專利名稱：：噁嗪駢喜樹堿衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一類新的具有抗腫瘤活性的噁嗪駢喜樹堿衍生物及其酯的衍生物，還涉及這些衍生物的制備方法、含有這些衍生物的藥物組合物和用途。
背景技術(shù)：
：喜樹堿(camptothecin,CPT)是美國化學家wallMe[JAmChemSoc，1966.88(16):3888-990]在1966年首先從中國珙桐科植物喜樹(camptothecaacuminate)中提取出來的一種生物堿，它依次稠合了六元內(nèi)脂、吡啶酮、吡咯垸和喹啉而形成了五元稠環(huán)。CPT試驗表明它對白血病和許多實體瘤有抗腫瘤活性[Fujimori,A.，Y.Fujimori,andY.Pommier,Co，"Wso"q/"啤o/sowerose/勵/6"/o",/)細cfcr附age，朋iic,加/c//^o/c函//W/zea'w(im'va"'ves/my加i[y/"c//w.ca/fn'a/sJNatlCancerInst，1994.86:836-42;Verweij,J.，ro戸Jowemse//"緣"ors朋coAerwewc_ytotoc/ct/ragxEur.J.Cancer,1995.31:828-30.]，是一個天然的細胞毒化合物。通過研究，科學家發(fā)現(xiàn)其細胞毒活性是通過作用于拓撲異構(gòu)酶I(topoisomeraseI,Topl)實現(xiàn)的[Hsiang,Y.，etal.,Cawpto,/zec/"z>k/wc"Z)iVL46reafo由wawwa//""ZWJ鄉(xiāng)o&ommwe/J,Biol.Chem,1985.260:14873-148738]。由于撲異構(gòu)酶I在腫瘤細胞中均過量表達，它抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，并最終導(dǎo)致細胞的死亡，達到抗腫瘤的效果。由于其作用機理獨特，已有三個藥物投入市場，多個活性化合物處于臨床研究階段。伊立替康(irinotecan，CPT-ll)1994年在日本上市。對結(jié)腸癌，小細胞肺癌和白血病療效顯著[VanhoeferU.，HarstrickA.,AchterrathW.,et.al.JClinOncol,2001,19:1501];拓撲替康(topotecan)1996年5月由FDA批準上市，用作卵巢癌病人的二線治療藥物，1999年又批準其用于小細胞肺癌(SCLC)的二線治療[Hans-GeorgLerchen,DrugsFut,2002,27，9:869]，同時對治療復(fù)發(fā)的的頭頸部癌的II期臨床結(jié)果表明，拓撲替康療效很好，對乳腺癌和肺癌，頑固性結(jié)腸癌，頭頸癌和惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤有效。Belotecan是第三個上市的喜樹堿類化合物2004年在韓國上市，用于治療卵巢癌、小細胞肺癌[AhnS.K.,KimJ.M.,HongC丄DrugsFut,2000,25:1243]。除此以外，目前尚有十余種喜樹堿衍生藥物己進入臨床試驗階段[Gordon,M.C.andJ.N.David,ATaleofTwoTumorTargets:TopoisomeraseIandTubulin.TheWallandWaniContributiontoCancerChemotherapy.J.Nat.Prod"2004.67:232-44〗。但是目前的喜樹堿類化合物會產(chǎn)生骨髓抑制、嘔吐、腹瀉和血尿等副作用[Moertel,C.，etal.，P/zoye//Ww辦o/cawpto^ea'"(7VU朋卿z>7加a加eWo/ac/v朋cedgcw加/"/e幼-"ot/ca"cerCancerChemotherRep,1972.56(1):95-101]，同時其水溶性差，因此提高喜樹堿類衍生物的活性，降低其毒性一直是這類化合物研究的重點。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一系列噁嗪駢喜樹堿衍生物及其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個目的是提供上述噁嗪駢喜樹堿衍生物的制備方法。本發(fā)明還有一個目的是提供上述噁嗪駢喜樹堿衍生物在制備抗腫瘤藥中的應(yīng)用。本發(fā)明的噁嗪喜樹堿衍生物的結(jié)構(gòu)通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R'表示-(CH2)nR3，其中11=0~10，n優(yōu)選l、2、3、4、5。113表示氫，垸基或取代的烷基，鏈烯基，炔基，氰基，硝基，羥基，巰基，鹵素，酰基，-NR4R5，環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，烷氧基，垸硫基，芳基或取代的芳基，芳氧基或取代的芳氧基，芳硫基或取代的芳硫基，雜芳基或取代的雜芳基；W優(yōu)選氫、Cm院氧基、芳基或取代的芳基，-NR4R5，芳氧基或取代的芳氧基，雜芳基或取代的雜芳基；取代的芳基、取代的芳氧基、取代的雜芳基中的取代基獨立地選自一個或兩個或三個以下的基團Cw烷基、鹵素、羥基、CM烷氧基。R2表示氫，-CO(R9);R9表示-(CH2)mR10，其中111=0~10，m優(yōu)選l、2'、3、4、5。R"表示氫，垸基或取代的垸基，鏈烯基，炔基，氰基，硝基，羥基，巰基，鹵素，?；?，垸氧基或取代的烷氧基，環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，-NR4R5，芳基或取代的芳<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>基，芳氧基或取代的芳氧基，哌嗪基或取代的哌嗪基；取代的哌嗪基為，R"選自烷基或取代的烷基，芳基或取代的芳基；R^優(yōu)選自氫，芳基或取代的芳基，芳氧基或取代的芳氧基，哌嗪基或取代的哌嗪基；取代的芳基、取代的芳氧基中的取代基獨立地選自一個或兩個或三個以下的基團Cm院基、鹵素、羥基、CM烷氧基，取代的哌嗪基中的R"選自芳基或取代的芳基，取代的芳基中的取代基獨立地選自一個或兩個或三個以下的基團Cm院基、鹵素、CM鹵代烷基、羥基、CM烷氧基。W和RS獨立地選自氫，垸基，被羥基烷胺基取代的dV烷基，氰烷基，環(huán)垸基，芳基，雜芳基；或者114和115獨立地選自氫，垸基，被羥基垸胺基取代的低級烷基，氰烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基且與它們所連接的氮原子一起形成一個雜環(huán)基。除非另外說明，在說明書和權(quán)利要求中使用的以下術(shù)語具有下面討論的含義"烷基"表示l-20個碳原子的飽和的脂烴基，包括直鏈和支鏈基團(本申請書中提到的數(shù)字范圍，例如"l-20"，是指該基團，此時為垸基，可以含l個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，直至包括20個碳原子)。含1—4個碳原子的烷基稱為低級烷基。當?shù)图壨榛鶝]有取代基時，稱其為未取代的低級垸基。更優(yōu)選的是，烷基是有1-10個碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。最好是，垸基為有l(wèi)-4個碳原子的低級垸基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。當是取代的垸基時，該取代基優(yōu)選是一或多個，更優(yōu)選l-3個，最優(yōu)選1或2個取代基，它們獨立地優(yōu)選自以下的基團鹵素、羥基、低級烷氧基、芳基或取代的芳基、芳氧基或取代的芳氧基、雜芳基或取代的雜芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基、雜脂環(huán)基或取代的雜脂環(huán)基、-NR4R5、-(CO)R6和-(CO)NR7118，其中W和RS定義同上，RS是選自氫，羥基，烷氧基和芳氧基，R、口R8獨立地選自由氫，烷基或芳基，或者R"和R8與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基。"環(huán)烷基"表示全部為碳的單環(huán)或稠合的環(huán)("稠合"環(huán)意味著系統(tǒng)中的每個環(huán)與系統(tǒng)中的其它環(huán)共享毗鄰的一對碳原子)基團，其中一個或多個環(huán)不具有完全連接的7l電子系統(tǒng)，環(huán)烷基的實例(不局限于)為環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)己垸、金剛烷、環(huán)己二烯、環(huán)庚烷和環(huán)庚三烯。環(huán)垸基可為取代的和未取代的。當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個各自選自以下的基團，包括烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷巰基、芳巰基、氰基、鹵素、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨基甲?；?、N-氨基甲?；?，C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、氨基和-NR4115，其中W和RS定義同上。"鏈烯基"表示由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，包括但不限于乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、l-、2-或3-丁烯等。"炔基"表示由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上所定義的烷基。代表性實例包括但不限于乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-、2-或3-丁炔基等。"芳基"表示1至12個碳原子的全碳單環(huán)或稠合多環(huán)基團，具有完全共軛的;r電子系統(tǒng)。芳基的非限制性實例有苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個，更優(yōu)選為一個、兩個或三個，進而更優(yōu)選為一個或兩個，獨立地選自由低級烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、烷氧基、巰基、低級烷基硫基、氰基、?；?、硫代酰基、O-氨基甲?；-氨基甲?；-硫代氨基甲?；?、N-硫代氨基甲?；?、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R4S(0)-、R4S(0)2-、-C(O)OR4、R"C(0)0-和-NI^RS的組合，114和115定義同上。優(yōu)選地，芳基可選地被一個或兩個取代基取代，取代基獨立地選自鹵素、低級烷基、鹵代烷基、低級烷氧基、羥基、巰基、氰基、N-酰氨基、單或二垸基胺基、羧基或N-磺酰氨基。"雜芳基"表示5至12個環(huán)原子的單環(huán)或稠合環(huán)基團，含有一個、兩個、三個或四個選自N、'O或S的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子是C，另外具有完全共軛的兀電子系統(tǒng)。未取代的雜芳基地非限制性實例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、異喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。雜芳基可以是取代的或未取代的。當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個，更為優(yōu)選為一個、兩個或三個，進而更為優(yōu)選一個或兩個，獨立地選自以下基團，包括低級烷基、鹵代垸基、鹵素、羥基、低級烷氧基、巰基、低級垸基硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲?；?、N-氨基甲?；?、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R4S(0)-、R4S(0)2-、-c(O)OR4、r4c(0)0-和-NR4r5的組合，其中114和115定義同上。優(yōu)選的雜芳基可選地被一個或兩個取代基取代，取代基獨立地選自鹵素、低級垸基、鹵代垸基、羥基、巰基、氰基、N-酰氨基、單或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基。"雜脂環(huán)基"表示單環(huán)或稠合環(huán)基團，在環(huán)中具有5到9個環(huán)原子，其中一個或兩個環(huán)原子是選自N、O或S(O)x(其中x是0至2的整數(shù))的雜原子，其余環(huán)原子是C。這些環(huán)可以具有一條或多條雙鍵，但這些環(huán)不具有完全共軛的兀電子系統(tǒng)。末取代的雜脂環(huán)基的非限制性實例有吡咯垸基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、高哌嗪子基等。雜脂環(huán)基可以是取代的或未取代的。當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個、更優(yōu)選為一個、兩個或三個，進而更優(yōu)選為一個或兩個，獨立地選自以下基團，包括低級烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、低級烷氧基、巰基、低級烷基硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲?；?、N-氨基甲?；?、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R4S(0)-、R4S(0)2-、-C(O)OR4、R4C(0)04n-NR4R5，其中R"和RS定義同上。優(yōu)選地，雜脂環(huán)基可選地被一個或兩個取代基取代，取代基獨立地選自鹵素、低級垸基、鹵代烷基、羥基、巰基、氰基、N-酰氨基、單或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基。"雜環(huán)基"表示3到8個環(huán)原子的飽和環(huán)狀基團，其中一個或兩個環(huán)原子是選自N、O或S(O)m(其中m是0至2的整數(shù))的雜原子，其余環(huán)原子是C，其中一個或兩個C原子可以可選地被羰基代替。雜環(huán)基的環(huán)可以可選地獨立地被一個、兩個或三個取代基取代，取代基選自低級垸基，或被一個或兩個羧基或酯基取代的低級烷基、鹵代垸基、氰基垸基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、單烷基胺基、二垸基胺基、芳烷基、雜芳烷基和-COR(其中R是烷基)。更具體地，術(shù)語雜環(huán)基包括但不限于四氫吡喃基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、吡咯烷基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、硫代嗎啉代-l-氧化物、硫代嗎啉代-l,l-二氧化物、4-乙氧羰基哌嗪子基、3-氧代哌嗪子基、2-咪唑啉酮、2-吡咯垸酮、2-氧代高哌嗪子基、四氫嘧啶-2-酮及其衍生物。優(yōu)選地，雜環(huán)基團可選地被一個或兩個取代基取代，取代基獨立地選自鹵素、低級垸基、被羧基或酯基取代的低級烷基、羥基、單或二烷基胺基。"羥基"表示-OH基團。"烷氧基"表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的環(huán)烷基)。代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。"芳氧基"表示-O-芳基和-O-雜芳基。代表性實例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物。"鹵代垸氧基"表示-O-(鹵代烷基)。代表性實例包括但不限于三氟甲氧基、三溴甲氧基等。"巰基"表示-SH基團。"烷硫基"表示-s-(未取代的垸基)和-s-(未取代的環(huán)垸基)。代表性實例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、環(huán)丙硫基、環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基、環(huán)己硫基等。"芳硫基"表示-S-芳基和-S-雜芳基。代表性實例包括但不限于苯硫基、吡啶硫基、呋喃硫基、噻吩硫基、嘧啶硫基等及其衍生物。"酰基"表示-C(O)-R'基團，其中R'是選自以下基團氫、未取代的低級烷基、鹵代低級垸基、未取代的環(huán)垸基，可選地被一或多個、優(yōu)選被l、2或3個選自未取代的低級烷基、鹵代低級烷基、未取代的低級垸氧基、鹵素和-NI^RS基團的取代基取代的芳基，其中114和115定義同上，可選地被一個或多個、優(yōu)選被l、2或3個選自未取代的低級烷基、鹵代低級烷基、未取代的低級烷氧基、鹵素和-NRSRS基團的取代基取代的雜芳基(通過環(huán)碳原子鍵合)，以及可選地被一個或多個、優(yōu)選被K2或3個選自未取代的低級垸基、鹵代低級烷基、未取代的低級烷氧基、鹵素和-NR"RS基團的取代棊取代的雜脂環(huán)基(通過環(huán)碳原子鍵合)，代表性的?；ǖ幌抻谝阴；?、三氟乙?；⒈郊柞；?。"醛"表示其中R'是氫的?；?。"硫代?；?表示-C(S)-R'基團，其中R'定義同上。"酯基"表示-C(O)O-R'基團，其中R'定義同上，但是R'不能是氫。"乙?；?表示-C(0)CH3基團。"鹵素"表示氟、氯、溴或碘，優(yōu)選為氟或氯。"三鹵甲磺酰基"表示X3CS(-0)2基團，其中x是如上所定義的鹵素。"氰基"表示-CN基團。"S-磺酰氨基"表示-S(0)2NRARS基團，其中W和R纟定義同上。"N-磺酰氨基"表示-NR4S(0)2R5基團，其中R"和115定義同上。"0-氨基甲酰基"表示-OC(0)NI^R8基團，其中117和R8定義同上。"N-氨基甲?；?表示R"OC(0)NRS-基團，其中114和RS定義同上。"0-硫代氨基甲?；?表示-OC(S)NI^RS基團，其中117和RS定義同上。"N-硫代氨基甲?；?表示R4OC(S)NRS-基團，其中R4和R5定義同上。"氨基"表示-NH2基團。"C-酰氨基"表示-C(0)NR"RS基團，其中114和RS定義同上。"N-酰氨基"表示W(wǎng)C(0)NRS-基團，其中114和R5定義同上。"硝基"表示-N02基團。"鹵代垸基"表示烷基，優(yōu)選如上所定義的低級烷基，它被一個或多個相'同或不同的鹵原子取代，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CC1^。"羥基垸基"表示垸基，優(yōu)選如上所定義的低級烷基，它被一個、兩個或三個羥基取代，例如羥甲基、l-或2-羥基乙基、1,2-、1，3-或2,3-二羥基丙基等。"芳烷基"表示烷基，優(yōu)選如上所定義的低級垸基，它被如上所定義的芳基取代，例如-CH2苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、CH3CH(CH3)CH2苯基及其衍生物。"雜芳垸基"表示烷基，優(yōu)選如上所定義的低級垸基，它被雜芳基取代，例如-CH2吡啶基、-(CH2)2嘧啶基、-((^112)3咪唑基等及其衍生物。"單烷基胺基"表示基團-NHR，其中R是如上所定義的烷基或未取代的環(huán)烷基，例如甲胺基、(l-甲基乙基)胺基、環(huán)己胺基等。"二烷基胺基"表示基團-NRR，其中每個R獨立地是如上所定義的烷基或未取代的環(huán)垸基，例如二甲胺基、二乙基胺基、N-甲基環(huán)己基胺基等。"氰烷基"表示1或2個氰基取代的如上定義的未取代的烷基，優(yōu)選為未取代的低級烷基。具有相同分子式但是原子鍵合性質(zhì)或順序或者原子空間排列不同的化合物稱為"異構(gòu)體"。原子空間排列不同的異構(gòu)體稱為"立體異構(gòu)體"。彼此是不可疊加鏡象的立體異構(gòu)體被稱為"光學異構(gòu)體"。當化合物具有不對稱中心時，例如它與四個不同的基團鍵合，可以存在一對光學異構(gòu)體。光學異構(gòu)體可以以它的不對稱中心的絕對構(gòu)型為特征，可以用R-和S-順序規(guī)則加以描述，或者通過這類方式加以描述，其中分子圍繞偏振光的平面旋轉(zhuǎn)，被命名為右旋或左旋(也就是分別為(+)或(-)異構(gòu)體)。手性化合物可以存在單一的光學異構(gòu)體或其混合物。含有等比例光學異構(gòu)體的混合物被稱為"外消旋體"。本發(fā)明的化合物可以具有一個或多個不對稱中心；這類化合物因此可以被制成單個的(R)-或(S)-光學異構(gòu)體或其混合物。除非有相反指示，說明書和權(quán)利要求書中對特定化合物的說明或命名包括單個的光學異構(gòu)體及其混合物，其外消旋體或其它。立體化學的測定方法和立體異構(gòu)體的分離方法是本領(lǐng)域熟知的(參見"AdvancedOrganicChemistry"第4版第4章內(nèi)容，J.March,JohnWileyandSons,NewYork,1992)。"可選"或"可選地"意味著隨后所描述的事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說明包括該事件或環(huán)境發(fā)生和不發(fā)生的場合。例如，"雜芳基可選地被一個或兩個取代基取代"意味著雜芳基的取代基可以但不必是一個，該說明包括雜芳基被一個取代基取代的情形和雜芳基被兩個取代基取代的情形。本發(fā)明還包括通式I化合物的藥學上可接受的鹽。"藥學上可接受的鹽"表示保留母體化合物的生物有效性和性質(zhì)的那些鹽。這類鹽包括(1)與酸成鹽，通過母體化合物的反應(yīng)堿(例如可以利用的氨)與無機酸或有機酸的反應(yīng)而得，無機酸例如(但不限于)鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亞硫酸和高氯酸等，有機酸例如(但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)蘋果酸、富馬酸、馬來酸、羥基苯甲酸、Y-羥基丁酸、甲氧基苯甲酸、鄰苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-l-磺酸、萘-2-磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。適合的鹽例如包括乙酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽等。(2)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子代替或者與有機堿配位化合所生成的鹽，金屬例子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子，有機堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。"藥用組合物"指的是在此描述的一種或多種化合物或者它們的藥學上可接受的鹽和前藥與其它的化學成分，例如藥學上可接受的載體和賦形劑的混合物。藥用組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥。"藥學上可接受的載體"指的是對有機體不引起明顯的刺激性和不干擾所給予化合物的生物活性和性質(zhì)的載體或稀釋劑。"賦形劑"指的是加入到藥用組合物中以進一步便利于給予化合物的惰性物質(zhì)。賦形劑的實例包括(不局限于)碳酸鈣、磷酸鈣、多種糖類和多種類型的淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。本發(fā)明還公開了含有通式I的藥物組合物，該組合物含有通式I化合物及藥學上可接受的載體。所述藥學上可接受的載體是惰性的，如稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等。所述組合物的劑型可以是片劑、膠囊、錠劑、液體溶液或懸浮液；直腸劑型如栓劑；非腸道途徑如肌內(nèi)、靜脈、皮內(nèi)或皮下給藥以及脂質(zhì)體。本發(fā)明的化合物一般的劑量為0.01-500mg/kg，也可根據(jù)病情的輕重偏離這個范圍。本發(fā)明的部分化合物結(jié)構(gòu)式如下<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>37,CH3—CH2CH2N、CH3H38H39H3COH40—CH2CH2CH2OCH3H41—CH2CH=CH2H42H43上a/~^/""X/44cf34546h3co47丄a/~^4849丄a/~/^X50CH2CH3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>具體實施例方式以下通過實施例對本發(fā)明作進一步的闡述。合成步驟(l):R1反應(yīng)條件a口多聚甲醛，R'NH2，1，4-二氧六環(huán)，N2，7090。C，2-6小時；或反應(yīng)條件a2:多聚甲醛，R'NH2，1，4-二氧六環(huán)，N2,70~90°C，2-6小時后繼續(xù)加熱至回流，7-48小時；實驗部分01.2-芐基-2，3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并I5，6-i卜喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入芐胺29.3mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下9(TC反應(yīng)2h，然后再加入IO-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末55.6mg(0.112mmo1)，收率82.0%。Mp:225。C(dec).'HNMR(DMSO-d6):S8.42(s,1H,7-H)，7.97(d,1H,/=9.3Hz,12-H)，7.27-7.42(m,7H,11-H,14-HandAr-H),6.46(s,1H,20-OH),5.40(s,2H，10-OCH2N)，5.17(s，2H,17-H),5.03(s,2H，5-H)，4.33(s，2H,9-CH2),3.96(s,2H,NCH2Ph),1.87(m,2H,19-H),0.88(t,3H,/=7.20Hz,18-H),04.2-甲基-2，3-二氫-111-[1，3噁嗪并[5，6"-喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入甲胺17.0mg(0.548mmo1)、多聚甲醛16.5mg(1.10mmol)和l,4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下70'C反應(yīng)2h，然后再加入IO-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1)，繼續(xù)反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=5:1(v/v),得淺黃色粉末42.7mg(0.102mmo1)，收率74.4%。Mp:291。C(dec).'H雨R(DMS0-d6):58.50(s，1H,7-H),7.97(d，1H,/=9.3Hz,12-H),7.48(d,1H,/=9.3Hz，12-H)，7.29(s,1H，14-H),6.50(s,1H，20-OH),5.42(s,2H，10-OCH2N)，5.25(s，2H，17-H)，4.93(s,2H,5-H),4.33(s,2H,9-CH2),2.56(s,3H，NCH3)，1,87(m,2H，19-H),0.88(t,3H,^7.20Hz,18-H).06.2-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-111-1，3噁嗪并[5，6-1-喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入對甲基苯胺29.3mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末50.5mg(0.102讓o1)，收率74.6%。Mp:222。C(dec).NMR(DMS0-d6):58.72(s，1H,7-H),7.98(d，1H，/=9.3Hz,12鄰，7.38(d,1H,J=9.3Hz,11-H),7.33(d,IH,14-H)，7,05-7.25(m，4H,NC6H4)，6.54(s,IH,20-OH),5.61(s,2H,10-OCH2N),5.47(s，2H,17-H),5.3I(s,2H，5-H),5.06(s，2H,9-CH2)，2.23(s,3H,C6H4CH3)，L93(m，2H，19鄰，0.93(t,3H,/=7.20Hz,18-H).07.2-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-111-[1，3噁嗪并5，6"1-喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入對甲氧基苯胺33.7mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末52.1mg(0.102mmo1),收率74,2%。Mp:244。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):58.66(s，1H,7-H),7.94(d,1H,/=9.3Hz,12-H),7.35(d，1H，/=9.3Hz,ll-H),7.28(d,1H,14-H),6.80-7.13(m，4H,NC6H4),6.50(s，1H,20-OH),5.51(s,2H,10-OCH2N)，5.41(s，2H，17-H),5.26(s,2H,5-H),4.98(s,2H,9-CH2),3.65(s,3H，NC6H4OCH3)，1.87(m,2H,19-H)，0.88(t,7.20Hz，18-H).08.2-(3-甲基苯基)-2，3-二氫-111-[1，31噁嗪并[5，6"1-喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入間甲基苯胺29.3mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末56.4mg(0.114mmo1)，收率83.2%。Mp:215。C(dec).'H畫R(DMS0-d6):S8.66(s，1H,7-H),7.92(d,1H,/=9,3Hz,12-H),7.33(d,1H，J=9.3Hz，ll-H)，7.25(d,1H,14-H),6.68-7.08(m，4H,NC6H4)，6,46(s,1H，20-OH)，5.55(s，2H，10-OCH2N),5.38(s,2H,17-H),5.23(s,2H,5鄰,5.02(s,2H,9-CH2)，2.21(s,3H,NC6H4CH3):1.83(m,2H，19鄰，0.84(t,3H,h7.20Hz，18-H).09.2-(2-甲基苯基)-2，3-二氫-111-[1，3噁嗪并[5,6"-喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入鄰甲基苯胺29.3mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末51.0mg(0.103腿o1)，收率75.0%。Mp:214。C(dec).'HNMR(DMS0陽d6):S8.59(s,1H，7-H)，7.98(d,1H,J:9.3Hz,12-H),7.42(d，1H,■/=9.3Hz,ll-H),6.99-7.28(m，5H，14-HandNC6H4),6.50(s，1H，20-OH),5.41(s,2H,10-OCH2N)，5,35(s，2H，17-H),5.22(s,2H,5-H)，4.82(s，2H,9-CH2),2.43(s,3H,NC6H4CH3):1.86(m,2H,19-H),0.88(t,3H，/=7.20Hz,18-H).10.2-(4-氯苯基)-2，3-二氫-111-11，3噁嗪并15，6"-喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入對氯苯胺34.8mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)16h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末49.5mg(O扁腿ol)，收率70,2°/。。Mp:228。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):S8,75(s,1H,7-H),8.02(d，1H,/=9.3Hz,12-H),7.23-7.51(m,6H,11-H,14-HandNC6H4),6.56(s，1H,20-OH),5.66(s，2H,10-OCH2N)，5.48(s,2H,17-H),5.33(s,2H,5-H)，5.13(s,2H,9-CH2)，1.94(m,2H,19-H)，0.95(t,3H,/=7,20Hz,18-H).11.2-(2，4-二甲基苯基)-2，3-二氫-111-[1,3噁嗪并[5，6"-喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入2，4-二甲基苯胺33.2mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下卯。C反應(yīng)2h,然后再加入10-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)llh。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末47.8mg(0.094mmo1)，收率68.8%。Mp:189'C(dec).'H畫R(CDC13):58.13(s,1H,7陽H),8.02(d,1H,J=9.3Hz,12-H),7.61(s，IH,14-H),7.40(d，IH，J=9.3Hz,11-H),6.84-7.13(m，3H，NC6H3),5.76(s，IH,oneprotonof17-H)，5.25-5.32(m,5H，oneprotonof17-H,5-Hand10-OCH2N)，4.75(s,2H,9-CH2),3.78(s，IH,20-OH),2.43(s，3H,NC6H3CH3)，2.27(s,3H,NC6H3CH3)，1.88(m，2H,19-H),1.04(t，3H,J=7.20Hz,18-H).12.2-(2-氯苯基)-2，3-二氫-lH-[l，3噁嗪并[5，6-i卜喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入鄰氯苯胺34.9mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)14h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸千濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(V/V),得淺黃色粉末52.2mg(O.lOlmmol)，收率73,9%。Mp:216。C(dec).NMR(DMSO-d6):S8.57(s,1H，7-H)，8.00(d,1H,9.3Hz,12-H),7.10-7.51(m,6H,11-H,14-HandNC6H4),6.49(s,IH,20-OH),5.45(s，2H，10-OCH2N)，5.41(s，2H,17-H),5.24(s,2H，5-H)，4.94(s，2H,9-CH2),1.87(m,2H,19-H)，0.88(t，3H，■/=7.20Hz，18-H).13.2-(2，5-二甲基苯基)-2，3-二氫-111-[1，3噁嗪并[5，6"-喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入2，5-二甲基苯胺33.2mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)14h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末45.8mg(0.090mmo1)，收率65.9%。Mp:22(TC(dec).NMR(DMSO-d6):58.58(s,1H，7-H)，8.00(d,1H,/=9.3Hz,12-H),7.44(d，1H，■/=9.3Hz，ll-H)，6.86-7.28(m，4H,14-HandNC6H3),6.47(s，1H,20-OH),5.40(s，2H,10-OCH2N),5.33(s,2H，17-H)，5.21(s,2H,5-H),4.79(s,2H,9-CH2)，2.38(s,3H,NC6H3CH3):2.10(s,3H,NC6H3CH3),1.87(m,2H,19-H),0.88(t,3H,/=7.20Hz,18-H).14.2-(3-氯-4-氟苯基)-2，3-二氫-111-1，3噁嗪并[5，64-喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入3-氯-4-氟苯胺39.9mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)22h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末43.4mg(O豫mmol)，收率59.4%。Mp:218。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):S8.68(s,1H,7陽H)，7.97(d,1H,/=9.3Hz,12-H),7.15-7.50(m,5H,11-H,14-HandNC6H3)，6.50(s,1H，20-OH),5.58(s，2H，10-OCH2N)，5.41(s,2H,17-H),5.28(s,2H,5-H),5.06(s，2H，9-CH2),1.86(m,2H,19陽H)，0.88(t，3H,/=7.20Hz，18-H).15.2-苯基-2，3-二氫-lH-[l，3噁嗪并[5，6-i卜喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入苯胺25.5mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下90。C反應(yīng)2h，然后再加入IO-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末52.9mg(O.llmmol)，收率80.0%。Mp:228'C(dec).'HNMR(DMSO-d6):S8.70(s,1H,7-H)，7.94(d，1H，J=9.3Hz，12陽H)，7.35(d,1H,/=9.3Hz，ll-H),6.87-7.28(m,6H,14-HandNC6H5),6.50(s,1H,20-OH),5.61(s，2H,10-OCH2N),5.42(s,2H,17-H),5.27(s，2H,5-H),5.06(s，2H，9-CH2),1.87(m,2H,19-H),0.88(t,3H》7.20Hz,18-H).16.2-(2-乙基苯基)-2，3-二氫-lH-l，3I噁嗪并[5，6-i-喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入2-乙基苯胺33.2mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)llh。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸千濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末48.4mg(0.095mmo1)，收率69.5%。Mp:。C(dec).'HNMR(DMSO-d6):S8.55(s,1H，7-H)，7.98(d,1H,/=9.3Hz,12-H),7.43(d，1H,/=9.3Hz,ll-H)，7.28-7,05(m,5H，14-HandNC6H4),6.48(s，1H，20-OH)，5.40(s,2H,10-OCH2N),5.3l(s，2H,17-H)，5,21(s,2H,5-H),4.79(s,2H,9-CH2),2.83(m，2H，NC6H4CH2),1.87(m,2H,19-H),1.27(m,3H，NC6H4CH2CH3),0.88(t，3H力7.20Hz,18-H).17.2-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-lH-[l，3噁嗪并[5，6-i卜喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入2-甲氧基苯胺33.7mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下卯。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)14h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(v/v)，得淺黃色粉末49.1mg(0.096mmo1)，收率70.2%。Mp:167。C(dec).''HNMR(DMS0-d6):58.58(s,1H，7-H)，7.97(d,1H，/=9.3Hz,12-H),7.38(d,1H，■/=9.3Hz,ll-H),7.28(d,1H,14-H)，6.72-7.10(m,4H,NC6H4)，6.50(s，1H,20-OH),5.43(s,2H，10-OCH2N)，5.41(s,2H,17-H),5.25(s,2H,5-H),4.89(s,2H，9-CH2),3.89(s,3H,NC6H4OCH3),1.87(m，2H,19鄰，0.88(t,3H，</=7.20Hz,18-H).18.2-(3-溴苯基)-2，3-二氫-111-1，3噁嗪并[5，6"-喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入3-溴苯胺46.8mg(0.274mmol)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)禾卩1,4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下90°C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)34h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末50.9mg(O農(nóng)匪ol)，收率66.4%。Mp:222。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):58.71(s,1H,7-H)，7.96(d,1H,/=9.3Hz，12-H),7.03陽7.45(m,6H，ll墨H,14-HandNC6H4)，6.50(s，1H,20-OH)，5.61(s,2H，10-OCH2N)，5.42(s，2H，17-H),5.28(s,2H,5-H),5.08(s,2H,9-CH2),1.87(m，2H,19-H)，0.89(t,3H，J=7.20Hz,18-H).19.2-(3，4-二甲基苯基)-2，3-二氫-111-[1，3噁嗪并[5，6"-喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入3，4-二甲基苯胺33.2mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流,繼續(xù)反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末44.8mg(0.088mmo1)，收率64.5%。Mp:238。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):S8.70(s,1H，7-H)，7.96(d,lH,J-9.3Hz,12-H)，7.38(d,1H,7=9.3Hz,U-H)，7.27(s,1H,14-H)，6.89-7.04(m,3H,NC6H3)，6.50(s,IH,20-OH),5.56(s,2H,10-OCH2N),5.43(s,2H,17-H),5.29(s,2H,5-H)，5.02(s,2H,9-CH2),2.15(s,3H，NC6H3CH3):2.09(s，3H,NC6H3CH3),1.87(m,2H,19-H),0.88(t,3H;t/=7.20Hz,18-H).20.2-(2，3，4-三氟苯基)-2,3-二氫-111-[1，3噁嗪并5，6"-喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入2，3,4-三氟苯胺40.3mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1),升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)46h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末42.8mg(0.080mmo1)，收率58.6%。Mp:236。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):58.61(s，1H,7-H)，8.00(d,1H,/=9.3Hz,12-H),7.42(d,1H,/=9.3Hz,ll-H),6.95-7.35(m,3H,14-HandNC6H2)，6.50(s,1H,20-OH),5.45(s，2H，10-OCH2N),5.41(s,2H，17-H),5.24(s,2H,5國H),4,97(s，2H,9-CH2),1.86(m,2H，19-H),0.88(t,3H,7.20Hz，18-H).21.2-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氫-111-[1，3噁嗪并[5，6"-喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入2，4-二氟苯胺35.3mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1),升高溫度至回流,繼續(xù)反應(yīng)28h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(V/V),得淺黃色粉末40.8mg(0.079mmo1)，收率57.9%。Mp:225。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):S8.61(s,1H,7-H),8.00(d，1H,/=9.3Hz,12-H),7.42(d,1H,/=9,3Hz,ll-H),6.92-7.35(m,4H，14-HandNC6H3)，6.50(s，1H,20-OH),5.41(m,4H,17-Hand10-OCH2N)，5.25(s，2H,5-H),4.93(s，2H,9-CH2),1.86(m,2H，19-H),0.88(t,3H,/=7.20Hz，18-H).26.2-(2，4-二氯苯基)-2，3-二氫-111-[1，3噁嗪并[5，6-1]-喜樹堿'在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入2，4-二氯苯胺44.1mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流,繼續(xù)反應(yīng)28h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末43.9mg(0.08Ommo1)，收率58.6%。Mp:226。C(dec).NMR(DMS0-d6):S8.63(s，1H,7-H)，8.07(d,1H，/=9.3Hz,12-H),7.22-7.71(m，5H，11-H,14-HandNC6H3)，6.56(s,1H,20-OH),5.48(m,4H，17-Hand10-OCH2N),5.31(s,2H,5-H),5.00(s,2H,9-CH2),1.92(m,2H,19-H),0.94(t，3H,h6.9Hz,18-H).27.2-(4-甲氧基芐基)-2，3-二氫-111-[1，31噁嗪并[5，6"-喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50m三頸瓶中加入4-甲氧基芐胺37.5mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流,繼續(xù)反應(yīng)46h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(V/V),得淺黃色粉末59.3mg(0.113mmo1)，收率82.5%。Mp:234。C(dec).NMR(DMS0-d6):S8.43(s,1H,7-H),7.98(d,1H,/=9.3Hz,12-H),7.41(d,1H,/=9.3Hz,ll-H),6.90-7.20(m，5H,14-HandNCH2C6H4),6.51(s,1H，20-OH)，'5.41(s，2H，10-OCH2N),5.29(s,2H,17-H),5.01(s，2H,5-H)，4.31(s,2H,9-CH2),3.87(s,2H,NCH2C6H4):3.75(s,3H,NCH2C6H4OCH3),1.87(m,2H，19-H)，0.88(t，3H,/=7.05Hz，18-H).28.2-丁基-2，3-二氫-111-1，3噁嗪并5，6"-喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入丁胺40.0mg(0.548mmo1)、多聚甲醛33.0mg(1.10mmol)和l,4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下70'C反應(yīng)2h，然后再加入IO-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1)，繼續(xù)反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(v/v)，得淺黃色粉末47.0mg(0.102mmo1)，收率74.5%。Mp:222。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):S8.59(s，1H,7-H),8.01(d,1H,/=9.3Hz,12-H)，7.41(d,1H,■/=9.3Hz,12-H),7.34(s,1H,14-H),6.57(s，1H,20-OH),5.48(s，2H,10-OCH2N)，5.29(s,2H,17-H),5.05(s,2H,5-H),4.42(s,2H,9-CH2)，2,78(t,2H，=7.20Hz，NCH2),1.92(m,2H,19-H),1.61(m,2H,NCH2CH2),1.43(m,2H,NCH2CH2CH2),0.88-0.98(m，6H,18-HandNCH2CH2CH2CH3).29.2-乙基-2，3-二氫-111-[1，31噁嗪并[5，6-1-喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入乙胺24.7mg(0.548mmo1)、多聚甲醛33.0mg(1.10mmol)和l,4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下7(TC反應(yīng)2h，然后再加入IO-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1)，繼續(xù)反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(v/v)，得淺黃色粉末45.9mg(0.106mmo1)，收率77.5%。Mp:254。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):S8.60(s，1H,7-H),8.01(d,lH,J:9.3Hz,12-H),7.43(d,1H,_7=9.3Hz,12-H),7.35(s，1H,14-H),6.58(s,1H,20-OH),5.49(s,2H,10-OCH2N),5.30(s,2H,17-H),5.07(s,2H，5-H),4.44(s,2H,9-CH2),2.85(m,2H,NCH2),L93(m,2H,19-H),1.22(t，3H,J=7.05Hz，NCH2CH3),0.95(t,3H，/=7.05Hz，18-H).31.2-(2，5-二氯苯基)-2，3-二氫-lH-[l，3噁嗪并[5，6-i卜喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入2，5-二氯苯胺44.1mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下90。C反應(yīng)2h,然后再加入10-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流,繼續(xù)反應(yīng)36h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末56.5mg(0.103mmo1)，收率75.0%。Mp:231'C(dec).'H畫R(DMS0-d6):58.57(s，1H,7-H),8.02(d,1H,/=9.3Hz，12-H),7.17-7.55(m,5H,ll國H,14-HandNC6H3),6.51(s,1H，20-OH)，5.46(s，2H,10-OCH2N),5.41(s,2H,17-H),5.24(s,2H,5-H),4,97(s,2H,9-CH2),1.87(q,2H,/=7.2Hz,19國H)，0.88(t，3H,/=7.2Hz,18-H).33.2-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-111-[1，3噁嗪并5，6"-喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入2，3-二氯苯胺44.1mg(0.274mmo1)、多聚甲酸16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)42h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末42.3mg(0.077醒o1)，收率56,5%。Mp:233。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):58.56(s,1H,7-H)，8.01(d,1H,/=9.3Hz,12-H),7.24-7.45(m,5H,ll-H，14-HandNC6H3),6.50(s,1H,20-OH),5.45(s,2H,10-OCH2N),5.40(s,2H,17-H),5.22(s,2H,5-H)，4,95(s，2H,9-CH2)，1.87(m,2H,19-H),0.87(t,3H,/=7.2Hz，18-H).35.2-(4-氟芐基)-2，3-二氫-111-[1，3噁嗪并[5，6斗喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入4-氟芐胺34.3mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1)，升高溫度至回流,繼續(xù)反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末59.0mg(0.115mmo1)，收率84.2%。Mp:212。C(dec).NMR(DMS0-d6):S8.41(s,1H,7-H),7.97(d,1H,J"=9.3Hz，12-H),7.15陽7.44(m,6H,ll-H,14-HandNCH2C6H4),6.50(s,IH,20-OH),5.51(s,2H,10-OCH2N),5.28(s，2H,17-H),5.03(s,2H,5-H),4.3l(s，2H,9-CH2),3.94(s，2H,NCH2C6H4),1.82(m,2H,19-H),0.88(t，3H,J"=7.20Hz,18-H).36.2-丙基-2,3-二氫-111-[1，3噁嗪并[5，6"-喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入丙胺32.3mg(0.548mmo1)、多聚甲醛33.0mg(U0mmol)和l,4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下70'C反應(yīng)2h，然后再加入IO-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1)，繼續(xù)反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(v/v),得淺黃色粉末44.3mg(0.099mmo1)，收率72.2%。Mp:243。C(dec).NMR(DMS0-d6):58.27(s,1H,7-H),7.69(d,1H，/=9.3Hz,12-H),7.11(d,1H,/=9.3Hz，12-H)，7.03(s,1H,14-H)，6.26(s,1H,20-OH),5.17(s,2H,10-OCH2N),'4.98(s，2H,17-H),4.75(s,2H，5-H)，4.11(s,2H,9-CH2),2.44(t,2H,/=7.35Hz，NCH2),1.61(m,2H,19-H)，1.34(m，2H,NCH2CH2),0.67-0.62(m,6H，18-HandNCH2CH2CH3).37.2-(二甲胺基乙基)-2，3-二氫-111-1，3噁嗪并[5，6"1-喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入N,N-二甲基乙二胺48.2mg(0.548mmo1)、多聚甲醛33.0mg(1.10mmol)和l，4-二氧六環(huán)20ml，N2保護下70。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹堿50mg(0.137mmo1)，繼續(xù)反應(yīng)5h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿甲醇=10:1(v/v)，得淺黃色粉末35.7mg(0.075mmo1)，收率54.6%。Mp:125。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):58.51(s,1H,7-H),7.96(d，1H,/=9.3Hz,12-H),7.37(d,1H,■/=9.3Hz,ll-H),7.28(s,1H,14-H),6.51(s，1H,20-OH),5.41(s，2H,10-OCH2N)，5.24(s，2H,17-H),5.00(s,2H，5-H),4.40(s，2H，9-CH2),2.84(t,2H,/=6.6Hz，NCH2),2.54(t,2H,J=6急,NCH2),2.17(s,6H,2NCH3),1.87(m，2H,19-H),0.89(t,3H,/=7.2Hz,18-H).38.2-(2-(苯基)-乙基)-2，3-二氫-111-1，31噁嗪并[5，6"-喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入(3苯乙胺33.2mg(0.27mmo1)、多聚甲醛33.0mg(l.lmmol)和l，4-二氧六環(huán)15ml，Nz保護下，90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹堿50mg(0.14mmo1)，升高溫度至回流，繼續(xù)反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(V/V),得淺黃色粉末46.8mg(0.09mmo1)，收率68.8%。Mp:177-180。C(dec),^NMR(CDCb):58.09(s,1H,7-H),8,01(d，1H,/=9.4Hz,12-H)，7.61(s,1H,14-H)，7.35(d,1H,■/=9.3Hz，ll-H),7.17-7.30(m,5H,Ar-H)，5.74(d,lH,J=16.3Hz,17-H),5.30(d,lH,16.3Hz,17-H),5.26(s,2H,10-OCH2N),5.02(s,2H,5-H),4,37(s,2H,9-CH2),3.80(s，1H,20-OH),3.11(t,2H,/=7.5Hz，NCH2),2.95(t,2H,Ar-CH2)，1.89(m,2H,19-H),1.04(t,3H,^7.4Hz,18-H).39.2-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)-2，3-二氫-111-[1，3噁嗪并[5，6-1-喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺45mg(0.27mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.55腿ol)和1,4-二氧六環(huán)15ml,Nz保護下，90°C反應(yīng)2h,然后加入10-羥基喜樹堿50g(0.14mmo1)，升高溫度至104'C,繼續(xù)反應(yīng)6.5h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末53.7mg(O.lOmmol),收率72.5%。Mp:205'C(dec).'HNMR(CDC13):S8.19(s,1H,7鄰，8.02(d，1H，/=9.3Hz,12-H),7.62(s,1H,14-H)，7.37(d，1H,/=9.3Hz,ll-H)，6.90-7.03(m，3H，Ar-H)，5.75(d，lH，/=17.1Hz，17-H)，5.30(d,lH，《/=17.1Hz，17-H)，5.19(s,2H,10-OCH2N)，5.08(s，2H，5-H),4.59(s,2H，9-CH2),4.27(t,2H,J=5.4HzAr-0-CH2),3.82(s,3H,OCH3),3.75(s,lH，20-OH),3.3l(t，2H,N-CH2),1.89(m，2H，19-H)，1.05(t，3H,18-H)40.2-(3-甲氧基丙基)-2，3-二氫-111-[1，3噁嗪并[5，6-1]-喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入3-甲氧基丙胺24mg(0.27mmo1)、多聚甲醛30mg(0.56mmol)和l，4-二氧六環(huán)10ml，N2保護下，90。C反應(yīng)2h，然后加入10-羥基喜樹堿50mg(0.14mmo1)，104'C繼續(xù)反應(yīng)21.5h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末10.9mg(0.023腿o1)，收率16,6%。Mp:215-221。C(dec).&NMR(CDC13):S8.08(s,1H,7-H)，7.94(d，1H,J=9.3Hz，12-H),7.54(s,1H，14-H)，7.27(d,1H,9.0Hz，ll-H)，5.67(=18.9Hz,17-H),5.23(d，lH,J=18.9Hz，17-H),5.19(s，2H,10-OCH2N),4.92(s，2H，5-H)，4.29(s,2H,9-CH2),3.74(s，lH,20-OH),3.47(t,2H,J=13.2HzCH30-CH2)，3.26(s，3H,0-CH3)，2.85(t,3H,^6.9Hz,N-CH2),L83(m,2H,19墨H)，0.97(UH,18-H)41.2-(烯丙基)-2，3-二氫-111-[1,3]噁嗪并[5，6-1-喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入丙烯胺34mg(0.60mmo1)、多聚甲醛34.8mg(1.16mmol)和l，4-二氧六環(huán)10ml，Nz保護下，9(TC反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹堿50mg(0.14mmo1)，升高溫度至104'C，繼續(xù)反應(yīng)26h。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v)，得淺黃色粉末23.1mg(0.052mmo1)，收率37.7%。Mp:260-262。C(dec).^NMR(CDC13):S8.19(s,1H,7-H),7.94(d,1H,J=9.3Hz,12-H)，7.54(s,1H,14-H),7.28(d,1H，J=9.3Hz，ll-H),5.85(m,lH,=C-H),5.67(d,lH,7=18.9Hz,17-H)，5.22(d,118.9Hz，17-H),519(s,3H，10-OCH2N，=C-H),515(s,1H，=C-H)，4.93(s,2H,5-H)，4.29(s,2H，9-CH2),3.86(s,lH,20-OH),3.39(s，2H，N-CH2)，1.82(m，2H,19-H),0.97(t，3H，弁6.9Hz，18-H)42.2-(2-呋喃甲基)-2，3-二氫-111-[153噁嗪并[5，6-1-喜樹堿在裝有回流冷凝管，干燥管，溫度計的50ml三頸瓶中加入2-呋喃甲ff安27mg(0.27mmo1)、多聚甲醛17mg(0.54mmol)和l，4-二氧六環(huán)15ml，Nz保護下，90。C反應(yīng)2h，然后再加入10-羥基喜樹堿50mg(0.14mmo1),升高溫度104'C，繼續(xù)反應(yīng)rOh。反應(yīng)完畢后冷卻，過濾，蒸干濾液，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=20:1(v/v),得淺黃色粉末57.7mg(0.12mmo1)，收率86.6%。Mp:227-230°C(dec).畫R(CDC13):58.05(s,lH，7-H),7.96(d，1H,/=9.3Hz，12-H),7.55(s，lH,14陽H)，7.38(s，1H，0-CH=)，7.28(d，1H,>/=9.3Hz,11-H),6.29(s，lH,fUran),6.21(s,lH,ftiran)，5.67(d,lH,/=17.3Hz，17-H),5.22(d,1H，J=17.3Hz，17-H)，5.03(s,2H，10-OCH2N),4.95(s,2H，5-H),4.32(s,2H,9-CH2)，3.93(s,2H,N-CH2)，3.63(s，lH，20-OH),1.86(m，2H，19-H),0.97(t,3H，J-7.2Hz)合成步驟(2):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>反應(yīng)條件b:羧酸，EDCI，DMAP，CH2C12，室溫，12-24小時'43.2-芐基-2，3-二氫-lH-[l，31噁嗪并[5，6-i-喜樹堿-20(S)-O-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-l--丙在裝有干燥管的50ml圓底燒瓶中加入2-芐基-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹堿50mg(0.101mmo1)、3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-l-]-丙酸53.3mg(0.202mmo1)、l-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)58.2mg(0.303mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)12.3mg(0.101mmol)和15ml的無水二氯甲烷。反應(yīng)混合物在室溫攪拌12h,將反應(yīng)液用50ml的二氯甲烷稀釋，然后依次用0.1mol/ml鹽酸(15mlx2)、飽和Na2HC03溶液(15mlx2)和飽和食鹽水溶液(15mlx2)洗滌，無水Na2S04干燥，過濾除去Na2S04后，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(v/v)，得淡黃色粉末56.6mg(0.0764mmo1)，收率75.6%。'HNMR(CDC13):8.04(s,lH，7-H),7.86(d，1H,■/=9.3Hz,12-H)，7.42~7.21(m,7H,11-H,14-HandAr-H),6.73(m,4H,Ar-H)，5.70(d,1H,/=17.1Hz,17-H),5.38(d,1H,/=17.1Hz,17-H)，5.20(s,2H,10-OCH2N)，5.02(s，2H,5-H)，4.33(s,2H，9-CH2),4.00(s,2H,NCH2C6H5)，3.75(s，3H,OCH3)，3.08(m,4H,20-OOCCH2CH2),2.80~2.66(m，8H,NCH2CH2N),2.22(m，2H,19-H),0.98(t,3H,/=7.5Hz,18-H).44.:2-芐基-:2，3-二氫-lH-[l，31噁嗪并[5，6-i-喜樹堿-20(S)-O-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-l小丙酸酯在裝有干燥管的50ml圓底燒瓶中加入2-芐基-2,3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹堿50mg(0.101mmo1)、3-[4-G-三氟甲基苯基)哌嗪-l-]-丙酸61.0mg(0.202匪o1)、l-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)58.2mg(0.303mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)12.3mg(0.101mmol)和15ml的無水二氯甲垸。反應(yīng)混合物在室溫攪拌12h,將反應(yīng)液用50ml的二氯甲垸稀釋，然后依次用0.1mol/ml鹽酸(15mlx2)、飽和Na2HC03溶液(15mlx2)和飽和食鹽水溶液(15mlx2)洗滌，無水Na2S04干燥，過濾除去Na2S04后，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(v/v)，得淡黃色粉末54.0mg(0.069醒o1)，收率68.6%。NMR(CDC13):8.04(s,lH，7-H),7.80(d,1H,J=9.3Hz,12-H),7.40~7.21(m，8H,ll-H，14-HandAr-H),6.9(K7.03(m，3H，Ar-H)，5.70(d,1H,■/=17.1Hz，17-H),5.40(d，1H,J=17.1Hz，17-H)，5,22(s,2H，10-OCH2N)，5.02(s,2H，5-H),4.39(s,2H,9-CH2)，4.00(s,2H,NCH2C6H5)，3.25(m，4H,20-OOCCH2CH2)，2.81~2.67(m,8H,NCH2CH2N)，2.26(m,2H,19-H),1.02(t,3H,7.5Hz，18-H).45.2-芐基-2，3-二氫-lH-[l，3噁嗪并[5，6-i-喜樹堿-20(S)-O-[4-(4-氯苯基)哌嗪-l+丙酸酯在裝有干燥管的50ml圓底燒瓶中加入2-芐基-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹堿50mg(0.101mmo1)、3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-l+丙酸54.1mg(0.202mmo1)、l-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)58.2mg(0.303mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)12.3mg(0.101mmol)和15ml的無水二氯甲烷。反應(yīng)混合物在室溫攪拌12h,將反應(yīng)液用50ml的二氯甲垸稀釋，然后依次用0.1mol/ml鹽酸(15mlx2)、飽和Na2HC03溶液(15mlx2)和飽和食鹽水溶液(15mlx2)洗滌，無水Na2S04干燥，過濾除去Na2S04后，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(v/v)，得淡黃色粉末52.7mg(0.071腿o1)，收率70.0%。'HNMR(CDC13):7.96(s,lH,7-H)，7.75(d，1H，/=9.3Hz,12-H)，7.31~7.14(m,7H,ll-H，14-HandAr-H)，6.95(d，2H,/=9.0Hz，Ar-H),6.55(d,2H,/=9.0Hz,Ar-H),5.60(d,1H,J=17.1Hz，17-H)，5.32(d,IH,J-17.1Hz，17-H),5.12(s，2H，10-OCH2N),4.95(d,2H，J=4.5Hz，5-H)，4.26(d,2H，《/=4.8Hz，9-CH2),3.93(s,2H,NCH2C6H5),3.05(m,4H，20-OOCCH2CH2)，2.72~2.56(m，8H,NCH2CH2N),2.20(m,2H,19-H)，0.92(t,3H,/=7.5Hz,18鄰.46.2-芐基-2，3-二氫-111-1，3噁嗪并[5，6"-喜樹堿-20(8)-0-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1+丙酸酯在裝有干燥管的50ml圓底燒瓶中加入2-芐基-2，3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹堿50mg(0.101mmo1)、3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l+丙酸53.3mg(0.202mmo1)、l-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)58.2mg(0.303mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)12.3mg(0.101mmol)和15ml的無水二氯甲烷。反應(yīng)混合物在室溫攪拌12h，將反應(yīng)液用50ml的二氯甲垸稀釋，然后依次用0.1mol/ml鹽酸(15mlx2)、飽和Na2HC03溶液(15mlx2)和飽和食鹽水溶液(15mlx2)洗滌，無水Na;;S04干燥，過濾除去Na2S04后，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(V/V)，得淡黃色粉末48.3mg(0.065mmo1),收率64.6%。NMR(CDC13):7.98(s,lH，7-H),7.78(d,1H,■/=9,3Hz,12-H)，7.32~7.11(m,7H,ll-H,14-HandAr-H),6.61~6.88(m,4H,Ar-H),5.58(d，IH,J-17.4Hz，17-H),5.28(d,1H,J=17.4Hz,17-H),5.13(s，2H,10-OCH2N)，4.92(s，2H,5-H),4.23(s，2H,9-CH2),3.90(s，2H，NCH2C6H5)，3.72(s，3H,OCH3),3.00(m，4H,20-OOCCH2CH2),2.76~2.52(m,8H，NCH2CH2N)，2.12(m，2H,19-H),O.卯(t,3H,J=7.5Hz,18-H),47.2-芐基-2,3-二氫-lH-[l，3噁嗪并[5，6-i-喜樹堿-20(S)-O-[4-(4-氯芐基)哌嗪-l+丙酸酯在裝有干燥管的50ml圓底燒瓶中加入2-芐基-2,3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹堿50mg(0.101mmo1)、3-[4-(4-氯節(jié)基)哌嗪-l-]-丙酸57.0mg(0.202mmo1)、l-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)58.2mg(0.303mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)12.3mg(0.101mmol)和15ml的無水二氯甲烷。反應(yīng)混合物在室溫攪拌12h，將反應(yīng)液用50ml的二氯甲垸稀釋，然后依次用0.1mol/ml鹽酸(15mlx2)、飽和Na2HC03溶液(15mlx2)和飽和食鹽水溶液(15mlx2)洗滌，無水Na2S04干燥，過濾除去Na2S04后，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(v/v),得淡黃色粉末55.5mg(0.073腿o1)，收率72.4%。NMR(CDC13):7.88(s,lH，7-H)，7.79(d，1H,/=9.0Hz,12-H)，7.20~6.94(m,11H,11-H,14-HandAr-H),5.46(d,1H,7=17.1Hz，17-H)，5.18(d,IH,J-17.1Hz,17-H)，5.01(s，2H,10-OCH2N),4.83(s,2H,5-H),4.15(s，2H,9-CH2),3.80(s,2H,NCH2C6H5),3.16(s,2H，NCH2C6H4C1),2.52(m，4H，20-OOCCH2CH2),2.32~2.25(m,8H,NCH2CH2N),1.93(m,2H，19-H),0.80(t,3H，J=7.5Hz,18-H).48.2-芐基-2，3-二氫-lH-[l，3噁嗪并5，6-i-喜樹堿-20(S)-O-[4-(苯基)哌嗪-l--丙酸酯在裝有干燥管的50ml圓底燒瓶中加入2-芐基-2，3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5,6-i卜喜樹堿50mg(0.10mmo1)、3-[4-(苯基)哌嗪-l-]-丙酸47.3mg(0.20mmo1)、N,N-二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)58mg(0.28mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)2.4mg(0.02mmol)和10ml的無水二氯甲垸。反應(yīng)混合物在室溫攪拌9.5h,將反應(yīng)液依次用水(20ml)、飽和Na2HCO3溶液(10ml)和飽和食鹽水溶液(10ml)洗滌，無水Na2S04干燥，過濾除去Na2S04后，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(v/v),得淡黃色粉末35.9mg(0.05mmo1)，收率50.4%。Mp200陽212。C.1HNMR(CDC13):8.08-8.02(m,2H,7-H,12-H),7.85(d,lH,J=9.3Hz,ll-H)7.40-7.15(m,9H,14-HandAr-H),6.75(m，2H,Ar-H)，5,70(d,1H,J=17.4Hz,17-H)，5,38(d,1H，J=17.4Hz,17-H),5.19(s,2H,10-OCH2N),5.01(s,2H,5-H),4.32(s,2H，9-CH2),4.00(s,2H,NCH2C6H5),3.20(b,4H,20-OOCCH2CH2),2.80~2.66(m,8H,NCH2CH2N)，2.22(m，2H,19-H),0.98(t,3H,J=7.5Hz，18-H).49.2-芐棊-2，3-二氫-lH-[l，3噁嗪并[5，6-i-喜樹堿-20(S)-O-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-l小丙酸酯在裝有干燥管的50ml圓底燒瓶中加入2-芐基-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹堿50mg(0.10mmo1)、3-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-l-]-丙酸49mg(0.20mmo1)、N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)41mg(0.20mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)3mg(0.02匪ol)和10ml的無水二氯甲垸。反應(yīng)混合物在室溫攪拌24h,將反應(yīng)液依次用水(20ml)、飽和Na2HC03溶液(10ml)和飽和食鹽水溶液(10ml)洗滌，無水Na2S04干燥，過濾除去Na2S04后，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(v/v)，得淡黃色粉末47.3mg(0.065mmo1)，收率64.6%。1H畫R(CDC13):7.98(s,lH，7鄰，7.80(d,1H,J=9.9Hz,12-H),7.13-7.34(m，7H,ll-H,14-H,Ar-H)，6.91(d,2H，J=7.2Hz,Ar-H),6.63(d,2H，J=7,2Hz，Ar-H),5.61(d,1H，J=17.1Hz,17-H),5.31(d，1H，J=17.1Hz,17-H)，5.13(s，2H,10-OCH2N),4.95(s:2H,5-H),4.26(s，2H，9-CH2),3.93(s,2H,NCH2C6H5)，3.05(b，4H,20-OOCCH2CH2),2.65-2.50(m，8H,NCH2CH2N)，2.32-2.00(m,5H,19-H，Ar-CH3),0.92(t，3H，J=7.5Hz,18-H)'50.2-乙基-2，3-二氫-111-1，31噁嗪并[5，6"-喜樹堿-20(8)-0-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1+丙酸酯在裝有干燥管的50ml圓底燒瓶中加入2-乙基-2，3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹堿50mg(0.115mmo1)、3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-l-]-丙酸60.7mg(0.230mmo1)、l-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)66.2mg(0.345mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)14.3mg(0.115mmol)和15ml的無水二氯甲烷。反應(yīng)混合物在室溫攪拌12h，將反應(yīng)液用50ml的二氯甲垸稀釋，然后依次用0.1mol/ml鹽酸(15mlx2)、飽和Na2HC03溶液(15mlx2)和飽和食鹽水溶液(15mlx2)洗滌，無水Na2S04干燥，過濾除去Na2S04后，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=5:1(v/v)，得淡黃色粉末40.5mg(0.060腿o1)，收率51.9%。&NMR(CDC13):8.14(s,lH，7-H),7.82(d,1H，《/=9.3Hz，12-H),7.36~7.21(m,2H,11-H,14-H),6.71(m,4H,Ar-H)，5.70(d,1H,■/=17.4Hz，17鄰，5.32(d,1H,/=17.4Hz,17-H)，5.27(s，2H,10-OCH2N),5.00(s,2H,5-H),4.37(s，2H,9-CH2)，3.76(s,3H,OCH3),3.06(m,4H,20-OOCCH2CH2),3.87(q,2H,■/=7.2Hz,N-CH2CH3),2.89~2,60(m，8H,NCH2CH2N),2.20(m,2H，19-H),1.25(t,2H,/=7,2Hz，N-CH2CH3)，0.98(t，3H,=7.5Hz，18鄰.51.2-乙基-2，3-二氫-lH-[l，31噁嗪并[5，6-i-喜樹堿-20(8)-0-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-l+丙酸酯在裝有干燥管的50ml圓底燒瓶中加入2-芐基-2,3-二氫-m-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹堿50mg(0.101mmo1)、3-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-l-]-丙酸50.1mg(0.202mmo1)、l-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)58.2mg(0.303mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)12.3mg(0.101mmol)和15ml的無水二氯甲烷。反應(yīng)混合物在室溫攪拌12h,將反應(yīng)液用50ml的二氯甲烷稀釋，然后依次用0.1mol/ml鹽酸(15mlx2)、飽和Na2HC03溶液(15mlx2)和飽和食鹽水溶液(15mlx2)洗滌，無水Na2S04干燥，過濾除去Na2S04后，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=5:1(v/v)，得淡黃色粉末29.8mg(0.045mmo1)，收率44.6%。'HNMR(CDC13):8.14(s,lH,7-H),7.82(d,1H,/=yjhlz,"-H)，"U(m,2H，ll-H,14-H)，6,95(d,2H,/=8.4Hz,Ar-H)，6.70(d,2H,/=8.4Hz,Ar-H)，5.68(d,1H,/=17.1Hz,17-H),5.38(d，1H,/=17.1Hz,17-H)，5.27(s,2H,10-OCH2N)，5.00(s,2H，5-H),4.36(s，2H，9-CH2)，3.13(m,4H,20-OOCCH2CH2),2.90(q,2H，《/=7.2Hz,N-CH2CH3),2.78~2.63(m，8H,NCH2CH2N)，2.38~2.14(m,5H,19-HandC6H4CH3),1.25(t,2H，>/=7.2Hz,N-CH2CH3):0.98(t，3H，J=7.5Hz,18-H).52.2-芐基-2，3-二氫-111-1，3噁嗪并[5，6"]-喜樹堿-20(S)-O-2-(4-氯苯氧基)-乙酸酯在裝有干燥管的50ml圓底燒瓶中加入2-芐基-2,3-二氫-1!1-[1,3]噁嗪并[5,6-;]-喜樹堿50mg(0.101mmo1)、2-(4-氯苯氧基)-乙酸37.6mg(0.202mmo1)、l-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)58.2mg(0.303mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)12.3mg(0.101mmol)和15ml的無水二氯甲烷。反應(yīng)混合物在室溫攪拌14h，將反應(yīng)液用50ml的二氯甲烷稀釋，然后依次用O.lmol/ml鹽酸(15mlx2)、飽和Na2HC03溶液(15mlx2)和飽和食鹽水溶液(15mlx2)洗滌，無水Na2S04干燥，過濾除去Na2S04后，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析分離，洗脫劑為氯仿丙酮=10:1(v/v)，得淡黃色粉末56.45mg(0.0851mmo1),收率84.3%。HNMR(CDC13):8.02-7.99(m，2H,Ar-H),7.38-7.24(m，5H,Ar墨H),7.187.03(m，3H,Ar-H)，6.73(d，2H，/^9.0Hz，Ar-H)，5.60(d,1H，J=17.1Hz，17-H),5.32(d,1H,J:17.1Hz，17-H),5.21(s,2H,10-OCH2N),5.14(s，2H,5-H),4.74(s,2H,20-OOCCH2O),4.29(s，2H,9-CH2),3.95(s，3H,NCH2C6H5),2.14(m，2H,19-H),0.87(t,3H,7.5Hz,18-H).化合物ICso試驗本發(fā)明的化合物經(jīng)藥理學試驗表明，具有抗腫瘤或抗病毒功效，并且作用效果優(yōu)于喜樹堿。下面是本發(fā)明部分化合物的藥理學試驗及結(jié)果，所用化合物的編號與前文中的化合物編號相同以腫瘤細胞體外篩選的方法測試部分化合物的活性,測定按常規(guī)采用溴化四氮唑藍(MTT)法。該方法已廣泛用于一些生物活性因子的活性檢測，大規(guī)模的抗腫瘤藥物篩選，細胞毒性試驗以及腫瘤放射敏感性測定等。陽性對照喜樹堿(CPT)、拓撲替康(TPT)、10-羥基喜樹堿(HCPT)，后兩者是目前臨床上廣泛使用的抗腫瘤藥物。篩選了八種細胞株乳腺癌細胞株(MCF-7)，結(jié)腸癌細胞株(HT-29、HCT-116)、卵巢癌細胞株(SK-0V-3)、非小細胞肺癌細胞株(A549)、胰腺癌細胞株(BXPC-3)、人小細胞肺癌細胞株(NCI-H446)、人肝癌細胞株(HEPG2)。測定按常規(guī)采用溴化四氮唑藍(MTT)法?；罴毎€粒體中的琥珀酸脫氛酶能使外源性溴化四氮唑藍還原為難溶性的藍紫色結(jié)晶物(Formazan)并沉積在細胞中，而死細胞無此功能。二甲基亞砜(DMSO)能溶解細胞中的紫色結(jié)晶物，用酶聯(lián)免疫檢測儀在570nm波長處測定其光吸收值，可間接反映活細胞數(shù)量。該方法已廣泛用于一些生物活性因子的活性檢測，大規(guī)模的抗腫瘤藥物篩選，細胞毒性試驗以及腫瘤放射敏感性測定等。操作步驟1.1接種取處于指數(shù)生長期，狀態(tài)良好的細胞一瓶，加入適量胰蛋白酶消化液，消化使貼壁細胞脫落，用含12。/。小牛血清的RPMI1640(或DMEM)培養(yǎng)液配成細胞懸液，計數(shù)，并將細胞密度調(diào)整稀釋至2.2"0Vml.取細胞懸液接種于96孔板上，180|al/孔(含腫瘤細胞4000/孔)。1.2培養(yǎng)將培養(yǎng)板轉(zhuǎn)入恒溫C02培養(yǎng)箱中，在37'C，5%(202及飽和濕度條件下培養(yǎng)24小時。1.3初篩加藥受試27種化合物先用DMSO配制成0.1M濃度，再作3個稀釋度，用于初篩，濃度依次為，1(T5M，1(T6M，10—7M。加入受試化合物，20,ul/孔，培養(yǎng)48小時。每組設(shè)3個平行孔，并重復(fù)3次。1.4染色1.4.1將MTT加入96孔板(貼壁細胞)中，20nl/孔，置于培養(yǎng)箱中孵育4小時，吸棄孔內(nèi)上清液，加入DMSO100nl/孔，置平板搖床上震蕩5分鐘。1.4.2將MTT加入96孔板中(懸浮細胞)，20^1/孔，置于培養(yǎng)箱中孵育4小時，再加入20。/。SDS50^il/孔，置于培養(yǎng)箱中過夜。1.5測定酶標儀設(shè)定波長為570nm，參考波長為630nm，測定96孔板每孔吸光值，記錄結(jié)果并計算細胞抑制率，以判斷受試藥物的抗腫瘤活性。1.6復(fù)篩加藥初篩3次細胞抑制率》50%的化合物，O.IM再作IO個稀釋度，用于復(fù)篩，濃度依次為，0.5"(T4M，10-5M,0.8*1(T5M，0.6*l(y5M，0.4*l(y5M。0.2*1(T5M，l(r6M，0.8*1(T6M，0.4*10—6M，10'7M，10—8M。加入受試化合物，20nl/孔，培養(yǎng)48小時。同樣每組設(shè)3個平行孔，并重復(fù)3次。細胞抑制率的計算對照組平均OD值-給藥組平均OD值抑制率=-----------------------------------X100%對照組平均OD值下面是部分化合物的ICso值<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>注釋ICso值單位pmol/L:"-"表示該項測試未做，"——"表示該IC5Q值大于1(^mol/L，沒有進行復(fù)篩。作為陽性對照的是喜樹堿(CPT)、拓撲替康(TPT)、10-輕基喜樹堿(HCPT)，后兩者是目前臨床上廣泛使用的抗腫瘤藥物。由上表本發(fā)明的化合物均顯示有很好地對腫瘤細胞的抑制活性。權(quán)利要求1、一種結(jié)構(gòu)式為式I的噁嗪駢喜樹堿衍生物或其藥學上可接受的鹽其中R1表示-(CH2)nR3，其中n＝0～10；R3表示氫，烷基或取代的烷基，鏈烯基，炔基，氰基，硝基，羥基，巰基，鹵素，酰基，-NR4R5，環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，烷氧基，烷硫基，芳基或取代的芳基，芳氧基或取代的芳氧基，芳硫基或取代的芳硫基，雜芳基或取代的雜芳基；R2表示氫，-CO(R9)；R9表示-(CH2)mR10，其中m＝0～10；R10表示氫，烷基或取代的烷基，鏈烯基，炔基，氰基，硝基，羥基，巰基，鹵素，?；檠趸蛉〈耐檠趸?，環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，-NR4R5，芳基或取代的芳基，芳氧基或取代的芳氧基，哌嗪基或取代的哌嗪基；取代的哌嗪基為id="icf0002"file="A2007101329530002C2.tif"wi="30"he="11"top="170"left="96"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>R11選自烷基或取代的烷基，芳基或取代的芳基；R4和R5獨立地選自氫，烷基，被羥基烷胺基取代的C1-4烷基，氰烷基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基；或者R4和R5獨立地選自氫，烷基，被羥基烷胺基取代的C1-4烷基，氰烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基且與它們所連接的氮原子一起形成一個雜環(huán)基；取代的烷基中的取代基獨立地選自以下的基團鹵素、羥基、C1-4烷氧基、芳基或取代的芳基、芳氧基或取代的芳氧基、雜芳基或取代的雜芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基、雜脂環(huán)基或取代的雜脂環(huán)基、-NR4R5、-(CO)R6和-(CO)NR7R8，其中R4和R5定義同上，R6是選自氫，羥基，烷氧基和芳氧基，R7和R8獨立地選氫、烷基或芳基，或者R7和R8立地選氫、烷基或芳基且與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基；取代的環(huán)烷基中的取代基獨立地選自以下的基團烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷巰基、芳巰基、氰基、鹵素、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨基甲?；-氨基甲?；珻-酰氨基、N-酰氨基、硝基、氨基和-NR4R5，其中R4和R5定義同上；取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳硫基中的取代基獨立地選自以下的基團C1-4烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、烷氧基、巰基、C1-4烷基硫基、氰基、?；⒘虼；-氨基甲?；-氨基甲?；?、O-硫代氨基甲?；-硫代氨基甲?；?、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R4S(O)-、R4S(O)2-、-C(O)OR4、R4C(O)O-和-NR4R5的組合，R4和R5定義同上；優(yōu)選取代基獨立地選自鹵素、C1-4烷基、鹵代烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、N-酰氨基、單或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基。取代的雜芳基中的取代基獨立地選自以下的基團C1-4烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、巰基、C1-4烷基硫基、氰基、?；⒘虼；?、O-氨基甲?；-氨基甲?；?、O-硫代氨基甲?；?、N-硫代氨基甲?；?、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R4S(O)-、R4S(O)2-、-C(O)OR4、R4C(O)O-和-NR4R5的組合，其中R4和R5定義同上；優(yōu)選取代基獨立地選自鹵素、C1-4烷基、鹵代烷基、羥基、巰基、氰基、N-酰氨基、單或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基；取代的雜環(huán)基中的取代基獨立地選自以下的基團C1-4烷基、被羧基和/或酯基取代的C1-4烷基、鹵代烷基、氰基烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、單烷基胺基、二烷基胺基、芳烷基、雜芳烷基、-COR，其中R是烷基；優(yōu)選取代基獨立地選自鹵素、C1-4烷基、被羧基或酯基取代的C1-4烷基、羥基、單或二烷基胺基；取代的雜脂環(huán)基中的取代基獨立地選自以下的基團C1-4烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、巰基、C1-4烷基硫基、氰基、?；⒘虼；?、O-氨基甲?；-氨基甲?；?、O-硫代氨基甲?；?、N-硫代氨基甲?；?、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R4S(O)-、R4S(O)2-、-C(O)OR4、R4C(O)O-和-NR4R5，其中R4和R5定義同上。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的噁嗪駢喜樹堿化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于W優(yōu)選氫、Cw垸氧基、芳基或取代的芳基，-NR4R5，芳氧基或取代的芳氧基，雜芳基或取代的雜芳基；取代的芳基、取代的芳氧基、取代的雜芳基中的取代基獨立地選自一個或兩個或三個以下的基團Cm院基、鹵素、羥基、d-4烷氧基；R4、RS的定義同權(quán)利要求1。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的噁嗪駢喜樹堿衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于n優(yōu)選l、2、3、4、5。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的噁嗪駢喜樹堿衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于RW選自氫，芳基或取代的芳基，芳氧基或取代的芳氧基，哌嗪基或取代的哌嗪基；取代的芳基、取代的芳氧基中的取代基獨立地選自一個或兩個或三個以下的基團CM垸基、鹵素、羥基、CM烷氧基，取代的哌嗪基中的RU選自芳基或取代的芳基，取代的芳基中的取代基獨立地選自一個或兩個或三個以下的基團Cw烷基、卣素、C"卣代烷基、羥基、Cw垸氧基。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的噁嗪駢喜樹堿衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于m優(yōu)選1、2、3、4、5。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的噁嗪駢喜樹堿衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述的衍生物選自下列物質(zhì)2-節(jié)基-2,3-二氫-111-[1，3]噁嗪并[5,6力-喜樹堿；2-甲基-2，3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹堿；2-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹堿；2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-111-[1，3]噁嗪并[5，6"]-喜樹堿；2-(3-甲基苯基)-2，3-二氫-111-[1,3]噁嗪并[5，6"]-喜樹堿；2-(2-甲基苯基)-2,3-二氫-111-[1,3]噁嗪并[5，6"]-喜樹堿；2-(4-氯苯基)-2,3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹堿；2-(2，4-二甲基苯基)-2，3-二氫-1H-[1，3]噁嗪并[5,6"]-喜樹堿；2-(2-氯苯基)-2,3-二氫-1^[1，3]噁嗪并[5,6-1]-喜樹堿；2-(2，5-二甲基苯基)-2,3-二氫-111-[1,3]噁嗪并[5,6-1]-喜樹堿；2-(3-氯-4-氟苯基)-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹堿；2-苯基-2,3-二氫-111-[1，3]噁嗪并[5,6-1]-喜樹堿；2-(2-乙基苯基)-2,3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹堿；2-(2-甲氧基苯基)-2,3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹堿；2-(3-溴苯基)-2,3-二氫-111-[1，3]噁嗪并[5，6-1]-喜樹堿；2-(3,4-二甲基苯基)-2,3-二氫-111-[1,3]噁嗪并[5,6"]-喜樹堿；2-(2,3,4-三氟苯基)-2,3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹堿；2-(2，4-二氟苯基)-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹堿；2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氫-111-[1，3]噁嗪并[5,64]-喜樹堿；2-(4-甲氧基芐基)-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹堿；2-丁基-2,3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹堿；2-乙基-2,3-二氫-111-[1，3]噁嗪并[5，6-1]-喜樹堿；2-(2,5-二氯苯基)-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹堿；2-(2,3-二氯苯基)-2，3-二氫-111-[1，3]噁嗪并[5,6-1]-喜樹堿；2-(4-氟芐基)-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹堿；2-丙基-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹堿；2-(二甲胺基乙基)-2,3-二氫-111-[1,3]噁嗪并[5,6"]-喜樹堿；2-(2-(苯基)-乙基)-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹堿；2-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)-2，3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹堿；2-(3-甲氧基丙基)-2，3-二氫-1&[1，3]噁嗪并[5,6卄喜樹堿；2-(烯丙基)-2,3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹堿；2-(2-呋喃甲基)-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹堿。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的噁嗪駢喜樹堿衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述衍生物選自下列物質(zhì)2-芐基-2,3-二氫-11-[1，3]噁嗪并[5,6^-喜樹堿-20(S)-O-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-l-]-丙酸酯；2-芐基-2,3-二氫-111-[1，3]噁嗪并[5，6"]-喜樹堿-20(S)-O-[l(3-三氟甲基苯基)哌嗪-l-]-丙酸酯；2-芐基-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹堿-20(S)-O-[4-(4-氯苯基)哌嗪-l-]-丙酸酯；2-芐基-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹堿-20(S)-O-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-]-丙酸酯；2-芐基-2，3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹堿-20(S)-O-[4-(4-氯芐基)哌嗪-l-]-丙酸酯；2-芐基-2,3-二氫-111-[1，3]噁嗪并[5，6^-喜樹堿-20(S)-O-[4-(苯基)哌嗪-l-]-丙酸酯；2-芐基-2,3-二氫-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜樹堿-20(S)-O-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-l-]-丙酸酯；2-乙基-2,3-二氫-lH-[l，3]噁嗪并[5，6-i]-喜樹堿-20(S)-0-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-〗-丙酸酯；2-乙基-2,3-二氫-111-[1,3]噁嗪并[5，6-1]-喜樹堿-20(3)-0-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-I-]-丙酸酯；2-芐基-2,3-二氫-11^-[1,3]噁嗪并[5,6-1]-喜樹堿-20(S)-O-2-(4-氯苯氧基)-乙酸酯；2-芐基-2，3-二氫-111-[1,3]噁嗪并[5,6-+喜樹堿-20(S)-O-[4-(4-氟苯基)哌嗪-l-]-丙酸酯。8、權(quán)利要求1所述的噁嗪駢喜樹堿衍生物的制備方法，其特征在于包括下列步驟:("<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>反應(yīng)條件a"多聚甲醛，R'冊2,1，4-二氧六環(huán)，N2,7090。C,2-6小時;或反應(yīng)條件a2:多聚甲醛，R^NH2，1，4-二氧六環(huán)，N2,70~90°C,2-6小時后繼續(xù)加熱至回流，7-48小時；(2)反應(yīng)條件b:羧酸，EDCI，DMAP，CH2C12，室溫，12-24小時；其中R1、W的定義同權(quán)利要求l所述。9、一種藥用組合物，其特征在于該藥用組合物由治療有效量的權(quán)利要求1所述的噁嗪駢喜樹堿衍生物與藥學上允許的輔料組成。10、權(quán)利要求1所述的噁嗪駢喜樹堿衍生物及其藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了噁嗪駢喜樹堿衍生物及其制備方法和用途。該噁嗪駢喜樹堿衍生物如式I所示，該噁嗪駢喜樹堿衍生物或其藥學上可接受的鹽可用于制備抗腫瘤藥物。文檔編號A61P35/00GK101407524SQ20071013295公開日2009年4月15日申請日期2007年10月9日優(yōu)先權(quán)日2007年10月9日發(fā)明者磊丁,劉永輝,雪原,尤啟東,李玉艷,檀愛民,殷曉進,勝王,王冬春,袁云霞,許向陽,陸愛軍申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司