有反應溫度及所用試劑和溶劑的性質。不過，只要反應按上述優(yōu)選條件進行，30min-24hr.(最好1-10hr.)時間通常足以。生成的格林試劑在如0℃-150℃(最好室溫-100℃)溫度下，與二氧化碳氣體反應一段適宜時間，如30min-24hr.(最好1-10hr.)。
必要時，生成的羧基向1-4個碳原子烷氧基羰基的轉變，可通過使相應的羧酸與1-4個碳原子醇如甲醇、乙醇、丙醇、異醇或丁醇在一酸(如無機酸如鹽酸、硫酸或硝酸;或有機酸如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸或對-甲苯磺酸)存在下反應完成。反應可在較寬溫度范圍內進行，精確的反應溫度對本發(fā)明并不重要。一般在0℃-100℃(最好約室溫-50℃)溫度下進行反應較好。反應時間亦可變化很大，取決于多種因素，主要有反應溫度及所用試劑和溶劑的性質。不過，只要反應在上述優(yōu)選條件下進行，通常30min-5hr.(優(yōu)選1-2hr.)的時間足以。該反應一般采用過量較多的1-4個碳原子醇(該醇是試劑之一)作溶劑，而不用任何其它溶劑。
步驟B4中，制備式(Ⅲa)化合物是使式(Ⅷ)化合物與一鹵代酰亞胺如N-氯代琥珀酰亞胺，N-溴代琥珀酰亞胺，或N-碘代琥珀酰亞胺，在一自由基引發(fā)劑如過氧化苯甲酰存在下反應，或使該式(Ⅷ)化合物與鹵素如氯、溴或碘，在一惰性溶劑(如鹵代烴，優(yōu)選鹵代脂族烴如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)中反應。反應可在較寬溫度范圍內進行，精確的反應溫度對本發(fā)明并不重要。一般在0℃-100℃(最好約室溫-50℃)溫度下進行反應較好。反應時間亦可變化很大，取決于多種因素，主要有反應溫度和所用試劑及溶劑的性質。不過，只要反應在上述優(yōu)選條件下進行，通常30min-20hr(最好1-15hr.)時間足以。
反應流程C中，制備式(Ⅲb)化合物。這是式(Ⅲ)中R2被R2a代替的化合物，即上述R2定義中除二氫二噁嗪基外的任何基團。
該反應流程步驟C1中，制備式(Ⅹ)化合物是使式(Ⅸ)化合物與鎂在惰性溶劑(如醚如二乙醚或四氫呋喃)中反應。生成格林試劑。反應可在較寬溫度范圍內進行，精確的反應溫度對本發(fā)明并不重要。一般在0℃-150℃(最好室溫-100℃)溫度進行反應較好。反應時間亦可變化很大，取決于多種因素，主要有反應溫度和所用試劑及溶劑的性質。不過，只要反應按上述優(yōu)選條件進行，30min-24hr.(最好1-10hr.)的時間通常足以。生成的格林試劑再與式(ⅩⅨ)、(ⅩⅩ)或(ⅩⅪ)的化合物反應
式中R5和X定義同上;R5b表示R5代表的基團中的任一基團。但帶氰基取代基的基團除外;R5c表示除氫原子外，R5代表的基團中的任一基團。反應可在較寬溫度范圍內進行，精確的反應溫度對本發(fā)明并不重要。一般在0℃-150℃(最好室溫-100℃)溫度下進行反應較好。反應時間亦可變化很大，取決于多種因素，重要有反應溫度和所用試劑及溶劑的性質。不過，只要反應按上述優(yōu)選條件進行，30min-24hr.(最好1-10hr.)的時間通常足以。
反應流程C的步驟C2包括下列任選反應中的一種或數種(1)脫除R1b中鏈烷?；螓u代鏈烷?；Ｗo基;
(2)脫除R1b、R5等中的羥基保護基、(3)將R1b中的鹵原子轉變成氰基，再任選轉變成氨基甲酰基，再任選轉變成羧基，最好任選轉變成烷氧基部分帶1-4個碳原子的烷氧基羰基;
(4)R1b中的硝基轉變成氨基;
(5)R1b中的烷硫基轉變成氨磺?；?。
步驟C2(1)中脫除鏈烷?；螓u代鏈烷?；Ｗo基和步驟C2(2)中脫除羥基保護環(huán)醚基的反應，按與反應流程B的步驟B3(1)類似方式進行，如上所述。
步驟C2(3)中鹵原子轉變成氰基的反應，按類似于上述反應流程B的步驟B3(2)的方式進行。反應中，最好不用取代基R5中帶鹵原子的式(Ⅹ)化合物作原料。如采用取代基R5中帶鹵原子的化合物，亦可將該鹵原子轉變成氰基。
將氰基依次轉變成氨基甲酰基和羧基的反應，可通過使相應式(Ⅹ)化合物與無機酸水溶液(如硫酸水溶液，鹽酸水溶液或硝酸水溶液)反應實現(xiàn)。反應可在較寬溫度范圍內進行，精確的反應溫度對本發(fā)明并不重要。一般在0℃-200℃(最好約室溫-100℃)溫度下進行反應較好。反應時間亦可變化較大，取決于多種因素，主要有反應溫度和所用試劑及溶劑的性質。不過，只要反應在上述優(yōu)選條件下進行，1-24hr.(最好2-15hr.)時間通常足以。反應中，可通過調節(jié)酸濃度，選擇制備氨基甲?；衔锘螋然衔?。例如，在約90%硫酸中反應可得到氨基甲?；衔?，再在約60%硫酸中反應，可轉變成羧基化合物。
將羧基轉變成烷氧基部分帶1-4個碳原子的烷氧基羰基化合物的反應，可按與上述反應流程B的步驟B3(3)類似的方式進行。
步驟C2(4)中將硝基轉變成氨基時，使式(Ⅹ)的相應化合物與氫氣(優(yōu)選1-5atm.)在惰性溶劑(如醇如甲醇或乙醇)及還原性催化劑(如阮內鎳，鈀/碳或氧化鉑)存在下反應。反應可在較寬溫度范圍內進行，精確的反應時間對本發(fā)明并不重要。一般反應在0℃-150℃(最好室溫-100℃)溫度下進行較好。反應時間亦可變化很大，取決于多種因素，主要有反應溫度及所用試劑和溶劑的性質。不過，只要反應按上述優(yōu)選條件進行，30min-24hr.(最好1-10hr.)的時間通常足以。
步驟C2(5)中將烷硫基轉化成氨磺?；鶗r，可使相應式(Ⅹ)化合物與一鹵化劑(如氯或溴)在惰性溶劑(如水，有機酸如乙酸或丙酸或其任兩種或兩種以上的混合物)中反應，生成磺酰鹵。反應可在較寬溫度范圍內進行，精確的反應溫度對本發(fā)明并不重要。一般反應在-10℃-100℃(最好-5℃-50℃)溫度下進行較好。反應時間亦可變化很大，取決于多種因素，主要有反應溫度和所用試劑及溶劑。不過，只要反應在上述優(yōu)選條件下進行，30min-24hr.(最好1-10hr.)時間足以。生成的磺酰鹵再與氨在惰性溶劑(如水或醇，如甲醇或乙醇)中，在如0℃-100℃(最好室溫-50℃)溫度下反應一段適宜時間，如30min-24hr.(最好1-10hr.)。
反應流程C的步驟C3中，使步驟C2中制備的式(Ⅺ)化合物進行鹵化反應，制成式(Ⅲb)化合物。該反應基本上與上述反應流程B的步驟B4相同，可采用相同試劑和反應條件。
反應流程D提供了另一條制備式(Ⅺ)化合物的路線，該化合物亦可用反應流程C步驟C2制備。
反應流程D的步驟D1中，使式(Ⅻ)化合物與式(ⅩⅫ)化合物
(式中R5a定義同上)反應制備式(ⅩⅢ)化合物。反應通常且最好在溶劑中進行。對所用溶劑性質無特殊限制，只要其對反應或對所用試劑無有害影響，且可至少在一定程度上溶解各試劑即可。適宜溶劑的實例包括有機酸如乙酸或丙酸。反應通常且優(yōu)選在堿如有機酸的銨鹽如乙酸銨。丙酸銨或苯甲酸銨存在下進行。反應可在較寬溫度范圍內進行，精確的反應溫度對本發(fā)明并不重要。一般反應在約室溫-200℃(最好50℃-150℃)溫度下進行較好。反應時間亦可變化較大，取決于多種因素，主要有反應溫度和所用試劑及溶劑的性質。不過，只要反應在上述優(yōu)選條件下進行，1-24hr.(最好2-15hr.)時間通常足以。
反應流程D的步驟D2中，制備式(ⅩⅣ)化合物時，使式(ⅩⅢ)化合物與一還原劑(如鋅或鐵)在惰性溶劑(如有機酸，如乙酸或丙酸)及水存在下進行。反應可在較寬溫度范圍內進行，精確的反應溫度對本發(fā)明并不重要。一般反應在約室溫-250℃(最好50℃-150℃)溫度下進行較好。反應時間亦可變化較大，取決于多種因素，主要有反應溫度及所用試劑和溶劑的性質。不過，只要反應按上述優(yōu)選條件進行，通常30min-24hr.(最好1-10hr.)時間足以。
該反應流程的步驟D3是任選的，包括脫除R1c中的鏈烷?；螓u代鏈烷酰基保護基。脫除保護基反應與反應流程B的步驟B3所用反應基本相同，可采用同樣試劑和反應條件。
反應流程E提供了制備式(Ⅺ)化合物的另一路線，該化合物亦可在反應流程C的步驟C2中制備，當式(Ⅺ)化合物中R2a為甲?；鶗r，即為式(Ⅺa)化合物。
反應流程E的步驟E1中，使式(ⅩⅤ)化合物與一還原劑[如氫化鋁，如三(t-丁氧基)氫化鋁鋰或氫化鋁鋰]。反應通常且優(yōu)選在溶劑中進行。對所用溶劑性質無特殊限制，只要其對反應或對所用試劑無有害影響，且可至少在一定程度上溶解各試劑即可。適宜溶劑的實例包括醚，如二乙醚或四氫呋喃。反應可在較寬溫度范圍內進行，精確的反應溫度對本發(fā)明并不重要。一般反應在-30℃-50℃(最好0℃-室溫)溫度下進行較好。反應時間亦不變化很大，取決于多種因素，主要有反應溫度及所用試劑和溶劑。不過只要反應按上述優(yōu)選條件進行，通常1-24hr.(最好2-15hr.)時間足以。
反應流程E的步驟E2是任選的，包括下列反應中的一種或數種(1)脫除R1a中的鏈烷?；螓u代鏈烷酰基保護基;
(2)將R1a中的鹵原子轉化成氰基，必要時可再轉變成羧基，最后，必要時可再轉變成烷氧基羰基。
這些反應基本上與上述與反應流程C的步驟C2有關的反應相同，可采用相同試劑和反應條件。
這些反應中任一反應完成后，可采用常規(guī)手段，從反應混合物中回收目的化合物。例如，如有不溶物，濾出，如反應溶液是酸性或堿性，中和之。可通過蒸出溶劑，或加水，用水不溶性有機溶劑如乙酸乙酯提取生成的混合物，干燥提取液，蒸掉溶劑，回收目的產物。必要時，可用常規(guī)手段如重結晶或各種色譜技術如預制薄層色譜或柱色譜，較好是柱色譜法進一步提純上述回收的產物。
或者，如目的產物是羧基衍生物，可采用下列步驟從反應介質中回收之使反應溶液呈堿性;用水不溶混性有機溶劑如乙酸乙酯提取生成的混合物;中和水層;用水不溶混性有機溶劑如乙酸乙酯提取目的化合物;干燥提取液;蒸掉溶劑。
如上所述制備的本發(fā)明化合物可轉變成酸式加成鹽和/或采用該領域公知方法與金屬離子配合。
生物活性本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物及其互變異構體，鹽和配合物具有極好的抑制血小板聚集的活性，所以可用于預防并治療血栓和栓塞。這些活性由下列實驗例具體說明，實驗采用該領域公知的技術，提供在人體和其它哺乳動物身上這種活性的模型。
實驗例1延長鼠的流血時間按每組10只將ICR種雄鼠(由Japan Charles River Inc.提供)分成若干組供實驗用。進行流血實驗前，將待試藥樣懸浮在5%W/V阿拉伯膠水溶液中，按3mg/Kg劑量給鼠連續(xù)口服3天，即48hr.，24hr.和4hr.。實驗時，用常規(guī)器械將每只鼠縛住，從尾端向上切下5mm。將余下的2cm尾端浸入保溫在37℃的生理鹽水中。將血流連續(xù)停止15sec.的時間記作血流停止點。將割斷尾部到血流停止點之間的時間記作流血時間。觀察的血流時間最長為5min，且即使血流超過5min情況下，血流時間仍記作5min(300sec.)。結果示于表2。用本發(fā)明的一些化合物及兩種現(xiàn)有技術化合物進行實驗。
表中每一本發(fā)明化合物用前面表1中該化合物的標號及后面說明其制備方法的實例號作標志?，F(xiàn)有技術化合物標示如下化合物A5-(2-氯代芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;
化合物B5-(2-氯代-α-甲氧基羰基芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;
實驗例2血小板聚集的抑制按每組4只將SD種雌鼠(由Japan Charles River Inc.提供)分成幾組供實驗用。將待測試藥樣懸浮在5%W/V阿拉伯膠水溶液中，實驗前4hr.給鼠口服。作為對照，給對照組鼠服無藥物的5%W/V阿拉伯膠水溶液。根據P.Lumley和P.P.A.Humphrey的方法[J.Phavmacol.Method 6，153-166(1981)]并部分改性，進行血小板聚集實驗。從麻醉鼠的腹動脈取5.4ml血樣于作為抗凝結劑的0.6ml的3.8%(W/V)檸檬酸鈉溶液中。將得到的含檸檬酸鹽的血樣倒入試管，每管1.2ml，37℃下攪拌(1000rpm)。初步加熱2min，從每管取出0.3ml血樣，用自動血細胞計數器(E-4000，Sysmex)測出血小板數;將其作為加料前的血小板計數。再將管內0.9ml血樣與0.1ml的0.05M腺苷二磷酸(ADP)溶液或與0.1ml膠原懸浮液(0.06mg/ml)混合，誘發(fā)血小板聚集。加ADP2min或加膠原液4min后，取0.3ml血樣，測出血小板計數，將其作為加料后的血小板計數。用下列方程計算血小板聚集速度。
100×(加料血小板計數-加料后血小板計數)/加料前血小板計數抑制效果計作與對照組相比，用藥組的抑制百分數。結果示于表2。
表2實驗例1 實驗例2實例 化合 流血時間 % 抑制號 物號 (hr.),3mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg5 60 2.20 - 74.2 1006 19 2.13 - 29.3 97.812 59 >2.75 57.1 98.1 -20 235 >2.75 98.8 - -22 233 2.30 - - 98.923 190 >2.75 100 - -25 194 >2.75 100 - -26 196 >2.75 97.6 - -化合物A 1.00 - - 3.7*化合物B 1.80 - 25.7 98.8＊按30mg/Kg劑量供治療或預防用藥時，本發(fā)明化合物可單獨給藥，或與一種或數種常規(guī)載體，稀釋劑或添加劑混合后給藥。可用任何便利方式如口服或非腸道方式給藥，且根據需用給藥方式選擇制劑。化合物可以如粉末、顆粒、片劑，膠囊和注射形式給藥。劑量可隨病的輕重和性質以及患者的癥狀、年令、體重和給藥方式而變。不過，口服用藥時，通常建議的劑量為口服1-1000mg，最好10-500mg，靜脈注射劑量為0.5-500mg，最好5-250mg。化合物可一次或分次服用，如一天1-3次，取決于癥狀。
用下面非限制性實例進一步說明本發(fā)明化合物的制備過程，同時這些實例所用某些原料的制備過程用其后的制備過程說明。
例15-(2-氯代-α-三氟乙?；S基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物號113)將10ml二氯甲烷加到0.39g(2.6mmol)4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶氫氯化物和0.28g(2.6mmol)碳酸鈉中，再將0.67g(2.2mmol)2-氯-α-三氟乙?；S基溴與10ml二氯甲烷的溶液緩慢加入上述混合物，同時在室溫下攪拌。室溫下攪拌該混合物3hr.。結束時，加入200ml乙酸乙酯，分離有機層，用氯化鈉飽和水溶液洗滌，并置在無水硫酸鎂上干燥。減壓蒸出溶劑，使剩余物經過氧化硅膠柱色譜，用100∶4(體積)甲苯和乙酸乙酯混合物，得到0.31g無色油狀標題化合物。
紅外吸收光譜(薄膜)最大cm-11685、1705核磁共振光譜(CDCl3)δ ppm2.90-3.04(2H，多峰);
3.90(1H，三峰，J＝6.0Hz);
4.01(1H，三峰，J＝6.0Hz);
5.51(1H，雙峰，J＝7.3Hz);
5.58(1H，雙峰，J＝7.3Hz);
6.82(1H，雙峰，J＝5.4Hz);
7.19(2H，雙峰，J＝5.4Hz);
7.36-7.58(4H，多峰);
質譜(CI，m/z)360(M++1)。
此處及下文質譜中，“CI”指“化學離子化”。
實例25-[2-氯-α-(5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基)-芐基]-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶及其鹽酸鹽(化合物號3)2(a)按與例1類似的方法，但用等摩爾量的2-氯-α-(5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基)芐基溴(其制備如制備方法18所述)代替2-氯-α-三氟乙酰基芐基溴，得到無色油狀標題化合物，收率77%。
核磁共振光譜(CDCl3)δ ppm2.77-2.94(4H，多峰);
3.63(1H，雙峰，J＝14.4Hz);
3.79(1H，雙峰，J＝14.4Hz);
3.96-4.02(1H，多峰);
4.08-4.14(1H，多峰);
4.27-4.32(1H，多峰);
4.36-4.42(1H，多峰);
4.75(1H，單峰);
6.70(1H，雙峰，J＝5.4Hz);
7.07(1H，雙峰，J＝5.4Hz);
7.20-7.90(4H，多峰);
質譜(CI，m/z)349(M++1)。
2(b) 將上述步驟(a)得到的2.7g標題化合物溶于100ml二乙醚，室溫下向該混合液中吹入氯化氫氣體。收集析出的結晶，得到2.3g無色粉未狀標題化合物的鹽酸鹽，熔點104-107℃。
元素分析計算值C17H17ClN2O2S·HCl.3/2H2OC，49.52%;H，5.13%;N，6.80%。
實驗值C，49.81%;H，4.73%;N，6.56%。
例35-[2-氟-α-(5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基)-芐基]-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶及其鹽酸鹽(化合物號2)3(a) 按與例1類似的方法，只是用等摩爾量的2-氟-α-(5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基)芐基溴(其制備如制備方法19所述)代替2-氯-α-三氟乙酰基芐基溴，得到無色油狀標題化合物，收率50%。
核磁共振光譜(CDCl3)δ ppm2.73-2.98(4H，多峰);
3.63(1H，雙峰，J＝13.8Hz);
3.79(1H，雙峰，J＝13.8Hz);
3.95-4.18(2H，多峰);
4.23-4.45(2H，多峰);
4.61(1H，單峰);
6.70(1H，雙峰，J＝5.4Hz);
7.09(1H，雙峰，J＝5.4Hz);
7.20-7.80(4H，多峰)。
質譜(CI，M/Z)333(M++1)3(b) 重復例2(b)方法，用上述步驟(a)制備的標題化合物，得到無色粉未狀標題化合物的鹽酸鹽，熔點108-112℃，收率81%。
元素分析計算值C17H17FN2O2S·HCl·H2OC，52.78%;H，5.21%;N，7.24%;
實驗值C，53.19%;H，4.99%;N，7.16%。
例45-[2，6-二氟-α-(5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基)-芐基]-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物號7)按與例1類似方法，只是用等摩爾量的2，6-二氟-α-(5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基)芐基溴(制備如制備方法20所述)代替2-氯-α-三氟乙?；S基溴，得到無色粉未狀標題化合物，熔點151-153℃，收率8%。
核磁共振光譜(CDCl3)δ ppm2.81-2.93(4H，多峰);
3.62(1H，雙峰，J＝14.0Hz);
3.79(1H，雙峰，J＝14.0Hz);
4.00-4.10(2H，多峰);
4.26-4.36(2H，多峰);
4，59(1H，單峰);
6.70(1H，雙峰，J＝5.4Hz);
7.08(1H，雙峰，J＝5.4Hz);
7.20-7.80(4H，多峰)。
質譜(CI，M/Z)351(M++1)元素分析C17H16F2N2O2S計算值C，58.27%;H，4.60%;N，8.00%;
實驗值C，58.22%;H，4.61%;N，7.79%。
例55-(2-氯-α-環(huán)丙基羰基芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶及其硫酸鹽(化合物號60)5(a) 按與例1類似的方法，只是用等摩爾量的2-氯-α-環(huán)丙基羰基芐基溴代替2-氯-α-三氟乙?；S基溴，得到黃色油狀標題化合物，收率66%。
核磁共振光譜(CDCl3)δ ppm0.78-0.90(2H，多峰);
0.96-1.06(2H，多峰);
2.15-2.29(1H，多峰);
2.83-2.94(4H，多峰);
3.56(1H，雙峰，J＝4.3Hz);
3.72(1H，多峰，J＝4.3Hz);
5.06(1H，單峰);
6.68(1H，雙峰，J＝4.9Hz);
7.06(1H，雙峰，J＝4.9Hz);
7.10-7.70(4H，多峰)。
質譜(CI，M/Z)332(M++1)，262。
5(b) 重復與例2(b)類似的方法，用上述步驟(a)制備的標題化合物，只是用添加濃硫酸代替向反應混合物吹入氯化氫氣體。得到標題化合物硫酸鹽的白色結晶，熔點184-186℃，收率70%。
元素分析計算值C18H18ClNOS·H2SO4C，50.28%;H，4.69%;N，3.26%;
實驗值C，50.43%;H，4.53%;N，2.87%。
例65-(2-氟-α-丙?；S基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶及其馬來酸鹽(化合物編號19)6(a) 將1.85g(11.13mmol)1-(2-氟代苯基)-2-丁酮(按制備方法9制備)溶于30ml四氯化碳，室溫下，30min內，向該溶液滴加1.78g溴與15ml四氯化碳的溶液。室溫下攪拌上述混合物5hr.后，加入水。用氯仿提取反應混合物，提取液于無水硫酸鎂上干燥。減壓蒸出溶劑后，從該提取液中得到粗制2-氟-α-丙?；S基溴。向該粗制品中加入1.95g(11.13mmol)4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶氫氯化物，3，38g(24.45mmol)無水碳酸鉀和30ml二甲基甲酰胺，并在室溫下攪拌該混合物5hr.。攪拌結束時，加入甲苯，濾出不溶物后，減壓蒸餾濃縮濾液。使得到的剩余物經過硅膠柱色譜，用19∶1(體積)甲苯和乙酸乙酯混合物，得到1.17g淺黃色油狀標題化合物。
紅外吸收光譜(薄膜)ν最大cm-11715。
核磁共振光譜(CDCl3)δ ppm
1.03(3H，三峰，J＝7.0Hz);
2.50(2H，四峰，J＝7.0Hz);
2.80-2.95(4H，多峰);
3.53(1H，雙峰，J＝11.0Hz);
3.63(1H，雙峰，J＝11.0Hz);
4.75(1H，單峰);
6.67(1H，雙峰，J＝5.7Hz);
7.05(1H，雙峰，J＝5.7Hz);
7.10-7.55(4H，多峰)。
質譜(CI，M/Z)304(M++1)，246。
6(b) 重復與例2(b)類似的方法，用上述步驟(a)制備的標題化合物，用添加馬來酸代替向反應混合物吹入氯化氫氣，得到標題化合物的馬來酸鹽的無色粉未，熔點101-103℃，收率54%。
元素分析計算值C17H18FNOS·C4H4O4·1/2H2OC，58.86%;H，5.41%;N，3.27%;
實驗值C，59.19%;H，5.33%;N，3.19%。
例75-(α-乙?；?2-氯化芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶及其鹽酸鹽(化合物號10)7(a) 按與例6類似的方法，只是用等摩爾量的1-(2-氯代苯基)-2-丙酮(按制備方法10制備)代替1-(2-氟代苯基)-2-丁酮，得到淺黃色油狀標題化合物，收率44%。
紅外光譜(薄膜)ν最大cm-11715。
核磁共振光譜(CDCl3)δ ppm2.13(3H，單峰);
2.70-2.95(4H，多峰);
3.50(1H，雙峰，J＝10.0Hz);
3.70(1H，雙峰，J＝10.0Hz);
4.93(1H，單峰);
6.65(1H，雙峰，J＝5.7Hz);
7.05(1H，雙峰，J＝5.7Hz);
7.10-7.75(4H，多峰)。
質譜(CI，M/Z)306(M++1)，262。
7(b) 重復與例2(b)類似的方法，用上述步驟(a)制備的標題化合物，得標題化合物的鹽酸鹽的淺黃色粉末，熔點98-101℃。收率70%。
元素分析計算值C16H16ClNOS.HCl.1/2H2OC，54.70%;H，5.16%;N，3.98%;
實驗值C，55.09%;H，4.97%;N，3.80%。
例85-(2-氯-α-丙?；S基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶及其鹽酸鹽(化合物號20)8(a) 按類似例6的方法，只是用等摩爾量的1-(2-氯代苯基)-2-丁酮(按制備方法11制備)代替1-(2-氟代苯基)-2-丁酮，得到淺黃色油狀標題化合物，收率32%。
核磁共振光譜(CDCl3)δ ppm
1.05(3H，三峰，J＝6.5Hz);
2.31-2.58(2H，多峰);
2.75-3.00(4H，多峰);
3.48(1H，雙峰，J＝14.5Hz);
3.68(1H，雙峰，J＝14.5Hz);
4.97(1H，單峰);
6.65(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
7.05(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
7.10-7.65(4H，多峰)。
質譜(CI，M/Z)320(M++1)。
8(b) 重復類似例2(b)的方法，用上述步驟(a)制出的標題化合物，得到標題化合物的鹽酸鹽的淺黃色粉末，熔點110-115℃，收率25%。
元素分析計算值C17H18ClNOS.HCl.H2OC，54.55%;H，5.92%;N，3.74%;
實驗值C，54.39%;H，5.59%;N，3.73%。
例95-(2-氯-α-己?；S基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物號125)按類似例6的方法，只是用等摩爾量的1-(2-氯代苯基)-2-庚酮(按制備方法12制備)代替1-(2-氟代苯基)-2-丁酮得到黃色油狀標題化合物，收率10%。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm
0.90(3H，三峰，J＝7.6Hz);
1.10-1.60(6H，多峰);
2.40(2H，三峰，J＝8.0Hz);
2.75-3.00(4H，多峰);
3.50(1H，雙峰，J＝14.5Hz);
3.70(1H，雙峰，J＝14.5Hz);
5.00(1H，單峰);
6.65(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
7.05(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
7.10-7.60(4H，多峰)。
質譜(CI，M/Z)362(M++1)，262。
例105-(α-乙?；?2-氟代芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶及其馬來酸鹽(化合物號9)10(a) 按類似例6的方法，只是用等摩爾量的1-(2-氟代苯基)-2-丙酮代替1-(2-氟代苯基)-2-丁酮，得到標題化合物淺黃色油，收率55%。
紅外吸收光譜(薄膜)ν最大cm-11715。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm2.18(3H，單峰);
2.80-2.95(4H，多峰);
3.55(1H，雙峰，J＝12.0Hz);
3.65(1H，雙峰，J＝12.0Hz);
4.72(1H，單峰);
6.65(1H，雙峰，J＝5.5Hz);
7.05(1H，雙峰，J＝5.5Hz);
7.10-7.55(4H，多峰)。
質譜(CI，M/Z)290(M++1)246。
10(b) 重復類似例2(b)的方法，用上述步驟(a)制出的標題化合物，只是用添加馬來酸代替向混合物吹入氯化氫氣，得到標題化合物的馬來酸鹽的淺黃色粉末，熔點104-106℃，收率61%。
元素分析計算值C16H16FNOS.C4H4O4.1/2H2OC，57.96%，H，5.10%;N，3.38%;
實驗值C，58.36%;H，4.94%;N，3.39%。
例115-(α-環(huán)丁基羰基-2-氟代芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶及其馬來酸鹽(化合物號106)11(a) 按類似例6的方法，只是用等摩爾量的環(huán)丁基2-氟代芐基酮(按制備方法13制備)代替1-(2-氟代苯基)-2-丁酮，得到標題化合物的淺黃色油，收率24%。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.70-2.55(6H，多峰);
2.80-3.00(4H，多峰);
3.50(1H，雙峰，J＝11.0Hz);
3.62(1H，雙峰，J＝11.0Hz);
3.70-3.90(1H，多峰，);
4.73(1H，單峰);
6.65(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
7.05(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
7.10-7.50(4H，多峰)。
質譜(CI，M/Z)330(M++1)，246。
11(b) 重復類似例2(b)的方法，用上述步驟(a)制出的標題化合物，用添加馬來酸代替向混合物吹入氯化氫氣，得到標題化合物的馬來酸鹽的無色粉末，熔點99-104℃，收率57%。
元素分析計算值C16H16FNOS.C4H4O4.1/2H2OC，60.78%;H，5.54%;N，3.08%;
實驗值C，60.97%;H，5.48%;N，2.94%。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.70-2.30(6H，多峰);
3.10-3.30(4H，多峰);
3.68-3.82(1H，多峰);
4.30(2H，寬單峰);
5.55(1H，單峰);
6.30(2H，單峰);
6.72(1H，雙峰，J＝6.5Hz);
7.20(1H，雙峰，J＝6.5Hz);
7.25-7.60(4H，多峰)。
例125-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟代芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶及其鹽酸鹽(化合物號59)
12(a) 按類似例6的方法，只是用等摩爾量的環(huán)丙基2-氟代芐基酮(按制備方法8制備)代替1-(2-氟代苯基)-2-丁酮，得到無色油狀標題化合物，收率69%。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.78-0.90(2H，多峰);
0.98-1.11(2H，多峰);
2.22-2.34(1H，多峰);
2.72-2.98(1H，多峰);
3.58(1H，雙峰，J＝4.2Hz);
3.68(1H，雙峰，J＝4.2Hz);
4.85(1H，單峰);
6.68(1H，雙峰，J＝4.9Hz);
7.06(1H，雙峰，J＝4.9Hz);
7.20-7.60(4H，多峰)。
質譜(CI，M/Z)316(M++1)，246。
12(b) 重復類似例2(b)的方法，用上述步驟(a)得到的標題化合物，得到標題化合物的鹽酸鹽的白色結晶，熔點171-173℃，收率75%。
元素分析計算值C18H18FNOS.HClC，61.44%;H，5.44%;N，3.98%;
實驗值C，61.37%;H，5.74%;N，3.85%。
例135-(α-丁酰基-2-氟代芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶及其馬來酸鹽(化合物號116)13(a) 按類似例6的方法，只是用等摩爾量的1-(2-氟代苯基)-2-戊酮代替1-(2-氟代苯基)-2-丁酮，得到淺黃色油狀標題化合物，收率41%。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.82(3H，三峰，J＝9.5Hz);
1.45-1.70(2H，多峰);
2.41(2H，三峰，J＝8.0Hz);
2.75-2.95(4H，多峰);
3.55(1H，雙峰，J＝13.0Hz);
3.62(1H，雙峰，J＝13.0Hz);
4.75(1H，單峰);
6.65(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
7.05(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
7.10-7.55(4H，多峰)。
質譜(CI，M/Z)318(M++1)，246。
13(b) 重復類似例2(b)的方法，用上述步驟(a)制出的標題化合物，用添加馬來酸代替向混合物吹入氯化氫氣，得到標題化合物的馬來酸鹽的無色粉末，熔點89-90℃，收率36%。
元素分析計算值C18H20FNOS.C4H4O4C，60.96%;H，5.58%;N，3.23%;
實驗值C，60.69%;H，5.43%;N，3.01%。
例145-(2-氟-α-戊?；S基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶及其馬來酸鹽(化合物號120)14(a) 按類似例6的方法只是用等摩爾量的1-(2-氟代苯基)-2-己酮(按制備方法6制備)代替1-(2-氟代苯基)-2-丁酮，得到淺黃色油狀標題化合物，收率46%。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.83(3H，三峰，J＝8.0Hz);
1.12-1.35(2H，多峰);
1.40-1.70(2H，多峰);
2.45(2H，三峰，J＝8.2Hz);
2.60-2.90(4H，多峰);
3.52(1H，雙峰，J＝14.0Hz);
3.65(1H，雙峰，J＝14.0Hz);
4.75(1H，單峰);
6.65(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
7.05(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
7.10-7.50(4H，多峰)。
質譜(CI，M/Z)332(M++1)，246。
14(b) 重復類似例2(b)的方法，用上述步驟(a)制出的標題化合物，但用添加馬來酸鹽代替向混合物吹入氯化氫氣，得到標題化合物的馬來酸鹽的無色粉末，熔點92-93℃，收率26%。
元素分析計算值C19H22FNOS.C4H4O4
C，61.73%;H，5.86%;N，3.13%;
實驗值C，61.38%;H，5.88%;N，2.59%。
例155-(2-氟-α-新戊?；S基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶及其鹽酸鹽(化合物號122)15(a) 按類似例6的方法，只是用等摩爾量的1-(2-氟代苯基)-3，3-二甲基-2-丁酮(按制備方法7制備)代替1-(2-氟代苯基)-2-丁酮，得到淺黃色的油狀標題化合物，收率87%。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.10(9H，單峰);
2.74-3.00(4H，多峰);
3.55(1H，雙峰，J＝15.0Hz);
3.66(1H，雙峰，J＝15.0Hz);
5.23(1H，單峰);
6.63(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
7.03(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
7.10-7.55(4H，多峰)。
質譜(CI，M/Z)332(M++1)，246。
15(b) 重復類似例2(b)的方法，用上述步驟(a)制出的標題化合物，得到標題化合物的鹽酸鹽的淺黃色粉末，熔點85-90℃，收率34%。
元素分析計算值C19H22FNOS.HCl.H2O
C，59.14%;H，6.23%;N，3.63%;
實驗值C，58.99%;H，6.57%;N，3.17%。
例165-[2-氯-α-(4-氟代苯甲?；?芐基]-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶及其鹽酸鹽(化合物號149)16(a) 按類似例6的方法，只是用等摩爾量的2-氯代芐基4-氟代苯基酮(按制備方法22制備)代替1-(2-氟代苯基)-2-丁酮。得到淺黃油狀標題化合物，收率58%。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm2.80-3.00(4H，多峰);
3.63(1H，雙峰，J＝16.0Hz);
3.80(1H，雙峰，J＝16.0Hz);
5.80(1H，單峰);
6.63(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
7.00-7.60(6H，多峰);
7.59-8.15(2H，多峰);
質譜(CI，M/Z)386(M++1)，262。
16(b) 重復類似例2(b)的方法，用上述步驟(a)制出的標題化合物，得到標題化合物的鹽酸鹽的黃棕色粉末，熔點121-130℃，收率40%。
元素分析對C21H17ClFNOS.HCl.1/2H2O的計算值為C，58.47%;H，4.44%;N，3.25%;
試驗值
C，58.25%;H，4.86%;N，3.48%。
例175-(2-氟-α-異丁酰芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶及其馬來酸鹽(118號化合物)17(a) 按照一種與例6所述相似的工藝，區(qū)別是用相當量的2-氟芐基異丙酮(用制備方法23所述方法制備)代替1-(2-氟苯基)-2-丁酮，得到產率為44%的黃色油狀的標題所述的化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.95(3H，雙峰，J＝7.0Hz);
1.10(3H，雙峰，J＝7.0Hz);
2.60-2.80(1H，多重峰);
2.80-2.95(1H，多重峰);
3.50(1H，雙峰，J＝11.0Hz);
3.65(1H，雙峰，J＝11.0Hz);
4.90(1H，單峰);
6.65(1H，雙峰，J＝5.7Hz);
7.05(1H，雙峰，J＝5.7Hz);
7.10～7.50(4H，多重峰)。
質譜(CI，M/Z)318(M++1)，246。
17(b) 利用上述步驟(a)制備的標題化合物，重復與例2(b)所述的相似的工藝，區(qū)別是用馬來酸代替氯化氫氣體吹入該混合物，得到無色粉狀的標題化合物的馬來酸鹽，熔點為96-98℃，產率為42%。
元素分析對C18H20FNOS-C4H4O4的計算值(理論值)為C，61.02%;H，5.59%;N，3.23%。
試驗值C，60.74%;H，5.52%;N，3.23%。
例185-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-硝基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶及其氫氯化物(175號化合物)18(a) 按照與例6相似的工藝，區(qū)別是用相當量的環(huán)丙基-2-氟芐基酮(用制備18所述方法制備)代替1-(2-氟苯基)-2-丁酮和用2-硝基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶氫氯化物(用制備24所述方法制備)代替4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶氫氯化物，得到棕色油狀的標題化合物，產率為72%。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.82-0.92(2H，多重峰);
1.01-1.11(2H，多重峰);
2.00-2.20(1H，多重峰);
2.75-3.05(4H，多重峰);
3.61(2H，單峰);
4.91(1H，單峰);
7.10-7.45(4H，多重峰);
7.55(1H，單峰)。
質譜(CI，M/Z)361(M++1)，291。
18(b) 使用上述步驟(a)制備的標題化合物，重復與例2(b)相似的工藝，得到熔點為161-168℃的白色晶體狀標題化合物的氫氯化物，產率為79%。
元素分析對于C18H17FN2O3S.HCl的計算值C，54.47%;H，4.57%;N，7.06%;
試驗值C，54.47%;H，4.63%;N，6.89%。
例195-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫糠[3，2-c]吡啶及其氫氯化物(168號化合物)19(a)按照與例12相似的工藝，區(qū)別是用相當量的4，5，6，7-四氫糠[3，2-c]吡啶(用制備25所述方法制備)代替4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶氫氯化物，得到棕色油狀的標題化合物，產率為21%。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.75-0.95(2H，多重峰);
0.98-1.10(2H，多重峰);
2.15-2.31(1H，多重峰);
2.65-3.05(4H，多重峰);
3.40-3.60(2H，多重峰);
4，90(1H，單峰);
6.15(1H，雙峰，J＝5.0Hz);
7.05-7.55(5H，多重峰);
質譜(CI，M/Z)300(M++1)，230。
19(b)使用上述步驟(a)制備的標題化合物，重復與例2(b)相似的工藝，得到熔點為154-155℃的白色晶體狀標題化合物的氫氯化物的，產率為39%。
元素分析C18H18FNO2.HCl的理論值C，64.38%;H，5.70%;N，4.17%;
試驗值C，64.37%;H，5.80%，N，4.19%。
例205-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶及其氫氯化物(235號化合物)。
20(a)按照與例12類似的工藝，區(qū)別是用相當量的2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶氫氯化物 代替4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶氫氯化物，得到棕色油狀的標題化合物，產率為32%。向該化合物中加入二異丙醚引起結晶，得到白色晶體，熔點為123-125℃。
相信得到的5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶(235號化合物)中含有少量互變異構的5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-羥基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(188化合物)，未將其從中分離出來。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.75-0.96(2H，多重峰);
0.99-1.14(2H，多重峰);
1.83-2.01(1H，多重峰);
2.02-2.17(1H，多重峰);
2.25-2.45和2.47-2.62(共2H，各為多重峰);
2.85及3.10(共2H，各雙峰，J＝12.0Hz);
3.88-4.01及4.03-4.16(共2H，各為多重峰);
4.85和4.89(共1H，各為單峰);
6.03和6.06(共1H，各為單峰);
7.10-7.45(4H，多重峰);
質譜(CI，M/Z)332(M++1)，262。
元素分析C18H18FNO2S的理論值C，65.23%;H，5.48%;N，4.23%;
試驗值C，65.09%;H，5.55%;N，4.20%。
20(b)使用上述步驟(a)制備的標題化合物，重復與例2(b)相似的工藝，得到熔點104-109℃的白色晶體狀標題化合物的氫氯化物，產率為46%。
例215-(2-氟-α-丙酰芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶及其氫氯化物(234號化合物)21(a)按照與例20相似的工藝，區(qū)別是用相當量的1-(2-氟苯基)-2-丁酮(用制備9所述方法制備)代替環(huán)丙基-2-氟芐基酮，得到棕色油狀的標題化合物，產率為36%。
相信得到的5-(2-氟-α-丙酰芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶(234號化合物)中含有少量互變異構的5-(2-氟-α-丙酰芐基)-2-羥基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(187化合物)。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm1.00(3H，三重峰，J＝9.1Hz);
1.82-1.98(1H，多重峰);
2.25-2.50(4H，多重峰);
2.85及3.05(共2H，各為雙峰，J＝14.0Hz);
3.84-3.95及4.04-4.17(共2H，各為多重峰);
4.72及4.76(共1H，各為單峰);
6.03及6.07(共1H，各為單峰);
7.15-7.40(4H，多重峰);
質譜(CI。M/Z)320(M++1)，262。
21(b)使用上述步驟(a)制備的標題化合物，重復與例2(b)相似的工藝，得到熔點為110-115℃的白色晶體狀標題化合物的氫氯化物，產率為78%。
例225-(2-氯-α-環(huán)丙基羰基芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶(233號化合物)。
按照與例5相似的工藝，區(qū)別是用相當量的2-氧-2，4，5，6，7，7α-四六氫噻吩并[3，2-c]吡啶氫氯化物代替4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶氫氯化物，得到一黃色油狀物。使該油從二異丙醚中結晶，得到熔點為119-123℃的淺棕色晶體狀標題化合物，產率為8%。
相信得到的5-(2-氯-α-環(huán)丙基羰基芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶(233號化合物)含有少量互變異構的5-(2-氯-α-環(huán)丙基羰基芐基)-2-羥基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(186號化合物)。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.75-1.10(4H，多重峰);
1.75-2.10(2H，多重峰);
2.25-2.70(2H，多重峰);
2.90-3.30(2H，多重峰);
3.75-4.20(2H，多重峰);
5.09和5.10(共1H，各為單峰);
5.98和6.07(共1H，各為單峰);
7.10-7.50(4H，多重峰)。
質譜(CI，M/Z)348(M++1)，278。
例232-乙酸基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(190號化合物)將2.6克(7.8毫摩爾)5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶(按例20方法制備的)熔解在一種由10毫升二甲基甲酰胺和5毫升乙酐組成的混合液中，爾后在冰冷條件下向得到的溶液中加入0.35克(8.6毫摩爾)氫化鈉在礦物油中形成的60%(W/W)的分散液，隨后在相同溫度下攪拌該混合物20分鐘，此后在室溫下再攪拌3小時。在該時間結束時，將300毫升乙酸乙酯加到混合物中，然后沖洗四次，每次用50毫升氯化鈉飽和水溶液，分離出有機層并用無水硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸發(fā)除于溶劑。用100∶3(體積比)的甲苯和醋酸乙酯混合物作洗脫液，對得到的殘留物在硅膠柱中進行色譜分離，得到一種黃色油。使該油在二異丙醚中結晶，得到熔點為120～121.5℃的白色晶體狀標題化合物，產率為65%。
紅外吸收光譜(KBr)νmax cm-11758、1704。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.80-0.95(2H，多重峰);
0.99-1.16(2H，多重峰);
2.27-(3H，單峰);
2.21-2.34(1H，多重峰);
2.70-2.95(4H，多重峰);
3.47(1H，雙峰，J＝15.0Hz);
3.57(1H，雙峰，J＝15.0Hz);
4.83(1H，單峰);
6.27(1H，單峰);
7.10-7.55(4H，多重峰)。
質譜(CI，M/Z)374(M++1)，304。
元素分析
C20H20FNO3S的理論值C，64.32%，H，5.40%;N，3.75%;
試驗值C，64.46%;H，5.39%;N，3.73%。
例245-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-丙酸基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(192號化合物)按照與例23相似的工藝，區(qū)別是用相當量的丙酸酐代替乙酐，得到熔點為101-102℃的白色晶體狀標題化合物，產率為16%。
紅外吸收光譜(KBr)νmax cm-11705、1760。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.75-0.90(2H，多重峰);
0.90-1.10(2H，多重峰);
1.21(3H，三重峰，J＝6.7Hz);
2.15-2.37(1H，多重峰);
2.55(2H，四重峰，J＝6.7Hz);
2.65-2.95(4H，多重峰);
3.40-3.60(2H，多重峰);
4.80(1H，單峰);
6.25(1H，單峰);
7.05-7.55(4H，多重峰)。
質譜(CI，M/Z)388(M++1)，318。
元素分析C21H22FNO3S的理論值
C，65.10%;H，5.72%;N，3.61%;
試驗值C，64.86%;H，5.72%;N，3.61%。
例252-丁酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(194號化合物)按照與例23相似的工藝區(qū)別是用相當量的丁酸酐代替乙酐，得到熔點為84-85℃的白色晶體狀標題化合物，產率為39%。
紅外吸收光譜(KBr)νmax cm-11756、1706。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.75-1.10(7H，多重峰);
1.65-1.85(2H，多重峰);
2.21-2.34(1H，多重峰);
2.49(2H，三重峰，J＝7.0Hz);
2.70-3.00(4H，多重峰);
3.52(2H，寬三重峰，J＝16.0Hz);
4.82(1H，單峰);
6.25(1H，單峰);
7.05-7.55(4H，多重峰)。
質譜(CI，M/Z)402(M++1)，332。
元素分析C22H24FNO3S的理論值C，65.81%;H，6.03%;N，3.49%;
試驗值C，65.92%;H，5.91%;N，3.41%。
例265-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-新戊酰氧基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(196號化合物)按照與例23相似的方法，區(qū)別是用相當量的新戊酸酐代替乙酐，得到熔點為91-94℃的白色晶體狀標題化合物，產率為44%。
紅外吸收光譜(KBr)νmax cm-11749、1700。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.79-0.92(2H，多重峰);
0.98-1.09(2H，多重峰);
1.31(9H，單峰);
2.23-2.36(1H，多重峰);
2.70-2.95(4H，多重峰);
3.47(1H，雙峰，J＝14.5Hz);
3.58(1H，雙峰，J＝14.5Hz);
4.83(1H，單峰);
6.26(1H，單峰);
7.05-7.55(4H，多重峰)。
質譜(CI，M/Z)416(M++1)，346。
元素分析C23H26FNO3S的理論值C，66.48%;H，6.31%;N，3.37%;
試驗值C，66.21%;H，6.40%;N，3.38%。
例275-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-壬酰氧基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(199號化合物)使1.0克(3.0毫摩爾)5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩[3，2-c]吡啶(如例20那樣制備的)溶解在15毫升二甲基甲酰胺中，并在冰冷條件下，按順序加入0.18克(4.5毫摩爾)氫化鈉在礦物油中形成的60%(W/W)的分散液和0.82毫升(4.5毫摩爾)壬酰氯。然后使得到的反應混合物在同樣溫度下攪拌30分鐘，此后在室溫下再攪拌5小時，爾后向混合物中加入300毫升醋酸乙酯，然后按順序用碳酸氫鈉飽和水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌。分離有機相，用無水碳酸鈉干燥，并在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。利用100∶2(體積比)的甲苯和醋酸乙酯混合物作洗脫液，對得到的殘留物進行硅膠柱色譜分離、得到一種黃色油狀物。使油在石油醚中結晶，得到熔點為45～48℃的白色晶體狀標題化合物。產率為40%。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.80-1.80(19H，多重峰);
2.21-2.32(1H，多重峰);
2.53(2H，三重峰，J＝7.5Hz);
2.70-2.95(4H，多重峰);
3.48(1H，雙峰，J＝15.0Hz);
3.57(1H，雙峰，J＝15.0Hz);
4.84(1H，單峰);
6.27(1H，單峰);
7.05-7.55(4H，多重峰);
質譜(CI，M/Z)472(M++1)，402。
元素分析C27H34FNO3S的理論值C，68.76%;H，7.27%;N，2.97%試驗值C，68.56%;H，7.49%;N，2.97%。
例285-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-癸酰氧基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶及其氫氯化物(200號化合物)28(a)按照與例27相似的工藝，區(qū)別是用相當量的癸酰氯代替壬酰氯，得到黃色油狀的標題化合物，產率為40%。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.80-1.80(21H，多重峰);
2.18-2.32(1H，多重峰);
2.52(2H，三重峰，J＝7.5Hz);
2.70-2.97(4H，多重峰);
3.50(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
3.59(1H，雙重峰，J＝14.5Hz);
4.85(1H，單峰);
6.26(1H，單峰);
7.20-7.55(4H，多重峰)。
質譜(CI，M/Z)486(M++1)，416。
28(b)使用上述步驟(a)制備的標題化合物，重復與例2(b)相似的方法，區(qū)別是用二異丙醚代替二乙醚作溶劑，得到熔點為62-64℃的黃色晶體狀標題化合物的氫氯化合物，產率為81%。
元素分析C28H36FNO3S.HCl的理論值C，64.41%;H，7.14%;N，2.68%;
試驗值C，64.12%;H，7.05%;N，2.63%。
例295-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-棕櫚酰氧基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(201號化合物)按照與例27相似的工藝，區(qū)別是用相當量的棕櫚酰氯代替壬酰氯，得到熔點為66-68℃的白色晶體狀標題化合物，產率為21%。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.80-1.80(33H，多重峰);
2.20-2.32(1H，多重峰);
2.51(2H，三重峰，J＝7.5Hz);
2.70-2.95(4H，多重峰);
3.48(1H，雙峰，J＝15.0Hz);
3.58(1H，雙峰，J＝15.0Hz);
4.84(1H，單峰);
6.26(1H，單峰);
7.10-7.55(4H，多重峰);
質譜(CI，M/Z)570(M++1)，500。
元素分析C34H48FNO3S的理論值C，71.66%，H，8.49%;N，2.46%;
試驗值C，71.72%;H，8.62%;N，2.43%。
例302-叔丁氧基羰基氧-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(203號化合物)按照與例23相似的工藝，區(qū)別是用相當量的二叔丁基碳酸氫鹽代替乙酸酐，得到熔點為98-99℃的白色晶體狀標題化合物，產率為15%。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.80-0.90(2H，多重峰);
0.98-1.09(2H，多重峰);
1.55(9H，單峰);
2.20-2.34(1H，多重峰);
2.70-2.95(4H，多重峰);
3.40-3.60(2H，多重峰);
4.83(1H，單峰);
6.27(1H，單峰);
7.07-7.52(4H，多重峰);
質譜(CI，M/Z)432(M++1)，362。
元素分析C23H26FNO4S的理論值是C，64.02%;H，6.07%;N，3.25%;
試驗值C，63.57%;H，6.03%;N，3.27%。
例312-氨基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(177號化合物)將5毫升鹽酸加到0.4克5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-硝基-4，5，6，7-四氟噻吩并[3，2-c]吡啶氫氯化物(如例18那樣制備)中，然后在攪拌的同時將0.23克錫粉加到所得到的混合物中，此后在室溫下再攪拌該混合物1小時。向反應混合物加入10毫升水，然后用二氯甲烷萃取。除去二氯甲烷層，通過減壓蒸發(fā)使含水層濃縮至干，然后在二乙醚中結晶，得到淺黃色粉末狀的標題化合物與氯化錫的絡合物，產率為72%。
核磁共振譜(CD3OD)δppm0.95-1.05(2H，多重峰);
1.20-1.35(2H，多重峰);
1.85-1.99(1H，多重峰);
3.60-3.80(2H，多重峰);
6.07(1H，單峰);
7.35-7.80(4H，多重峰);
例322-乙酰氨基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(179號化合物)將1.85克(5.13毫摩爾)5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-硝基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(如例18那樣制備)溶解在一種由20毫升醋酸和2毫升乙酸酐組成的混合液中，然后在室溫下邊攪拌邊加入1.85克鐵粉;隨后在同樣溫度下再攪拌90分鐘。該時間結束時，向反應混合物加入水和氯仿，并用碳酸鈉中和該混合物。。濾出沉淀的無機鹽，分離剩余有機層，并用氯仿萃取含水層。合并有機層和萃取液，在無水硫酸鎂上干燥，然后在減壓條件下蒸餾除去溶劑。用6∶4(體積)的甲苯和醋酸乙酯混合物作洗脫液，對所得殘留物進行硅膠柱色譜分離，得到1.86克標題化合物。在二異丙醚中結晶，得到1.37克白色晶體狀標題化合物，熔點為155～159℃。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.78-0.94(2H，多重峰);
0.98-1.12(2H，多重峰);
2.17(3H，單峰);
2.15-2.32(1H，多重峰);
2.70-2.99(4H，多重峰);
3.50(1H，雙峰，J＝11.4Hz);
3.60(1H，雙峰，J＝11.4Hz);
4.86(1H，單峰);
6.27(1H，單峰);
7.10-7.55(4H，多重峰);
7.80-8.00(1H，寬單峰);
質譜(CI，M/Z)373(M++1)，303。
元素分析C20H21FN2O2S的理論值C，64.49%;H，5.68%;N，7.52%;
試驗值C，64.38%;H，5.50%;N，7.38%。
例332-丁酰氨基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(181號化合物)按照與例32所述相似的工藝，區(qū)別是用相當量的丁酸和丁酸酐代替醋酸和乙酸酐，得到熔點為154～157℃的白色晶體狀標題化合物，產率為61%。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.78-0.94(2H，多重峰);
0.90-1.10(5H，多重峰);
1.65-1.82(2H，多重峰);
2.21-2.39(3H，多重峰);
2.69-2.95(4H，多重峰);
3.47(1H，雙峰，J＝11.4Hz);
3.56(1H，雙峰，J＝11.4Hz);
4.81(1H，單峰);
6.25(1H，單峰);
7.10-7.60(4H，多重峰);
7.70(1H，單峰)。
質譜(CI，M/Z)401(M++1)，331。
元素分析C22H25FN2O2S的理論值C，65.97%;H，6.29%;N，6.99%;
試驗值C，65.95%;H，6.36%;N，6.95%。
例34光學活性的5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(59號化合物)
用液相色譜[柱DAICEL CHIRALPAC AD (商品名，1cm×25cm);洗脫液己烷、異丙醇和二乙胺體積比為1000∶40∶1的混合物;柱溫35℃;流量4毫升/分]將0.3克5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(如例12所述那樣制備)分離成各餾分，得到光學活性異構體A[保留時間8.3分;比旋光角[α]25D-109.4°(C＝1.80，CHCl3)]和異構體B[保留時間9.9分;比旋光角[α]25D+100.1°(C＝1.90，CHCl3)]。
將異構體A和B分別溶入二乙醚中，然后讓氯化氫氣體作用在得到的溶液上，分別得到0.13克和0.12克白色晶體狀的異構體A和異構體B的氫氯化物。
異構體A的氫氯化物熔點為106～110℃。
元素分析C18H18FNOS.HCl.3/4H2O的理論值C，59.17%;H，5.65%;N，3.83%;
試驗值C，59.06%;H，5.74%;N，3.90%。
異構體B的氫氯化物熔點為105-110℃。
元素分析C18H18FNOS.HCl.1/2H2O理論值C，59.91%;H，5.59%;N，3.88%;
試驗值C，59.80%;H，5.84%;N，3.79%。
例355-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-新戊酰氧基甲氧基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(207號化合物)將1.0克(3.0毫摩爾)5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶(如例20那樣制備)溶于20毫升二甲基甲酰胺中，然后在室溫下向該溶液加入100毫克(0.6毫摩爾)碘化鉀和0.13克(3.3毫摩爾)氫化鈉在礦物油中形成的60%的分散液;再在同樣溫度下攪拌混合物10分鐘。該時間結束時，在10分鐘長的時間內向形成的混合液中滴入一種由0.43毫升(3.0毫摩爾)新戊酰氧甲基氯在5毫升二甲基甲酰胺中形成的溶液，所得到的混合物在室溫下再攪拌30分鐘。向反應混合物加入300毫升醋酸乙酯，洗滌該混合物三次，每次用50毫升碳酸氫鈉的飽和水溶液。用無水硫酸鈉干燥有機層，并在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。利用甲苯和醋酸乙酯體積比為100∶3的混合物為洗脫液，對得到的殘留物進行硅膠柱色譜分離，得到無色油狀的標題化合物，產率為15%。
紅外吸收光譜(薄膜)νmax cm-11715、1702。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.79-0.93(2H，多重峰);
0.99-1.14(2H，多重峰);
1.22(9H，單峰);
2.18-2.31(1H，多重峰);
2.65-2.95(4H，多重峰);
3.44(1H，雙峰，J＝15.5Hz);
3.55(1H，雙峰，J＝15.5Hz)
4.84(1H，單峰);
5.57(2H，單峰);
6.04(1H，單峰);
7.05-7.50(4H，多重峰);
質譜(CI，M/Z)446(M++1)，376。
例365-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-甲氧基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶及其氫氯化物(210號化合物)36(a)重復與例35相似的工藝，區(qū)別是用相當量的甲基碘代替新戊酰氧甲基氯和碘化鉀，得到黃色油狀的標題化合物，產率為45%。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.80-0.92(2H，多重峰);
1.00-1.10(2H，多重峰);
2.20-2.36(1H，多重峰);
2.65-2.96(4H，多重峰);
3.42(1H，雙峰，J＝14.5Hz);
3.55(1H，雙峰，J＝14.5Hz);
3.80(3H，單峰);
4.82(1H，單峰);
5.80(1H，單峰);
7.10-7.60(4H，多重峰)。
質譜(CI，M/Z)346(M++1)，276。
36(b)使用上述步驟(a)制備的全部標題化合物，按照與例2(b)相似的工藝，得到熔點為102～106℃的白色晶體狀標題化合物的氫氧化物;產率為78%。
元素分析C19H20FNO2S.HCl.1/2H2O理論值C，58.38%;H，5.67%;N，3.58%;
試驗值C，58.08%;H，5.77%;N，3.53%。
例375-[α-(2-氟代環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)]-2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶(275號化合物)按照與例1所述相似的工藝，區(qū)別是用相當量的2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶氫氯化物和2-氟-α-(2-氟代環(huán)丙基羰基)芐基溴(如制備27那樣制備)代替4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶氫氯化物和2-氯-α-三氟乙酰芐基溴，得到黃色油狀的標題化合物，產率為31%。
相信生成的5-[α-(2-氟代環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)]-2-氧2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶(275號化合物)含有少量互變異構的5-[α-(2-氟代環(huán)丙基羰基-2-氟芐基]-2-羥基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(274號化合物)，未將其從中分離出來。
紅外吸收光譜(薄膜)ν最大cm-11680。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm
1.48-1.55(2H，多重峰);
1.85-2.01(2H，多重峰);
2.30-2.51(2H，多重峰);
2.53-2.90(1H，多重峰);
3.00-3.20(2H，多重峰);
3.83-4.01和4.03-4.18(共2H，各為多重峰);
4.46-4.60和4.79-4.92(共2H，各為多重峰);
6.05和6.09(共1H，各為單峰);
7.10-7.45(4H，多重峰)。
質譜(CI，M/Z)350(M++1)，262。
制備13-(2-氯芐基)-5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪在回流條件下加熱一種由5.0克(29.3毫摩爾)鄰氯苯乙酸和0.3克對甲苯磺酸一水合物在50毫升甲醇中形成的溶液6小時。該時間結束時，向反應混合物中加入3.1克(44毫摩爾)鹽酸胲，接著加入2.1克甲醇鈉。爾后在回流條件下加熱得到的反應混合物10小時。然后向得到的反應混合物中加入14.2克(103毫摩爾)碳酸鉀和5.1毫升1，2-二溴乙烷，接著加入15毫升水。在回流條件下再加熱反應混合物10小時。該時間結束時，將200毫升醋酸乙酯加到反應混合物中，分離出有機層，用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，并在無水硫酸鈉上干燥;在減壓下蒸餾除去溶劑。使用甲苯和醋酸乙酯體積比為9∶1的混合物作洗脫液，對得到的殘留物進行硅膠柱色譜分離。得到4.9克油狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm3.67(2H，單峰);
4.05(2H，三重峰，J＝4.2Hz);
4.29(2H，三重峰，J＝4.2Hz);
7.10-7.40(4H，多重峰)。
質譜(CI，M/Z)212(M++1)，176。
制備23-(2-氟芐基)-5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪重復與制備1所述相似的方法，區(qū)別是用相當量的鄰氟苯乙酸代替鄰氯苯乙酸，得到無色油狀的標題化合物，產率為45%。
質譜(CI，M/Z)196(M++1)，109。
制備33-(2，6-二氟芐基)-5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪重復與制備1所述相似的方法，區(qū)別是用相當量的2，6-二氟苯乙酸代替鄰氯苯乙酸，得到無色油狀的標題化合物，產率為45%。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm3.61(2H，單峰);
4.04(2H，三重峰，J＝4.1Hz);
4.30(2H，三重峰，J＝4.1Hz);
6.80-7.30(4H，多重峰)。
質譜(CI，M/Z)214(M++1)，127。
制備42-氯芐基環(huán)丙酮將10毫升無水二乙醚加到0.45克(18.5毫摩爾)金屬鎂上，然后向形成的混合物緩慢滴入一種由2.0毫升(15.4毫摩爾)2-氯芐基溴在10毫升二乙醚中形成的溶液，同時攪拌，此后在室溫下攪拌混合物1小時。在30分鐘時間內緩慢滴入一種由1.1毫升環(huán)丙腈在10毫升二乙醚中形成的溶液，然后在室溫下攪拌該混合物2小時，該時間結束時，向反應混合物加入氯化銨的飽和水溶液，并在室溫下攪拌該混合物15分鐘。此后向反應混合物加入200毫升醋酸乙酯，分離去有機層，該順序用水，碳酸氫鈉飽和水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。用甲苯和醋酸乙酯體積比為9∶1的混合物作洗脫液，對得到的殘留物進行硅膠柱色譜分離，得到2.0克無色油狀的標題化合物。
紅外吸收光譜(薄膜)ν最大cm-11695。
核磁共振譜(CDCl3)δ ppm0.86-0.92(2H，多重峰);
1.06-1.12(2H，多重峰);
1.96-2.02(1H，多重峰);
3.98(2H，單峰);
7.10-7.50(4H，多重峰)。
質譜(CI，M/Z)195(M++1)，159。
制備51-(2-氟苯基)-2-戊酮重復與制備4相似的方法，區(qū)別是用相當量的2-氟芐基溴和丁腈代替2-氯芐基溴和環(huán)丙腈，得到無色油狀的標題化合物，產率為36%。
核磁共振譜(CDCl3)δppm0.90(3H，三重峰，J＝8.0Hz);
1.52-1.73(2H，多重峰);
2.45(2H，三重峰，J＝8.0Hz);
3.70(2H，單峰);
7.00-7.30(4H，多重峰)。
質譜(CI，m/z)181(M++1)，109。
制備61-(2-氟苯基)-2-己酮重復與制備4相似的方法，區(qū)別是用相當量的2-氟芐基溴和戊腈代替2-氯芐基溴和環(huán)丙腈得到無色油狀的標題化合物，產率為46%。
核磁共振譜(CDCl3)δppm0.90(3H，三重峰，J＝8.0Hz);
1.20-1.39(2H，多重峰);
1.50-1.65(2H，多重峰);
2.50(2H，三重峰，J＝8.0Hz);
3.70(2H，單峰);
7.00-7.30(4H，多重峰)。
質譜(CI，m/z)195(M++1)，109。
制備71-(2-氟苯基)-3，3-二甲基-2-丁酮重復與制備4相似的方法，區(qū)別是用相當量的2-氟芐基溴和叔丁腈代替2-氯芐基溴和環(huán)丙腈，得到無色油狀的標題化合物，產率為42%。
核磁共振譜(CDCl3)δppm1.25(9H，單峰);
3.80(2H，單峰);
7.00-7.30(4H，多重峰)。
質譜(CI，m/z)195(M++1)，109。
制備8環(huán)丙基-2-氟芐基酮重復與制備4相似的方法，區(qū)別是用相當量的2-氟芐基溴和環(huán)丙腈代替2-氯芐基溴和環(huán)丙腈，得到無色油狀的標題化合物，產率為70%。
核磁共振譜(CDCl3)δppm0.82-0.98(2H，多重峰);
1.03-1.17(2H，多重峰);
1.92-2.06(1H，多重峰);
3.86(2H，單峰);
7.10-7.30(4H，多重峰)。
質譜(CI，m/z)179(M++1)。
制備91-(2-氟苯基)-2-丁酮
9(a) 1-(2-氟苯基)-2-硝基-1-丁烯將30毫升醋酸加到4.73克(38.11毫摩爾)2-氟代苯甲醛、4.41克(49.49毫摩爾)硝基丙烷和3.23克(41.90毫摩爾)醋酸銨中，回流加熱同時攪拌形成的混合物4小時。該時間結束時，使反應混合物冷卻到室溫，用碳酸氫鈉水溶液中和，并用二乙醚萃取。用無水硫酸鎂干燥萃取液，然后將二甲苯加到溶液中。通過減壓蒸發(fā)濃縮該混合液，得到7.4克淺黃色油狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δppm1.25(3H，三重峰，J＝6.5Hz);
2.80(2H，四重峰，J＝6.5Hz);
7.00-7.60(4H，多重峰);
8.03(1H，單峰)。
質譜(CI，m/z)196(M++1)，149。
9(b) 1-(2-氟苯基)-2-丁酮將100毫升90%(V/V)的含水醋酸加到7.4克1-(2-氟苯基)-2-硝基-1-丁烯[上述步驟(a)制備的]中，然后邊加熱邊向得到的溶液中分份加入12.11克(190毫摩爾)鋅粉。邊攪拌邊在回流條件下加熱該混合物4小時。該時間結束后，將反應混合物放置一夜，然后濾出沉淀的結晶并用甲苯沖洗。將濾液與甲苯洗滌液合并，通過減壓蒸發(fā)濃縮該混合液。用甲苯作洗脫液，對殘留物進行硅膠柱色譜分離。得到1.85克淺棕色油狀的標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δppm
1.05(3H，三重峰，J＝7.0Hz);
2.53(2H，四重峰，J＝7.0Hz);
3.73(2H，單峰);
7.00-7.40(4H，多重峰)。
質譜(CI，m/z)167(M++1)，109。
制備101-(2-氯苯基)-2-丙酮按照與制備9相似的方法，區(qū)別是用相當量的2-氯代苯甲醛和硝基乙烷代替2-氟代苯甲醛和硝基丙烷，得到棕色油狀的標題化合物，產率為27%。
核磁共振譜(CDCl3)δppm2.20(3H，單峰);
3.85(2H，單峰);
7.15-7.45(4H，多重峰)。
質譜(CI，m/z)169(M++1)，125。
制備111-(2-氯苯基)-2-丁酮按照與制備9相似的方法，區(qū)別是用相當量的2-氯代苯甲醛代替2-氟代苯甲醛，得到淺黃色油狀的標題化合物，產率為17%。
質譜(CI，m/z)183(M++1)，125。
制備121-(2-氯苯基)-2-庚酮按照與制備9相似的方法，區(qū)別是用相當量的2-氯代苯甲醛和硝基己烷代替2-氯代苯甲醛和硝基丙烷，得到淺黃色油狀的標題化合物，產率為17%。
核磁共振譜(CDCl3)δppm0.90(3H，三重峰，J＝8.0Hz);
1.20-1.40(4H，多重峰);
1.50-1.70(2H，多重峰);
2.50(2H，三重峰，J＝10.0Hz);
3.80(2H，單峰);
7.20-7.60(4H，多重峰)。
質譜(CI，m/z)225(M++1)，125。
制備13環(huán)丁基 2-氟芐基酮將20毫升無水二乙醚加到1.06克(44毫摩爾)金屬鎂中，再向該混合物中緩慢地滴入一種由7.56克(40毫摩爾)2-氟芐基溴在10毫升二乙醚中形成的溶液，同時攪拌;然后在室溫下繼續(xù)攪拌該混合物1小時。在2小時時間內，將得到的溶液慢慢滴入一種由4.74克(40毫摩爾)環(huán)丁烷碳酰氯在30毫升四氫呋喃中形成的溶液中，同時在甲醇干冰浴中冷卻，然后在2小時內，邊攪拌邊使該混合物返回室溫。該時間結束時，將100毫升水和150毫升二乙醚加入反應混合物中，分離出有機層，用無水硫酸鎂干燥，并通過減壓蒸發(fā)濃縮。用甲苯和己烷體積比為9∶1的混合物為洗脫液，對得到的殘留物進行硅膠柱色譜分離，得到2.97克淺黃色油狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δppm1.65-2.40(6H，多重峰);
3.31-3.48(1H，多重峰);
3.67(2H，單峰);
7.00-7.30(4H，多重峰)。
質譜(CI，m/z)193(M++1)，137。
制備145-氯-1-(2-氯苯基)-2-戊酮按照與制備13所述相似的方法，區(qū)別是用相當量的2-氯芐基溴和4-氯代丁酰氯代替2-氟芐基溴和環(huán)丁烷碳酰氯，得到黃色的油狀標題化合物，產率為79%。
核磁共振譜(CDCl3)δppm1.96-2.15(2H，多重峰);
2.69(2H，三重峰，J＝7.7Hz);
3.56(2H，三重峰，J＝7.7Hz);
3.86(2H，單峰);
7.10-7.50(4H，多重峰)。
制備151-(2-氯苯基)-3，3，3-三氟-2-丙酮將10毫升無水二乙醚加到0.9克(37.0毫摩爾)金屬鎂中，然后在30分鐘內，邊劇烈攪拌邊向形成的混合物中加入一種由3.9毫升(30.8毫摩爾)2-氯芐基氯在10毫升二乙醚中形成的溶液;隨后再在室溫下攪拌混合物1小時。向形成的混合物中慢慢滴入一種由4.3毫升(30.8毫摩爾)三氟乙酸酐在40毫升四氫呋喃中形成的溶液，同時冷卻到約-70℃，然后邊攪拌邊使混合液恢復室溫，時限為1小時;此后，將混合物放置過夜。該時間結束時，將200毫升醋酸乙酯放入形成的反應混合物中，分離有機層，按順序用1N鹽酸水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水碳酸鈉干燥，并通過減壓蒸發(fā)濃縮。用甲苯和醋酸乙酯體積比為10∶2的混合物為洗脫液，對得到的殘留物進行硅膠柱色譜分離，得到5.7克黃色油狀的標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δppm4.16(2H，單峰);
7.10-7.50(4H，多重峰)。
質譜(CI，m/z)223(M++1)，125。
制備162-氯-α-三氟乙酰芐基溴將2.0克(9.0毫摩爾)1-(2-氯苯基)-3，3，3-三氟-2-丙酮溶解在30毫升四氯化碳中，然后向溶液加入0.46毫升(9.0毫摩爾)溴，再在室溫下攪拌10小時。該時間結束時，向反應混合物中加入亞硫酸氫鈉，在室溫下攪拌該混合物15分鐘，此后通過過濾除去不溶物。通過減壓蒸發(fā)濃縮濾液，并使用甲苯和醋酸乙酯體積比為10∶2的混合物作洗脫液，對殘留物進行硅膠柱色譜分離，得到0.87克黃色油狀的標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δppm6.39(1H，單峰);
7.30-7.70(4H，多重峰)。
質譜(CI，m/z)302(M++2)，300(M+)，221。
制備172-氯-α-(4-氯代丁酰)芐基溴按照與制備16所述相似的工藝，區(qū)別是用相當量的1-(2-氯苯基)-5-氯-2-戊酮代替1-(2-氯苯基)-3，3，3-三氟-2-丙酮。得到黃色油狀的標題化合物，產率為72%。
核磁共振譜(CDCl3)δppm2.01-2.14(2H，多重峰);
2.40-2.90(2H，多重峰);
3.49-3.61(2H，多重峰);
5.98(1H，單峰);
7.20-7.60(4H，多重峰)。
質譜(CI，m/z)311(M++1)，231。
制備182-氯-α-(5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基)芐基溴將4.0克(19毫摩爾)3-(2-氯芐基)5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪(如制備1那樣制備)溶解在40毫升四氯化碳中，然后向溶液加入4.1克(23毫摩爾)N-溴-丁二酰亞胺和0.2克過氧化苯甲酰，然后攪拌并加熱8小時。該時間結束時，向溶液加入100毫升醋酸乙酯和100毫升己烷，并在室溫下攪拌30分鐘;通過過濾除去不溶物。通過減壓蒸發(fā)濃縮濾液，得到4.8克黃色油狀的標題化合物。
質譜(CI，m/z)292(M++3)，290(M++1)，212。
制備192-氟-α-(5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基)芐基溴按照與制備18相似的方法，區(qū)別是用相當量的3-(2-氟芐基)-5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪(如制備2那樣制備)代替3-(2-氯芐基)-5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪，得到紅色油狀的標題化合物，產率為98%。
質譜(CI，m/z)276(M++3)，194。
制備202，6-二氟-α-(5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基)-芐基溴按照與制備18相似的方法，區(qū)別是用相當量的3-(2，6-二氟芐基)-5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪(如制備3那樣制備)代替3-(2-氯芐基)-5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪，得到紅色油狀的標題化合物，產率為57%。
質譜(CI，m/z)294(M++3)，214。
制備212-氯-α-環(huán)丙基羰基芐基溴按照與制備18所述相似的方法，區(qū)別是用相當量的2-氯芐基環(huán)丙酮(如制備4那樣制備)代替3-(2-氯芐基)-5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪，得到紅色油狀的標題化合物，產率為83%。
核磁共振譜(CDCl3)δppm0.80-1.20(4H，多重峰);
2.04-2.16(1H，多重峰);
6.18(1H，單峰);
7.20-7.60(4H，多重峰)。
質譜(CI，m/z)275(M++3)，193。
制備222-氯芐基-4-氟苯基酮按照與制備13相似的方法，區(qū)別是用相當量的2-氯芐基溴和4-氟代苯酰氯代替2-氟芐基溴和環(huán)丁烷碳酰氯，得到無色粉末狀標題化合物，產率為34%。
核磁共振譜(CDCl3)δppm4.40-(2H，單峰);
7.10-7.45(6H，多重峰);
8.04-8.10(2H，多重峰)。
質譜(CI，m/z)249(M++1)，213。
制備232-氟芐基異丙酮按照與制備4相似的方法，區(qū)別是用相當量的2-氟芐基氯和異丁腈代替2-氯芐基溴和環(huán)丙腈，得到無色油狀的標題化合物，產率為25%。
核磁共振譜(CDCl3)δppm1.15(6H，雙峰，J＝7.5Hz);
2.75(1H，七重峰，J＝7.5Hz);
3.78(2H，單峰);
6.97-7.30(4H，多重峰)。
質譜(CI，m/z)181(M++1)，109。
制備242-硝基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶氫氯化物24(a)5-乙?；?4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶將35.1克(200毫摩爾)4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶氫氯化物和38.57克(200毫摩爾)在甲醇中的28%(W/V)的甲醇鈉加入200毫升乙醇中，在室溫下攪拌形成的混合物1小時。濾出沉淀的無機鹽，并通過減壓蒸發(fā)濃縮濾液至干。立即向殘留物加入50毫升乙酸酐，同時攪拌，并在室溫下繼續(xù)攪拌混合物1小時。然后通過減壓蒸發(fā)混合物至干，并用甲苯和醋酸乙酯體積比為6∶4的混合物為洗脫液，對得到的殘留物進行硅膠柱色譜分離，得到29.32克黃色油狀的標題化合物。
24(b) 5-乙?；?2-硝基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶在10至18℃下于1小時內，將20毫升含有5.43克(30毫摩爾)5-乙?；?4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶[如上述步驟(a)那樣制備]的乙酸酐溶液滴加到30毫升含4.2克(60毫摩爾)90%發(fā)煙硝酸的乙酸溶液中，然后在不高于18℃的溫度下攪拌該混合物1小時。再將反應混合物倒入冰水中，并用二氯甲烷萃取。分離出有機層，按順序用碳酸氫鈉飽和水溶液和水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。然后通過減壓蒸餾除去溶劑，使得到的殘留物在己烷和甲苯混合液中結晶，得到4.46克黃色晶體狀標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δppm2.19和2.21(共3H，各為單峰);
2.82-3.05(2H，多重峰);
3.80和3.95(共2H，各為三重峰，J＝5.7Hz);
4.55和4.66(共2H，各為單峰);
7.66(1H，單峰)。
質譜(CI，m/z)227(M++1)。
24(c) 2-硝基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶氫氯化物將2.38克(10.53毫摩爾)5-乙?；?2-硝基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶[如上述步驟(b)那樣制備]在60毫升10%(W/V)的鹽酸水溶液中回流加熱2小時。然后通過減壓蒸發(fā)將反應混合物濃縮至干，得到2.19克棕色晶體狀標題化合物。
核磁共振譜(CD3OD)δppm3.22(2H，三重峰，J＝6.2Hz);
3.60(2H，三重峰，J＝6.2Hz);
4.31(2H，單峰);
7.87(1H，單峰)。
質譜(CI，m/z)185(M++1)。
制備254，5，6，7-四氫糠并[3，2-c]吡啶將3.7克(46毫摩爾)37%二甲醛水溶液在室溫下滴加到5.1克(46毫摩爾)2-呋喃基乙胺[該化合物例如已由Brit.，J.Pharmacol.，9，376(1954)所描述]中，攪拌得到的混合物約15分鐘，此后用二乙醚萃取。用水洗滌有機萃取液，并用無水硫酸鈉干燥，然后通過減壓蒸餾除去二乙醚。向殘留物加入5毫升二甲基甲酰胺，在室溫下將得到的溶液滴加到15毫升含3.6克(100毫摩爾)無水氯化氫的二甲基甲酰胺中。隨后攪拌得到的混合物3小時。該時間結束時，通過減壓蒸餾除去大部分二甲基甲酰胺，然后向殘留物加水和0.1N的氫氯化鈉水溶液，以使將其pH值調節(jié)到約為11;爾后用氯仿萃取該混合物。用水洗滌有機萃取液，并用無水硫酸鈉干燥。然后通過減壓蒸發(fā)除去氯仿，并用氯仿和甲醇體積比為50∶1的混合液作洗脫液，對得到的殘余物進行硅膠柱色譜分離，得到棕色油狀的標題化合物，產率為27%。
核磁共振譜(CDCl3)δppm3.10-3.20(4H，多重峰);
3.70-3.80(2H，多重峰);
6.20(1H，單峰);
7.27(1H，單)。
質譜(CI，m/z)124(M++1)。
制備262-氟芐基-2-氟代環(huán)丙酮重復與制備13相似的方法，區(qū)別是用相當量的2-氟代環(huán)丙基碳酰氯代替環(huán)丁基碳酰氯，得到無色油狀的標題化合物，產率為27%。
核磁共振譜(CDCl3)δppm
1.38-1.58(2H，多重峰);
2.34-2.56(1H，多重峰);
3.90(2H，單峰);
4.54-4.61和4.86-4.93(共1H，各為多重峰);
7.05-7.35(4H，多重峰)。
質譜(CI，m/z)197(M++1)，109。
制備272-氟-α-(2-氟代環(huán)丙基羰基)芐基溴重復與制備18相似的方法，區(qū)別是用相當量的2-氟芐基-2-氟代環(huán)丙酮代替3-(2-氯芐基)-5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪，得到無色油狀的標題化合物，產率為76%。
核磁共振譜(CDCl3)δppm1.44-1.73(2H，多重峰);
2.54-2.76(1H，多重峰);
4.54-4.68和4.85-4.99(共1H，各為多重峰);
5.93(1H，單峰);
7.05-7.60(4H，多重峰)。
質譜(CI，m/z)277(M++2)，275(M+)195。
權利要求
1.一種如式(Ⅰ)的化合物或其互變異構體或式(Ⅰ)的化合物或其互變異構體的藥物可接受的鹽的制備方法，其中，
R1表示一種氫原子、1～4個碳原子的烷基、鹵原子、1～4個碳原子且至少一個鹵原子的鹵代烷基、羥基、1～4個碳原子的烷氧基、1～4個碳原子且至少一個鹵原子的鹵代烷氧基、1～4個碳原子的烷硫基、1～4個碳原子且至少一個鹵原子的鹵代烷硫基、氨基、1～5個碳原子的鏈烷?；?～5個碳原子且至少一個鹵原子的鹵代鏈烷?；?、羧基、2～5個碳原子的烷氧基羰基、氨基甲?；?、氰基、硝基、1～4個碳原子的鏈烷磺?；?、1～4個碳原子且至少一個鹵原子的鹵代鏈烷磺?；虬被酋；?；R2表示一種1～10個碳原子的鏈烷?；?～10個碳原子且被至少一個如下定義的取代基A取代的取代鏈烷?；?～6個碳原子的鏈烯?；?、3～6個碳原子且被至少一個如下定義的取代基A取代的取代鏈烯酰基、4～8個碳原子的環(huán)烷羰基、4～8個碳原子且被至少一個如下定義的取代基A取代的取代環(huán)烷羰基、具有至少一個如下定義的取代基B的取代苯甲酰基或5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基；R3表示一種氫原子、羥基、1～4個碳原子的烷氧基、1～4個碳原子且被至少一個如下定義的取代基C取代的取代烷氧基、芳烷基部分如下定義的芳烷氧基、1～18個碳原子的鏈烷酰氧基、3～6個碳原子的鏈烯酰氧基、4～8個碳原子的環(huán)烷羰基氧基、芳基部分如下定義的芳羰基氧基、2～5個碳原子的烷氧羰基氧基、芳烷基部分如下定義的芳烷氧羰基氧基、2-苯并(C)呋喃酮氧基、(5-甲基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基、(5-苯基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基、如式-NRaRb的基團，其中Ra和Rb是相同或不同的，每一個代表一種氫原子、1～4個碳原子的烷基和1～4個碳原子且被至少一個如下定義的取代基C取代的取代烷基、芳烷基部分如下定義的芳烷氨基、1～8個碳原子的鏈烷酰氨基、3～6個碳原子的鏈烷酰氨基、4～8個碳原子的環(huán)烷羰基氨基、芳基部分如下定義的芳羰基氨基、2～5個碳原子的烷氧羰基氨基、芳烷基部分如下定義的芳烷氧羰基氨基、2-苯并(C)呋喃酮基氨基、(5-甲基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氨基、(5-苯基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氨基或硝基；Y表示式-NH-的基團或氧或硫原子；和n為1～5的整數，當n為2～5的整數時，由R1表示的基團相互間可以是相同的或不同的；所說的取代基A選自鹵原子、羥基、1～4個碳原子的烷氧基和氰基；所說的取代基B選自1～4個碳原子的烷基、鹵原子和1～4個碳原子的烷氧基；所說的取代基C選自1～4個碳原子的烷氧基、1～6個碳原子的鏈烷酰氧基、芳基部分如下定義的芳羰基氧基；所說的芳烷氧基、芳烷氧羰基氧基、芳烷氨基和芳烷氧羰基氨基的芳烷基部分為具有1～4個碳原子且被至少一個如下定義的芳基取代的烷基；所說的芳基和所說的芳羰基氧基和芳羰基氨基的芳基部分在碳環(huán)上具有6～10個碳原子，它是未被取代的，或者是被至少一種如下定義的取代基D取代的；和所說的取代基D選自除了氫原子外如上R1所定義的基團和原子，該方法包括如下步驟式(Ⅲ)的化合物(其中R1、R2和n如上定義。Ⅹ表示鹵原子)與式(Ⅳ)的化合物(其中Y如上定義，R3a表示氫原子或羥基或硝基)反應得到式(Ⅰc)的化合物(其中R1、R2、R3a、n和Y如上定義)；
如果需要，可將由R3a代表的羥基或硝基換成由R3表示的任何其它基團。
2.按權利要求1的方法。其中應如此選擇反應劑和反應條件，以制備具有式(Ⅰa)或(Ⅰb)的互變異構體，
其中，R1、R2、Y和n如權利要求1定義，Z表示如式＝NH的基團或氧原子。
3.按權利要求1或2的方法，其中，應如此選擇反應劑的反應條件，以制備式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中R1表示一種氫原子、1～4個碳原子的烷基、鹵原子、1～4個碳原子且至少一個氟原子的氟代烷基、羥基、1～4個碳原子的烷氧基、1～4個碳原子且至少一個氟原子的氟代烷氧基、1～4個碳原子的烷硫基、1～4個碳原子且至少一個氟原子的氟代烷硫基、氨基、1～5個碳原子的鏈烷酰基、2～5個碳原子且至少一個氟原子的氟代鏈烷酰基、2～5個碳原子的烷氧基羰基、氨基甲?；?、氰基、硝基、1～4個碳原子的烷磺?；?～4個碳原子且至少一個氟原子的氟代烷磺?；虬被酋；?。
4.按權利要求1～3任一項的方法，其中，應如此選擇反應劑和反應條件，以制備式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中R2表示一種2～6個碳原子的鏈烷?；?、2～6個碳原子且被至少一種如下定義的取代基A1取代的取代鏈烷?；?、4～7個碳原子的環(huán)烷羰基、4～7個碳原子且被至少一種如下定義的取代基A1取代的取代環(huán)烷羰基、具有至少一個氟取代基的取代苯甲?；?，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基;和所說的取代基A1選自氟原子、氯原子、羥基、甲氧基、乙氧基和氰基。
5.按權利要求1～4任一項的方法，其中，應如此選擇反應劑和反應條件，以制備式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中R3表示一種氫原子、羥基、1～4個碳原子的烷氧基、烷氧基部分具有1～4個碳原子的烷氧甲氧基、鏈烷?；糠志哂?～5個碳原子的鏈烷酰氧基甲氧基、未取代的或被至少一個如下定義的取代基D′取代的芐氧基、1～18個碳原子的鏈烷酰氧基、3或4個碳原子的鏈烯酰氧基、4～7個碳原子的環(huán)烷羰基氧基、未取代的或被至少一個如下定義的取代基D′取代的苯甲酸基、2～5個碳原子的烷氧羰基氧基、未取代的或被至少一個如下定義的取代基D′取代的芐氧羰基氧基、2-苯并(C)呋喃酮氧基、(5-甲基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基、(5-苯基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基、如式-NRaRb的基團。其中Ra和Rb可相同或不同，每一個表示一種氫原子、甲基或乙基，或者Ra表示一種氫原子而Rb表示鏈烷?；糠志哂?～5個碳原子的鏈烷酰氧甲基、芐氨基、1～18個碳原子的鏈烷酰氨基、3或4個碳原子的鏈烯酰氨基、6或7個碳原子的環(huán)烷酰氨基、未取代的或至少被一個如下定義的取代基D′取代的苯甲酰氨基、2～5個碳原子的烷氧羰氨基、未取代的或至少被如下定義的取代基D′取代的苯甲氧酰氨基;和所說的取代基D′選自氟原子、氯原子、甲基和甲氧基。
6.按權利要求1～5任一項的方法，其中應如此選擇反應劑和反應條件，以制備式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中，Y表示氧或硫原子。
7.按權利要求1或2的方法，其中應如此選擇反應劑和反應條件以制備式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中，R1表示一種氫原子、1～4個碳原子的烷基、鹵原子、1～4個碳原子且至少一個氟原子的氟代烷基、羥基、1～4個碳原子的烷氧基、1～4個碳原子且至少一個氟原子的氟代烷氧基、1～4個碳原子的烷硫基、1～4個碳原子且至少一個氟原子的氟代烷硫基、氨基、1～5個碳原子的鏈烷?；?、2～5個碳原子且至少一個氟原子的氟代鏈烷?；?～5個碳原子的烷氧羰基、氨基甲酰基、氰基、硝基、1～4個碳原子的烷磺?；?、1～4個碳原子且至少一個氟原子的氟代烷磺?；?、氨磺?；?R2表示一種2～6個碳原子的鏈烷?；?、2～6個碳原子且被至少一種如下定義的取代基A′取代的取代鏈烷?；?～7個碳原子的環(huán)烷羰基、4～7個碳原子且被至少一種取代基A′取代的取代環(huán)烷羰基、具有至少一個氟原子的取代苯甲?；?，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基;R3表示一種氫原子、羥基、1～4個碳原子的烷氧基、烷氧基部分具有1～4個碳原子的烷氧甲氧基、鏈烷?；糠志哂?～5個碳原子的鏈烷酰氧甲氧基、未取代的或被至少一個如下定義的取代基D′取代的芐氧基、1～18個碳原子的鏈烷酰氧基、3或4個碳原子的鏈烯酰氧基、4～7個碳原子的環(huán)烷羰基氧基、未取代的或被至少一個取代基D′取代的苯甲酸基、2～5個碳原子的烷氧羰基氧基、未取代的或被至少一個取代基D′取代的芐氧羰基氧基、2-苯并(C)呋喃酮氧基、(5-甲基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基、(5-苯基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基、如式-NRaRb的基團;其中，Ra和Rb是相同的或不同的，每一個表示氫原子、甲基、乙基，或者Ra表示氫原子而Rb表示鏈烷?；糠志哂?～5個碳原子的鏈烷酰氧甲基、芐氨基、1～18個碳原子的鏈烷酰氨基、3或4個碳原子的鏈烯酰氨基、6或7個碳原子的環(huán)烷羰基氨基、未取代的或被至少一個取代基D′取代的苯甲酰氨基、2～5個碳原子的烷氧羰基氨基、未取代的或被至少一個取代基D′取代的芐氧羰基氨基;Y表示氧原子或硫原子;取代基A′選自氟原子、氯原子、羥基、甲氧基、乙氧基和氰基;和取代基D′選自氟原子、氯原子、甲基和甲氧基。
8.按上述任一項權利要求的方法，其中應如此選擇反應劑和反應條件，以制備式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中R1表示一種氫原子、甲基、乙基、鹵原子、被至少一個氟原子取代的甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、被至少一個氟原子取代的甲氧基、甲硫基、被至少一個氟原子取代的甲硫基、甲?；⒁阴；?、被至少一個氟原子取代的乙?；?～4個碳原子的烷氧羰基、氨基甲酰基、氰基、硝基、甲磺?；⒁一酋；⒈恢辽僖粋€氟原子取代的甲磺?；被酋；?br> 9.按上述任一項權利要求的方法，其中應如此選擇反應劑和反應條件，以制備式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中R2表示一種2～6個碳原子的鏈烷?；?、2～6個碳原子且被至少一個氟原子取代的取代鏈烷酰基、4～7個碳原子的環(huán)烷羰基、被至少一個氟原子取代的取代環(huán)烷羰基。
10.按上述任一項權利要求的方法，其中應如此選擇反應劑和反應條件，以制備式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中R3表示一種氫原子、羥基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、甲氧甲氧基、鏈烷酰基部分具有1～5個碳原子的鏈烷酰氧甲氧基、芐氧基、1～12個碳原子的鏈烷酰氧基、3或4個碳原子的鏈烯酰氧基、4～7個碳原子的環(huán)烷羰基氧基、苯甲酸基、2～5個碳原子的烷氧羰基氧基、芐氧羰基氧基、2-苯并(C)呋喃酮氧基、(5-甲基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基、(5-苯基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基、氨基、叔丁氧羰氨基。
11.按權利要求1或2的方法，其中應如此選擇反應劑和反應條件，以制備式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中R1表示一種氫原子、甲基、乙基、鹵原子、被至少一個氟原子取代的甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、被至少一個氟原子取代的甲氧基、甲硫基、被至少一個氟原子取代的甲硫基;甲?；?、乙?；?、被至少一個氟原子取代的乙酰基、2～4個碳原子的烷氧羰基、氨基甲?；⑶杌⑾趸⒓谆酋；?、乙磺酰基、被至少一個氟原子取代的甲磺?；?、氨磺?；?R2表示一種2～6個碳原子的鏈烷?；?、2～6個碳原子且被至少一個氟原子取代的取代鏈烷?；?～7個碳原子的環(huán)烷羰基、被至少一個氟原子取代的取代環(huán)烷羰基;R3表示一種氫原子、羥基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、甲氧甲氧基、鏈烷酰基部分具有1～5個碳原子的鏈烷酰氧甲氧基、芐氧基、1～12個碳原子的鏈烷酰氧基、3或4個碳原子的鏈烯酰氧基、4～7個碳原子的環(huán)烷羰基氧基、苯甲酸基、2～5個碳原子的烷氧羰基氧基、芐氧基、2-苯并(C)呋喃酮氧基、(5-甲基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基、(5-苯基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基、氨基、叔丁氧羰氨基;和Y表示氧原子或硫原子。
12.按以上任一項權利要求的方法，其中如此選擇反應劑和反應條件，以制備式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中R1表示鹵原子、三氟甲基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、甲?；?、乙?；?、三氟乙?；?、氰基、硝基。
13.按以上任一項權利要求的方法，其中應如此選擇反應劑和反應條件，以制備式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中R3表示一種氫原子、羥基、新戊酸基甲氧基、2～10個碳原子的鏈烷酰氧基、2～5個碳原子的烷氧羰基氧基或(5-甲基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基。
14.按以上任一項權利要求的方法，其中應如此選擇反應劑和反應條件，以制備式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中Y表示硫原子。
15.按權利要求1或2的方法，其中應如此選擇反應劑和反應條件，以制備式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中R1表示一種鹵原子、三氟甲基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、甲?；⒁阴；⑷阴；⑶杌?、硝基;R2表示一種2～6個碳原子的鏈烷酰基、2～6個碳原子且被至少一個氟原子取代的取代鏈烷酰基、4～7個碳原子的環(huán)烷羰基或被至少一個氟原子取代的環(huán)烷羰基;R3表示一種氫原子、羥基、新戊酸甲氧基、2～10個碳原子的鏈烷酰氧基、2～5個碳原子的烷氧羰基氧基、(5-甲基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基;和Y表示硫原子。
16.按前述任一項權利要求的方法，其中應如此選擇反應劑和反應條件，以制備如式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中R1表示氟原子或氯原子。
17.按前述任一項權利要求的方法，其中應如此選擇反應劑和反應條件，以制備如式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中R2表示一種乙?；?、丙?；⒈恢辽僖粋€氟原子取代的取代乙?；虮；h(huán)丙羰基、環(huán)丁羰基、被至少一個氟原子取代的取代環(huán)丙羰基或環(huán)丁羰基。
18.按前述任一項權利要求的方法，其中應如此選擇反應劑和反應條件，以制備如式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中R3表示一種氫原子、羥基、新戊酸甲氧基、2～6個碳原子的鏈烷酰氧基、2～5個碳原子的烷氧羰基氧基。
19.按權利要求1或2的方法，其中應如此選擇反應劑和反應條件，以制備如式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中R1表示氟原子或氯原子;R2表示乙酰基、丙酰基、被至少一個氟原子取代的取代乙?；虮；?、環(huán)丙羰基、環(huán)丁羰基、被至少一個氟原子取代的取代環(huán)丙羰基或環(huán)丁羰基;R3表示氫原子、羥基、新戊酸甲氧基、2～6個碳原子的鏈烷酰氧基、2～5個碳原子的烷氧羰基氧基;和Y表示硫原子。
20.按上述任一項權利要求的方法，其中應如此選擇反應劑和反應條件，以制備如式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中n為1～3。
21.按上述任一項權利要求的方法，其中應如此選擇反應劑和反應條件，以制備如式(Ⅰ)的化合物或其鹽，其中n為1。
22.按項權利要求1的方法，其中應如此選擇反應劑和反應條件，以制備下述化合物或其藥物上可接受的鹽5-(2-氟-α-丙酰芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;5-(2-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;5-(2-氯-α-環(huán)丙羰基芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;2-乙酸基-5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-丙酸基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;2-丁酸基-5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-新戊酸基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-戊酸基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-己酸基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;2-叔丁氧酸基-5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-新戊酸甲氧基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;5-(2-氯-α-環(huán)丙羰基芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶和/或其互變異構體;5-(2-氟-α-丙酰基芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶和/或其互變異構體;5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶和/或其互變異構體;2-乙酸基-5-(2-氯-α-環(huán)丙羰基芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;5-[α-(氟環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶和/或其互變異構體;2-乙酸基-5-[α-(2-氟環(huán)丙羰基-2-氟芐基)]-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶;
23.一種用于處理和預防血栓或栓塞的藥用組合物的制備方法，該方法包括使血小板聚集抑制劑與藥物上可接受的載體或稀釋劑混合，其中所說的抑制劑為至少一種前述任一項權利要求所要保護的式(Ⅰ)的化合物，或其互變異構體，或藥物上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式(I)的化合物和其互變異構體和其鹽。該化合物具有抑制血小板聚集的能力，因而可用于處理和預防血栓和栓塞。
文檔編號A61P7/02GK1074446SQ9211158
公開日1993年7月21日 申請日期1992年9月9日 優(yōu)先權日1991年9月9日
發(fā)明者小池博之, 淺井史敏, 杉立收寬, 木村富美夫, 井上輝比占, 西野繁榮, 津崎康則 申請人:三共株式會社, 宇部興產株式會社