專(zhuān)利名稱(chēng)：一種藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，同時(shí)提供該組合物的制備方法和質(zhì)量控制方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病如冠心病、腦血栓、老年性癡呆等已成為人類(lèi)健康的頭號(hào)殺手，在許多國(guó)家里已成為人口死亡的主要原因之一；據(jù)調(diào)查，近年來(lái)的發(fā)病率有逐年增高趨勢(shì)，且有不斷年輕化趨勢(shì)，中、青年患者不斷增加，心腦血管疾病已成為危害我國(guó)人民健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病。而目前治療藥物主要集中在純中藥制劑和西藥兩方面，西藥起效快，但毒副作用較大中西藥聯(lián)用多是臨床醫(yī)生根據(jù)疾病情況選擇適當(dāng)中藥制劑配合相應(yīng)功能的西藥診治，而西藥的配方比較簡(jiǎn)單且副作用較大；純中藥制劑雖然毒副作用小，但是它們的起效比較慢，影響治療效果；所以尋找更好的、配伍簡(jiǎn)單、治療效果理想，毒副作用小的有效治療藥物就成了人們急需解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療心血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法；針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明采用丹參或丹參提取物與奧扎格雷配伍制成需要的制劑，丹參具有增加冠脈血流量、降低心肌興奮性和傳導(dǎo)性，改善微循環(huán)，抗血小板聚集和血栓形成，降低血液粘度等作用，奧扎格雷用于急性血栓性腦梗死等癥，；二者合用，具有協(xié)同作用。本發(fā)明對(duì)于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、腦血栓、中風(fēng)、急性血栓性腦梗死等有較好的療效；本發(fā)明的另一個(gè)目的在于公開(kāi)制備這些治療心腦血管疾病的中藥制劑方法；本發(fā)明的目的還在于提供它的質(zhì)量控制方法；以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題。
本發(fā)明所述制劑是這樣構(gòu)成的它由丹參10～10000份與奧扎格雷1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的丹參提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由丹參100～5000份與奧扎格雷1～15份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的丹參提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。準(zhǔn)確地說(shuō)按照重量份數(shù)計(jì)算，它由丹參100～2000份與奧扎格雷1～10份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的丹參提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括小水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其它藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型；優(yōu)選的制劑為水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物按重量百分比計(jì)算酚類(lèi)成分的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的1％；注射劑中所有可測(cè)的來(lái)源于丹參藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的20％；奧扎格雷應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法是取丹參，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得丹參粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、有機(jī)溶劑萃取、堿溶酸沉、柱層析法的一種或幾種進(jìn)行適當(dāng)精制，得丹參精提物，將丹參粗提物或丹參精提物與奧扎格雷混勻，用不同的方法制備成需要的制劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法中丹參提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物具有抗血小板聚集、抗血栓、擴(kuò)張血管、降低心肌耗氧量、改善微循環(huán)，增加缺血區(qū)的血液供應(yīng)等功能；用于治療冠心病、心絞痛、急性血栓性腦梗死、中風(fēng)等心腦血管疾病及腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法中含量測(cè)定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層掃描法、滴定法中的一種或幾種測(cè)得的。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，丹參或丹參提取物和奧扎格雷均是心腦血管疾病治療的有效藥物，由于其有效成分純度較高，在急性病治療上多采用靜脈注射給藥。臨床上隨意將兩者組合，雖可取得增效作用，但其制劑穩(wěn)定性和安安全無(wú)法保證。本申請(qǐng)人擬將丹參提取物與奧扎格雷組合成新制劑進(jìn)行開(kāi)發(fā)研究，通過(guò)配伍發(fā)揮兩者在冠心病心絞痛、腦血栓、中風(fēng)的協(xié)同互補(bǔ)效應(yīng)，為心腦血管疾病的治療增加一個(gè)新的用藥選擇。同時(shí)，可以系統(tǒng)深入研究丹參或丹參提取物與奧扎格雷配伍的安全性和質(zhì)量的可控性，為臨床安全用藥提供保證。通過(guò)抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)，對(duì)這兩種藥物(丹參提取物∶奧扎格雷)進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以丹參提取物∶奧扎格雷＝3∶1的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，兩者配伍能達(dá)到增效解毒的效果。結(jié)果顯示，兩位藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面有明顯的協(xié)同作用，在治療腦缺血方面也有明顯的協(xié)同作用，同時(shí)可以明顯增加冠狀動(dòng)脈的血流量、降低缺血心臟負(fù)荷、對(duì)抗心肌耗氧量的增加，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
本發(fā)明的藥物制劑，相對(duì)于丹參、奧扎格雷的單獨(dú)制劑不僅療效更好，而且使用攜帶均很方便，提供了多種不同口服制劑的制備方法，適宜于不同人群使用，心臟病及高血壓患者也可以長(zhǎng)期服用，避免了劑型單一給醫(yī)患人員帶來(lái)的不利。
申請(qǐng)人還進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)，以證明本發(fā)明提供的藥物的有效的效果。
(1)藥物組合配伍的處方篩選試驗(yàn)研究結(jié)論我們通過(guò)抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)對(duì)丹參提取物與奧扎格雷以不同比例進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以丹參提取物和奧扎格雷組合(3∶1)處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低，故確定該比例處方為最佳組方。
表 組方研究結(jié)論

從上述處方篩選結(jié)果可以看出，不同純度的丹參提取物與奧扎格雷配伍都會(huì)產(chǎn)生一定的療效，但是經(jīng)過(guò)系統(tǒng)考察，確定以丹參提取物與奧扎格雷以3∶1的比例配伍藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，能達(dá)到增效減毒的效果。
(2)丹參提取物∶奧扎格雷＝3∶1組合處方有效性的確認(rèn)及拆方研究結(jié)論經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的藥效研究表明，兩位藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面具有明顯的協(xié)同作用，在治療腦血栓、腦中風(fēng)等方面也有明顯的協(xié)同作用，同時(shí)，可以明顯增加冠脈的血流量、對(duì)抗心肌耗氧量的增加，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
組方有效性的確認(rèn)及拆方研究結(jié)論

具體的實(shí)施方式實(shí)施例1制備丹參提取物取丹參10份(公斤或克)取丹參，粉碎后加入70％乙醇，浸泡12小時(shí)，加熱回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇并濃縮成60℃時(shí)相對(duì)密度為1.08～1.15的浸膏，加入3倍量水?dāng)嚢枞芙?，濾過(guò)，濾液過(guò)D-101大孔吸附樹(shù)脂柱，先用6倍樹(shù)脂體積水和4倍樹(shù)脂體積10％乙醇洗脫雜質(zhì)，再用50％乙醇解析，收集解吸液，回收乙醇濃縮干燥，粉碎即得丹參提取物。
實(shí)施例2制備丹參提取物丹參10000份(公斤或克)取丹參，加12倍水煎煮3次，第一次2小時(shí)，第二、三次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至50～80℃時(shí)相對(duì)密度為1.05～1.15的稠膏，加入乙醇使含醇量第一次達(dá)50～70％，第二次達(dá)85％，冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，濾液回收乙醇，減壓干燥，得丹參提取物。
實(shí)施例3制備丹參提取物丹參8000份(公斤或克)提取物取丹參，加6倍量50％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇，濃縮至80℃時(shí)相對(duì)密度為1.05～1.15的稠膏，加入3倍量水，加熱60℃攪拌溶解，過(guò)濾，濾液濃縮成稠膏，真空干燥，得丹參提取物。
實(shí)施例4制備丹參提取物丹參20份(公斤或克)提取物取丹參，加10倍水煎煮3次，第一次2小時(shí)，第二、三次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至70℃時(shí)相對(duì)密度為1.05左右的清膏，加入20％硫酸溶液調(diào)整pH值為2～3，攪拌均勻，加入等體積乙酸乙酯萃取4次，分離出乙酸乙酯層，回收溶劑，濃縮，減壓干燥得丹參提取物。
實(shí)施例5制備丹參提取物丹參5000份(公斤或克)取丹參，加8倍水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至80℃時(shí)相對(duì)密度為1.10～1.15的稠膏，用等體積20％的碳酸鈉溶液攪拌溶解，濾過(guò)，濾液加入20％的硫酸溶液，調(diào)節(jié)pH值為2～3，攪拌均勻，冷藏24小時(shí)，過(guò)濾，沉淀用水沖洗至pH值為5～6，減壓干燥，即得丹參提取物。
實(shí)施例6制備丹參提取物丹參50份(公斤或克)取丹參，粉碎后加入80％乙醇，浸泡12小時(shí)，滲漉提取，合并提取液，減壓回收乙醇并濃縮成80℃時(shí)相對(duì)密度為1.05～1.15的浸膏，加入3倍量水加熱50℃攪拌溶解，濾過(guò)，濾液過(guò)ZTC-1大孔樹(shù)脂柱，用20％乙醇洗脫雜質(zhì)，再用60％乙醇解吸，收集解吸液，回收乙醇濃縮干燥，得丹參提取物。
實(shí)施例7丹參5000份 奧扎格雷10份(份為公斤或克)取丹參，粉碎后加入80％乙醇，浸泡12小時(shí)，滲漉提取，合并提取液，減壓回收乙醇并濃縮成80℃時(shí)相對(duì)密度為1.05～1.15的浸膏，加入3倍量水加熱50℃攪拌溶解，濾過(guò)，濾液過(guò)ZTC-1大孔樹(shù)脂柱，用20％乙醇洗脫雜質(zhì)，再用60％乙醇解吸，收集解吸液，回收乙醇濃縮干燥，與奧扎格雷混勻，加入注射用水?dāng)嚢枋怪芙猓?℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾，三級(jí)微孔濾膜按先后次序?yàn)?.8um-0.45um-0.22um，過(guò)濾，灌封于10ml安瓿中，封口滅菌即得水針制劑。
實(shí)施例8丹參10000份 奧扎格雷20份(份為公斤或克)取丹參，粉碎后加入70％乙醇，浸泡12小時(shí)，加熱回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇并濃縮成60℃時(shí)相對(duì)密度為1.08～1.15的浸膏，加入3倍量水?dāng)嚢枞芙猓瑸V過(guò)，濾液過(guò)D-101大孔吸附樹(shù)脂柱，先用6倍樹(shù)脂體積水和4倍樹(shù)脂體積10％乙醇洗脫雜質(zhì)，再用50％乙醇解析，收集解吸液，回收乙醇濃縮干燥，粉碎，加入到適量注射用水中攪拌均勻，加入適量10％檸檬酸鈉溶液，攪拌至溶液完全溶解，備用；稱(chēng)取奧扎格雷加入到注射用水中攪拌至完全溶解，加入備用的丹參提取物溶液混合均勻，調(diào)節(jié)pH值4.2～5.5，攪拌使之完全溶解，加入30ml的聚乙二醇400，130g的甘露醇，攪拌使之完全溶解，加入0.05％(g/ml)的活性炭，60℃靜止吸附20分鐘后，過(guò)濾除炭，補(bǔ)加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH值4.5～5.5，精濾，中間體取樣，待檢測(cè)合格后，定量灌裝于西林瓶中，半壓膠塞，裝入凍干機(jī)，冷凍干燥。待干燥結(jié)束后，箱內(nèi)壓膠塞，出箱鎖鋁蓋，包裝即得凍干粉針劑。
實(shí)施例9丹參3000份 奧扎格雷20份(份為公斤或克)
取丹參，粉碎成過(guò)10目篩的粗粉，加入8倍體積70％乙醇回流提取2次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入3倍藥材體積的水溶解，過(guò)濾，濾液過(guò)D-101型大孔吸附樹(shù)脂，用6倍樹(shù)脂體積水沖洗雜質(zhì)，然后用4倍樹(shù)脂體積的30％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥，粉碎，與奧扎格雷混合均勻，加入注射用水，4℃冷藏過(guò)夜，粗濾，加入適量的葡萄糖溶液中，加入0.2％活性炭煮沸15分鐘，粗濾、精濾，用注射用水稀釋即得葡萄糖輸液劑。
實(shí)施例10丹參100份 奧扎格雷18份(份為公斤或克)取丹參，加12倍水煎煮3次，第一次2小時(shí)，第二、三次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至50～80℃時(shí)相對(duì)密度為1.05～1.15的稠膏，加入乙醇使含醇量第一次達(dá)50～70％，第二次達(dá)85％，冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，濾液回收乙醇，減壓干燥，與奧扎格雷混合均勻，加入注射用水，4℃冷藏過(guò)夜，粗濾，加入適量的氯化鈉溶液中，加入0.2％活性炭煮沸15分鐘，粗濾、精濾，用注射用水稀釋即得氯化鈉輸液劑。
實(shí)施例11丹參提取物300份 奧扎格雷10份(份為公斤或克)取丹參提取物，與奧扎格雷混勻，加入注射用水?dāng)嚢枋怪芙猓?℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾，三級(jí)微孔濾膜按先后次序?yàn)?.8um-0.45um-0.22um，過(guò)濾，灌封于10ml安瓿中，封口滅菌即得水針制劑。丹參酚類(lèi)成分的含量占制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的52％，所有可測(cè)的來(lái)源于丹參藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的78％。
實(shí)施例12丹參提取物3份 奧扎格雷1份(份為公斤或克)取丹參提取物，加入到適量注射用水中攪拌均勻，加入適量10％檸檬酸鈉溶液，攪拌至溶液完全溶解，備用；稱(chēng)取奧扎格雷加入到注射用水中攪拌至完全溶解，加入備用的丹參提取物溶液混合均勻，調(diào)節(jié)PH值4.2～5.5，攪拌使之完全溶解，加入30ml的聚乙二醇400，130g的甘露醇，攪拌使之完全溶解，加入0.05％(g/ml)的活性炭，60℃靜止吸附20分鐘后，過(guò)濾除炭，補(bǔ)加注射用水至全量，調(diào)節(jié)PH值4.5～5.5，精濾，中間體取樣，待檢測(cè)合格后，定量；約3ml灌裝于西林瓶中，半壓膠塞，裝入凍干機(jī)，冷凍干燥。待干燥結(jié)束后，箱內(nèi)壓膠塞，出箱鎖鋁蓋，包裝即得凍干粉針劑。丹參酚類(lèi)成分的含量占制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的15％，所有可測(cè)的來(lái)源于丹參藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的21％。
實(shí)施例13丹參提取物4000份 奧扎格雷15份(份為公斤或克)先取500ml注射用水置配液器中，加入丹參提取物500mg，室溫?cái)嚢枋怪芙?，再加?.2g檸檬酸鈉和50ml丙二醇，攪勻，使之形成澄明溶液。再取300ml注射用水置配液器中，加入800mg酒石酸，再加入奧扎格雷400mg，攪拌至形成澄明溶液，攪拌下將該溶液加到上述丹參提取物溶液中，再加注射用水至1000ml。測(cè)定pH值，用1％的酒石酸或0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)pH至4.8～5.7，加入50g葡萄糖，攪拌溶解，加入0.05％活性炭煮沸，攪拌保溫20分鐘，趁熱過(guò)濾，三級(jí)微孔濾膜按先后次序?yàn)?.8um-0.45um-0.22um，過(guò)濾，加入適量注射用水稀釋?zhuān)喾猓?05℃滅菌1小時(shí)即得葡萄糖輸液劑。丹參酚類(lèi)成分的含量占制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的87％，所有可測(cè)的來(lái)源于丹參藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的94％。
實(shí)施例14丹參提取物1000份 奧扎格雷18份(份為公斤或克)取丹參提取物，與奧扎格雷混合均勻，加入注射用水，4℃冷藏過(guò)夜，粗濾，加入適量的氯化鈉溶液中，加入0.2％活性炭煮沸15分鐘，粗濾、精濾，用注射用水稀釋即得氯化鈉輸液劑。奧扎格雷含量為制劑標(biāo)示量的99.4％。
實(shí)施例15丹參10000份 奧扎格雷20份(份為公斤或克)取丹參，加12倍量水煎煮2次，第一次2h，第二次1.5h，合并煎煮液，濾過(guò)，濾液濃縮至1000ml。加乙醇沉淀二次，第一次師含醇量達(dá)50％，第二次使含醇量達(dá)60％，每次均冷藏放置后濾過(guò)，濾液回收乙醇，干燥得丹參提取物，加入奧扎格雷，混勻，加入PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40一份，混合均勻，水浴融解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，口徑2.5mm，混合藥物溫度70℃，冷卻液高度60cm，即得滴丸劑。
實(shí)施例16丹參提取物100份 奧扎格雷10份(份為公斤或克)取丹參提取物、奧扎格雷混合均勻，按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.2加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100g∶40g∶100g∶1g，配料化膠條件為稱(chēng)量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至60~70℃，攪拌5小時(shí)丙同時(shí)抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過(guò)后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾膜轉(zhuǎn)速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對(duì)濕度40％，壓丸；干燥采用滾動(dòng)定型干燥與托盤(pán)干燥兩步結(jié)合，滾動(dòng)定性干燥2小時(shí)，干燥溫度22℃，干燥相對(duì)濕度應(yīng)低于65％，干燥時(shí)間在24～48小時(shí)，即得軟膠囊劑。
實(shí)施例17丹參提取物200份 奧扎格雷1份(份為公斤或克)
取丹參提取物、奧扎格雷混合均勻，加入7％的交聯(lián)聚維酮PVPP和2％甘露醇，壓制成片，即得口崩片。奧扎格雷的含量為標(biāo)示量的96.0％。
實(shí)施例18丹參10份 奧扎格雷2份(份為公斤或克)取丹參，加70～95％乙醇回流提取1～8小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇，藥渣加水煎煮1～5小時(shí)，濾過(guò)；合并上述濾液，濃縮至相對(duì)密度為1.00～1.45(60～95℃)的清膏，加入奧扎格雷、淀粉適量，混勻，干燥，制粒，壓制成片，包衣，即得。即得片劑。
實(shí)施例19丹參5000份 奧扎格雷18份(份為公斤或克)取丹參提取三次，第一次加95％乙醇回流提取1.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30(55～60℃)的稠膏；第二次加50％乙醇回流提取1.5小時(shí)，濾過(guò)；第三次加水回流提取2小時(shí)，濾過(guò)，合并二、三次濾液，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.40(55～60℃)的稠膏，加入第一次濃縮液，混勻，制成相對(duì)密度為1.35～1.39(55～60℃)，加入奧扎格雷，4％羧甲基淀粉鈉，混合，干燥，制粒，整粒，裝入膠囊，即得膠囊劑。用分光光度法測(cè)得制劑中丹參總酚的含量為1.5％；奧扎格雷的含量為標(biāo)示量的107.0％。
實(shí)施例20丹參提取物60份 奧扎格雷20份(份為公斤或克)取丹參提取物，奧扎格雷混合均勻，取交聯(lián)聚維酮PVPP3.35g與CMC-Na1.05g，加檸檬黃混勻，取一半與藥粉混勻，用1.5％的K30無(wú)水乙醇液作粘合劑，40目制料、整粒，剩余一半交聯(lián)聚維酮PVPP3.35g與CMC-Na1.05g，加檸檬黃混勻的混合粉加于制好的粒子中，壓片，即得分散片。
實(shí)施例21丹參100份 奧扎格雷15份(份為公斤或克)取丹參，加10倍量水煎煮4次，第一次2小時(shí)，第二次1.5h，第三、四次1h，煎煮液合并，濾過(guò)，濾液濃縮至100ml，加奧扎格雷、15％乳糖混勻，制粒，過(guò)篩，即得顆粒劑。
實(shí)施例22丹參提取物500份 奧扎格雷10份(份為公斤或克)取丹參提取物，加入奧扎格雷，混勻，干燥，加入2％硬脂酸鎂、甜菊甙適量，壓片，即得口含片。
實(shí)施例23丹參提取物100份 奧扎格雷20份(份為公廳或克)取適量K-卡拉膠，槐豆膠，用少量水使溶脹，微熱使溶解，緩慢加入流浸膏，混合均勻，在40℃的溫度下溫浸2小時(shí)。將紅花提取物與奧扎格雷混勻，緩慢的加入膠體溶液中，攪拌混合均勻；另取蔗糖、檸檬酸及山梨酸鉀，用適量的水溶解，過(guò)濾，加入上述膠體溶液中，加水至規(guī)定量，混合均勻，過(guò)膠體磨，分裝，即得口服凝膠劑。
權(quán)利要求
1.一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由丹參10～10000份與奧扎格雷1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的丹參提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由丹參100～5000份與奧扎格雷1～15份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的丹參提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
3.按照權(quán)利要求2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它由丹參100～2000份與奧扎格雷1～10份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的丹參提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
4.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括小水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其它藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
6.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按重量百分比計(jì)算酚類(lèi)成分的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的1％；注射劑中所有可測(cè)的來(lái)源于丹參藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的20％；奧扎格雷含量應(yīng)為制劑標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
7.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于取丹參，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得丹參粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、有機(jī)溶劑萃取、堿溶酸沉、柱層析法的一種或幾種進(jìn)行適當(dāng)精制，得丹參精提物，將丹參粗提物或丹參精提物與奧扎格雷混勻，用常規(guī)方法制備成需要的制劑。
8.按照權(quán)利要求7所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其征在于丹參提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
9.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明具有抗血小板聚集、抗血栓、擴(kuò)張血管、降低心肌耗氧量、改善微循環(huán)，增加缺血區(qū)的血液供應(yīng)等功能。
10.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物在制備治療急性血栓性腦梗死、冠心病、心絞痛、中風(fēng)等心腦血管疾病及腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙藥物中的應(yīng)用。
11.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于其含量測(cè)定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層掃描法、滴定法中的一種或幾種測(cè)得的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法，它由丹參或丹參提取物和奧扎格雷制成，包括注射劑、口服制劑等藥劑學(xué)上可以接受的制劑；用本發(fā)明的制備方法及質(zhì)量控制方法控制實(shí)現(xiàn)的制劑工藝合理可行，療效確切，質(zhì)量可控，可直接用于大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/4164GK1915293SQ20051009313
公開(kāi)日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2005年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請(qǐng)人:北京奇源益德藥物研究所