專利名稱：：吡唑并[4,3－d]嘧啶衍生物的制作方法本申請(qǐng)是2000年10月11日提交的、申請(qǐng)?zhí)枮?0815195.4、發(fā)明名稱為“吡唑并[4，3-d]嘧啶衍生物”的中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及一系列吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，它們抑制環(huán)鳥(niǎo)苷3’，5’-單磷酸磷酸二酯酶(cGMPPDE)。本發(fā)明化合物尤其是有力的選擇性5型環(huán)鳥(niǎo)苷3’，5’-單磷酸磷酸二酯酶(cGMPPDE5)抑制劑，因此在各種治療領(lǐng)域中具有實(shí)用性。本發(fā)明化合物對(duì)哺乳動(dòng)物性機(jī)能障礙的治愈或預(yù)防具有重要意義。確切地說(shuō)，本發(fā)明化合物對(duì)哺乳動(dòng)物性功能障礙的治療具有重要意義，例如雄性勃起功能障礙(MED)、陽(yáng)痿、雌性性功能障礙(FSD)、陰蒂功能障礙、雌性性欲減退癥、雌性性喚起障礙、雌性性疼痛癥、雌性性欲高潮功能障礙(FSOD)，以及由脊髓損傷引起的性功能障礙或選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)誘發(fā)的性功能障礙，但是顯然還可用于治療其它適用有效的選擇性cGMPPDE5抑制劑的醫(yī)學(xué)疾患。這類疾患包括早產(chǎn)、痛經(jīng)、良性前列腺增生(BPH)、膀胱出口梗阻、尿失禁、穩(wěn)定、不穩(wěn)定與變異性(Prinzmetal)絞痛、高血壓、肺性高血壓、慢性阻塞性肺疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、血管開(kāi)放減少的疾患(例如經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù)(PTCA)后)、外周血管疾病、中風(fēng)、硝酸鹽誘發(fā)的耐藥性、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、眼部疾病與疾患(例如青光眼、眼神經(jīng)病、黃斑變性、眼內(nèi)壓升高、視網(wǎng)膜或動(dòng)脈梗阻)和以腸運(yùn)動(dòng)性障礙為特征的疾病(例如腸應(yīng)激綜合征(IBS))。其它適用有效的選擇性cGMPPDE5抑制劑并且可用本發(fā)明化合物治療的醫(yī)學(xué)疾患包括先兆子癇、川崎氏綜合征、硝酸鹽耐藥性、多發(fā)性硬化、糖尿病性腎病、神經(jīng)病(包括自主與外周神經(jīng)病，特別是糖尿病性神經(jīng)病及其癥狀，例如胃輕癱)、外周糖尿病性神經(jīng)病、阿爾茨海默氏病、急性呼吸衰竭、牛皮癬、皮膚壞死、癌癥、轉(zhuǎn)移瘤、斑禿、堅(jiān)果鉗形食管、肛裂、痔瘡、低氧性血管收縮以及血壓在血液透析期間的穩(wěn)定化。特別優(yōu)選的疾患包括MED和FSD。PCT申請(qǐng)PCT/IB99/00519涉及一系列吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，它們抑制環(huán)鳥(niǎo)苷3’，5’-單磷酸磷酸二酯酶(cGMPPDE)。因而，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上或獸醫(yī)上可接受的鹽、或者其藥學(xué)上或獸醫(yī)上可接受的溶劑化物，其中R1是C1至C6烷基或C3至C6鏈烯基、C3至C6環(huán)烷基或C4至C6環(huán)烯基，其中所述烷基可以是支鏈或直鏈的，其中若R1是C1至C3烷基，則所述烷基被下列一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中若R1是C4至C6烷基、C3至C6鏈烯基或C3至C6環(huán)烷基，則所述烷基、鏈烯基或環(huán)烷基可選擇性地被下列一個(gè)或多個(gè)取代基取代；上述二者取代基選自羥基；C1至C4烷氧基；C3至C6環(huán)烷基；被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自C1至C3烷基、C1至C4烷氧基、C1至C4鹵代烷基、C1至C4鹵代烷氧基、鹵素、CN、NO2、NHR11、NHCOR12、NHSO2R12、SO2R12、SO2NHR11、COR11或CO2R11，其中所述鹵代烷基和鹵代烷氧基含有一個(gè)或多個(gè)鹵原子；NR7R8、CONR7R8或NR7COR11，其中R7和R8各自獨(dú)立地選自H、C1至C4烷基、C3至C4鏈烯基、CO2R9或SO2R9，其中所述烷基或鏈烯基可選擇性地被C1至C4鹵代烷基或C1至C4鹵代烷氧基取代；Het1；Het2或Het3；或者R1是Het4或苯基，其中所述苯基可選擇性地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自C1至C4烷基、C3至C4鏈烯基、C1至C4烷氧基、鹵素、CN、CF3、OCF3、NO2、NHR11、NHCOR12、NHSO2R12、SO2R12、SO2NHR11、COR11、CO2R11；R2是C1至C4烷基、C3至C6鏈烯基或(CH2)n(C3至C6環(huán)烷基)，其中n是0、1或2；R13是OR3或NR5R6；R3是可選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的C1至C6烷基，取代基選自C3至C5環(huán)烷基、羥基、C1至C4烷氧基、芐氧基、NR5R6、苯基、Het1、Het2、Het3或Het4，其中C1至C6烷基和C1至C4烷氧基可以可選擇性地終止于鹵代烷基，例如CF3，其中C3-C5環(huán)烷基可以可選擇性地被C1-C4烷基、羥基或鹵素取代；C3至C6環(huán)烷基；Het1、Het2、Het3或Het4；R4是哌嗪-1-基磺?；?，在哌嗪基的4-位具有取代基R10，其中所述哌嗪基可選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)C1至C4烷基取代，并且可選擇性地是其4-N-氧化物的形式；R5和R6各自獨(dú)立地選自H和可選擇性地被C3至C5環(huán)烷基或C1至C4烷氧基取代的C1至C4烷基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基；R7和R8各自獨(dú)立地選自H、C1至C4烷基、C3至C4鏈烯基、CO2R9或SO2R9；R9是可選擇性地被C1至C4鹵代烷基、C1至C4鹵代烷氧基或苯基取代的C1至C4烷基，其中所述苯基可選擇性地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自可選擇性地被C1至C4鹵代烷基或C1至C4鹵代烷氧基取代的C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、鹵素、CN、NO2、NHR11、NHCOR12、NHSO2R12、SO2R12、SO2NHR11、COR11或CO2R11；R10是H；可選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的C1至C4烷基，取代基選自羥基、NR5R6、CONR5R6、可選擇性地被C1至C4烷基或C1至C4烷氧基取代的苯基；C3至C6鏈烯基或Het4；R11是H、C1至C4烷基、C3至C4鏈烯基、CO(C1至C4烷基)或C1至C4鹵代烷基；R12是C1至C4烷基、C3至C4鏈烯基、C1至C4鹵代烷基或C1至C4鹵代烷氧基；Het1是N-連接的4-、5-或6-元含氮雜環(huán)基，可選擇性地含有另外一個(gè)或多個(gè)選自S、N或O的雜原子；Het2是含有O、S或N雜原子的C-連接的5-元雜環(huán)基，可選擇性地含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O或S的雜原子；Het3是含有O或S雜原子的C-連接的6-元雜環(huán)基，可選擇性地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子，或者Het3是含有三個(gè)N雜原子的C-連接的6-元雜環(huán)基；Het4是C-連接的4-、5-或6-元雜環(huán)基，含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自S、O或N的雜原子；其中任意所述雜環(huán)基Het1、Het2、Het3或Het4可以是飽和的、部分不飽和的或芳香性的，其中任意所述雜環(huán)基可以可選擇性地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自C1至C4烷基、C3至C4鏈烯基、C1至C4烷氧基、鹵素、CF3、CO2R11、COR11、SO2R12、NHR11或NHCOR12，和/或其中任意所述雜環(huán)基是苯并-稠合的；其條件是(a)若R1是C1至C3烷基，則Het1不是嗎啉基或哌啶基，(b)若R1是被苯基取代的C1至C3烷基，則所述苯基不被C1至C4烷氧基、鹵素、CN、CF3、OCF3或C1至C4烷基取代。正如將為化學(xué)家所承認(rèn)的，通式(I)可以由區(qū)域異構(gòu)的通式(IA)和(IB)所代表。因而，本發(fā)明提供式(IA)和(IB)化合物其中R1、R2、R4和R13是如上文所定義的。上述定義中，除非相反指示，具有三個(gè)或更多碳原子的烷基、烷氧基和鏈烯基以及具有四個(gè)或更多碳原子的烷?；梢允侵辨溁蛑ф湹?。例如，C4烷基取代基可以是正-丁基(n-丁基)、異-丁基(i-丁基)、仲-丁基(sec-丁基)或叔-丁基(t-丁基)的形式。術(shù)語(yǔ)鹵原子包括Cl、Br、F和I。鹵代烷基和鹵代烷氧基分別優(yōu)選為-CF3和-OCF3。此處所定義的術(shù)語(yǔ)芳香性表示完全不飽和的系統(tǒng)。式(I)化合物含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，因此存在兩種或更多立體異構(gòu)型。若式(I)化合物含有鏈烯基或亞烯基，則還可以存在順式(E)和反式(Z)異構(gòu)現(xiàn)象。本發(fā)明包括式(I)化合物的個(gè)別立體異構(gòu)體，酌情包括其個(gè)別互變異構(gòu)型，及其混合物。利用常規(guī)工藝可以實(shí)現(xiàn)非對(duì)映異構(gòu)體或順式與反式異構(gòu)體的分離，例如式(I)化合物或其適合的鹽或衍生物的立體異構(gòu)混合物的分步結(jié)晶、色譜或H.P.L.C.。式(I)化合物的個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體還可以這樣制備，從對(duì)應(yīng)的旋光純中間體制備，或者利用適合的手性載體拆分對(duì)應(yīng)的外消旋物，例如通過(guò)H.P.L.C.，或者分步結(jié)晶由對(duì)應(yīng)的外消旋物與適合的旋光活性酸或堿(視情況而定)的反應(yīng)所生成的非對(duì)映異構(gòu)鹽。全部立體異構(gòu)體都包括在發(fā)明的范圍內(nèi)。式(IA)和(IB)化合物還可以存在互變異構(gòu)型，本發(fā)明包括它們的混合物和單個(gè)的互變異構(gòu)體。本發(fā)明還包括式(I)、(IA)和(IB)化合物的放射性標(biāo)記衍生物，它們適合于生物學(xué)研究。含有堿性中心的、本發(fā)明化合物藥學(xué)上或獸醫(yī)上可接受的鹽例如是與無(wú)機(jī)酸、羧酸或有機(jī)磺酸所生成的無(wú)毒酸加成鹽，無(wú)機(jī)酸例如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸。實(shí)例包括HCl、HBr、HI、硫酸鹽或硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、糖二酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖酸鹽、camsylate、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽和撲酸鹽。本發(fā)明化合物還能與堿提供藥學(xué)上或獸醫(yī)上可接受的金屬鹽，確切地是無(wú)毒的堿金屬與堿土金屬鹽。實(shí)例包括鈉鹽、鉀鹽、鋁鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽和二乙醇胺鹽。關(guān)于適合的藥物鹽參見(jiàn)Berge等J.Pharm，Sci.(藥物科學(xué)雜志)，66，1-19，1977。本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的溶劑化物包括其水合物。在本發(fā)明化合物和各種鹽的范圍內(nèi)還包括其多晶型。優(yōu)選的一組式(I)、(IA)和(IB)化合物中，R1是C1至C6烷基或C3至C6鏈烯基，其中所述烷基或鏈烯基可以是支鏈或直鏈的，或者R1是C3至C6環(huán)烷基或C4至C6環(huán)烯基，其中若R1是C1至C3烷基，則所述烷基被下列一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中若R1是C4至C6烷基、C3至C6鏈烯基、C3至C6環(huán)烷基或C4至C6環(huán)烯基，則所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基可選擇性地被下列一個(gè)或多個(gè)取代基取代；上述二者取代基選自羥基；C1至C4烷氧基；C3至C4環(huán)烷基；被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自C1至C3烷基、C1至C4烷氧基、C1至C4鹵代烷基、C1至C4鹵代烷氧基、鹵素、CN、NO2、NHR11、NHCOR12、NHSO2R12、SO2R12、SO2NHR11、COR11或CO2R11，其中所述鹵代烷基和鹵代烷氧基含有一個(gè)或多個(gè)鹵原子；NR7R8、CONR7R8或NR7COR11；Het1基團(tuán)，它是N-連接的4-元含N雜環(huán)基；Het2基團(tuán)，它是含有O、S或N雜原子的C-連接的5-元雜環(huán)基，可選擇性地含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O或S的雜原子；Het3基團(tuán)，它是含有O或S雜原子的C-連接的6-元雜環(huán)基，可選擇性地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子，或Het3基團(tuán)，它是含有三個(gè)N雜原子的C-連接的6-元雜環(huán)基；其中R7、R8、R11和R12是如前文所定義的；或者R1是Het4基團(tuán)，它是C-連接的4-或5-元雜環(huán)基，含有一個(gè)選自S、O或N的雜原子；Het4基團(tuán)，它是C-連接的6-元雜環(huán)基，含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自S或O的雜原子；Het4基團(tuán)，它是C-連接的6-元雜環(huán)基，含有三個(gè)氮雜原子；它是C-連接的6-元雜環(huán)基，含有一個(gè)或兩個(gè)氮雜原子，它是被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的，取代基選自C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、CO2R11、SO2R12、COR11、NHR11或NHCOR12，并且可選擇性地包括另外選自S、O或N的雜原子；其中任意所述雜環(huán)基Het1、Het2、Het3或Het4酌情是飽和的、部分不飽和的或芳香性的，其中任意所述雜環(huán)基可選擇性地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自C1至C4烷基、C3至C4鏈烯基、C1至C4烷氧基、鹵素、CO2R11、SO2R12、COR11或NHR11，其中R11是如前文所定丈的，和/或其中任意所述雜環(huán)基是苯并-稠合的；或者R1是被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自CF3、OCF3、SO2R12或CO2R12，其中R12是C1至C4烷基，它可選擇性地被苯基、C1至C4鹵代烷基或C1至C4鹵代烷氧基取代，其中所述鹵代烷基和鹵代烷氧基含有一個(gè)或多個(gè)鹵原子；R2是C1至C6烷基；R13是OR3；R3是可選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的C1至C6烷基，取代基選自C3至C5環(huán)烷基、羥基、C1至C4烷氧基、芐氧基、NR5R6、苯基、呋喃基、四氫呋喃基或吡啶基，其中所述C1至C6烷基和C1至C4烷氧基可以可選擇性地終止于鹵代烷基，例如CF3；或者R3是C3至C6環(huán)烷基、1-(C1至C4烷基)哌啶基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；R4是哌嗪-1-基磺?；谶哙夯?-位具有取代基R10，其中所述哌嗪基可選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)C1至C4烷基取代，并且可選擇性地是其4-N-氧化物的形式；R5和R6各自獨(dú)立地選自H和可選擇性地被C3至C5環(huán)烷基或C1至C4烷氧基取代的C1至C4烷基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基；R10是H；可選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的C1至C4烷基，取代基選自羥基、NR5R6、CONR5R6、可選擇性地被C1至C4烷基或C1至C4烷氧基取代的苯基；C3至C6鏈烯基或Het4；其條件是若R1是被苯基取代的C1至C3烷基，則所述苯基不被C1至C4烷氧基、CN、鹵素、CF3、OCF3或C1至C4烷基取代。進(jìn)一步優(yōu)選的一組式(I)、(IA)和(IB)化合物中，R1是C1至C6烷基，其中所述烷基可以是支鏈或直鏈的，或者R1是C3至C6環(huán)烷基，其中若R1是C1至C3烷基，則所述烷基被下列一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中若R1是C4至C6烷基或C3至C6環(huán)烷基，則所述烷基或環(huán)烷基可選擇性地被下列一個(gè)或多個(gè)取代基取代；上述二者取代基選自羥基；C1至C2烷氧基；C3至C5環(huán)烷基；NR7R8、NR7COR11或COR11，其中R7和R8各自獨(dú)立地選自H、C1至C4烷基或CO2R9，其中R9和R11是如前文所定義的；Het1基團(tuán)，它是N-連接的4-元含N雜環(huán)基；Het3基團(tuán)，它是含有O或S雜原子的C-連接的6-元雜環(huán)基，可選擇性地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子，或Het3基團(tuán)，它是含有三個(gè)N雜原子的C-連接的6-元雜環(huán)基；或者R1是Het4基團(tuán)，它是C-連接的4-或5-元雜環(huán)基，含有一個(gè)選自S、O或N的雜原子，或者R1是Het4基團(tuán)，它是C-連接的6-元雜環(huán)基，含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自S或O的雜原子；其中任意所述雜環(huán)基Het1、Het2、Het3或Het4可以是飽和的、部分不飽和的或芳香性的，并且可選擇性地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、-CO2R11、-SO2R12、-COR11或NHR11，其中R11和R12是如前文所定義的，和/或其中任意所述雜環(huán)基是苯并-稠合的；或者R1是被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自CF3、-OCF3、-SO2R12、-COR11、-CO2R11，其中R11和R12是如前文所定義的；R2是C1至C6烷基；R13是OR3；R3是甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、仲-丁基、異-丁基或叔-丁基，這些烷基可選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、苯基、芐基、呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或NR5R6，其中R5和R6各自獨(dú)立地選自H和C1至C2烷基；R4是哌嗪-1-基磺?；?，在哌嗪基的4-位具有取代基R10，其中所述哌嗪基可選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)C1至C4烷基取代，并且可選擇性地是其4-N-氧化物的形式；R10是H；可選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的C1至C3烷基，取代基選自羥基、NR5R6、CONR5R6，其中R5和R6各自獨(dú)立地選自H、C1至C4烷基和C3鏈烯基。優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-2-[2-甲氧基乙基]-3-正-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-2-[2-甲氧基乙基]-3-正-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，2-(仲-丁基)-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，2-(異-丁基)-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，2-(環(huán)丙基甲基)-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，2-(環(huán)丁基甲基)-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基-1-甲基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-(甲氨基)乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，2-(2-二甲氨基乙基)-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7酮，5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-正-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-2-二甲氨基乙基-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-乙基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，2-{2-[乙?；?甲基)氨基]乙基}-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-正-丙氧基吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，2-(1-乙酰基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-5-[2-正-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-異-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-2-(2-甲氧基乙基)-3-正-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-正-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-正-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(l-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-正-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-乙基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-芐氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-乙基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-異-丁氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-正-丙氧基吡啶-3-基]-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-正-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-異-丙氧基吡啶-3-基]-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[(S)-2-仲-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[(R)-2-仲-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-{(吡啶-2-基)甲基}吡啶-3-基]-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，2-仲-丁基-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，2-環(huán)丁基甲基-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(S)-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(R)-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(S)-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(2-甲氧基乙基)-3-正-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(R)-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(2-甲氧基乙基)-3-正-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-羥基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，2-(2-二甲氨基乙基)-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7酮，2-異-丁基-3-乙基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，2-異-丁基-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，2-環(huán)丁基甲基-3-乙基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-正-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-2-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶7-酮，5-[2-正-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-{2-[甲基(甲磺?；?氨基]乙基}-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，2-環(huán)丁基丙基甲基-3-乙基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，2-正-丁基-3-乙基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-正-丁氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，2-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(2甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(3-甲氧基丙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(S)-(2-甲氧基丙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(R)-(2-甲氧基丙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，2-(S)-仲-丁基-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，2-(R)-仲-丁基-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，2-環(huán)丁基-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，2-環(huán)戊基-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，2-環(huán)戊基甲基-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，2-環(huán)己基-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-2-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[(1S)-1-甲基-2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[(1R)-1-甲基-2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(3-甲氧基-正-丙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，2-環(huán)丁基-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-正-丁氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶酮，3-乙基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-2-[(1S)-1-甲基丙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶酮，3-乙基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-2-[(1R)-1-甲基丙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶酮，2-正-丁基-3-乙基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶酮，2-環(huán)丙基甲基-3-乙基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶酮，2-環(huán)丁基甲基-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(四氫-2-呋喃基甲氧基)吡啶-3-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶酮，3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶酮，5-[2-乙氧基-5-(4-異-丙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶酮，和5-[2-乙氧基-5-(4-正-丙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶酮。更進(jìn)一步優(yōu)選的一組式(I)、(IA)或(IB)化合物中，R1是-(CH2)n(C3-C6)環(huán)烷基，其中n是0、1、2或3；或者R1是被一個(gè)或多個(gè)C1至C4烷氧基取代的甲基、乙基、異-丙基或正-丙基，其中所述烷氧基取代基可以直接連接于乙基、異-丙基或正-丙基內(nèi)除直接與吡唑環(huán)連接的C-原子以外的任意C-原子；或者R1是選自異-、正-、仲-或叔-丁基的C4烷基，可選擇性地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自C1至C4烷氧基或C3至C4環(huán)烷基；R2是C1至C4烷基；R13是OR3，其中R3是可選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)C1至C4烷氧基取代的C1至C4烷基，其中所述C1至C4烷基和C1至C4烷氧基可以可選擇性地終止于鹵代烷基，例如CF3；R4是哌嗪-1-基磺?；?，在哌嗪基的4-位具有單一的取代基R10，并且可選擇性地是其4-N-氧化物的形式；R10是甲基、乙基、正-丙基或異-丙基。特別優(yōu)選的一組式(I)、(IA)或(IB)化合物中，R1是-(CH2)n(C3-C4)環(huán)烷基，其中n是1或2；或者R1是-(CH2)n(C3-C6)環(huán)烷基，其中n是0；或者R1是-環(huán)戊基甲基；或者R1是被甲氧基、乙氧基、正-丙氧基或異-丙氧基取代的甲基、乙基、異-丙基或正-丙基，其中所述烷氧基取代基可以直接連接于乙基、異-丙基或正-丙基內(nèi)除直接與吡唑環(huán)連接的C-原子以外的任意C-原子；或者R1是異-、正-、仲-或叔-丁基；R2是C2至C4烷基；R13是OR3，其中R3烷基是可選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)甲氧基、乙氧基、正-丙氧基或異-丙氧基取代的甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、異-丁基、正-丁基、仲-丁基或叔-丁基；R4是4-甲基-、4-乙基-、4-正-丙基-或4-異-丙基-哌嗪-1-基磺?；１景l(fā)明在非常優(yōu)選的實(shí)施方式中提供了式(IB)化合物，其中R1是-(CH2)n(C3-C4)環(huán)烷基，其中n是1或2；或者R1是-(CH2)n(C3-C5)環(huán)烷基，其中n是0；或者R1是-環(huán)戊基甲基；或者R1是被甲氧基、乙氧基、正-丙氧基或異-丙氧基取代的甲基、乙基、異-丙基或正-丙基，其中所述烷氧基取代基可以直接連接于乙基、異-丙基或正-丙基內(nèi)除直接與吡唑環(huán)連接的C-原子以外的任意C-原子；或者R1是異-、正-、仲-或叔-丁基；R2是C2至C4烷基；R13是OR3，其中R3烷基是甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、異-丁基、正-丁基、仲-丁基或叔-丁基；R4是4-甲基-或4-乙基-哌嗪-1-基磺?；?。非常優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的化合物包括1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺?；鶀-4-乙基哌嗪及其鹽和多晶型。優(yōu)選的1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺?；鶀-4-乙基哌嗪的鹽是磺酸鹽，更優(yōu)選地分別為對(duì)-甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽和乙磺酸鹽，尤其是苯磺酸鹽。本發(fā)明在進(jìn)一步的方面提供了通式(I)化合物或其藥學(xué)上或獸醫(yī)上可接受的鹽、或者其藥學(xué)上或獸醫(yī)上可接受的溶劑化物，其中R1是C1至C6烷基或C3至C6鏈烯基、C3至C6環(huán)烷基或C4至C6環(huán)烯基，其中所述烷基可以是支鏈或直鏈的，其中若R1是C1至C3烷基，則所述烷基被下列一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中若R1是C4至C6烷基、C3至C6鏈烯基或C3至C6環(huán)烷基，則所述烷基、鏈烯基或環(huán)烷基可選擇性地被下列一個(gè)或多個(gè)取代基取代；上述二者取代基選自羥基；C1至C4烷氧基；C3至C6環(huán)烷基；被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自C1至C3烷基、C1至C4烷氧基、C1至C4鹵代烷基、C1至C4鹵代烷氧基、鹵素、CN、NO2、NHR11、NHSO2R12、SO2R12、SO2NHR11、COR11或CO2R11，其中所述鹵代烷基和鹵代烷氧基含有一個(gè)或多個(gè)鹵原子，其中R11是H、C1至C4烷基、C2至C4鏈烯基、C1至C4烷?；1至C4鹵代烷基或C1至C4鹵代烷氧基，R12是C1至C4烷基、C2至C4鏈烯基、C1至C4烷酰基、C1至C4鹵代烷基或C1至C4鹵代烷氧基；NR7R8、CONR7R8或NR7COR11，其中R7和R8各自獨(dú)立地選自H、C1至C4烷基、C2至C4鏈烯基、C1至C4烷氧基、CO2R9、SO2R9，其中所述烷基、鏈烯基或烷氧基可選擇性地被C1至C4鹵代烷基或C1至C4鹵代烷氧基取代，其中R9是可選擇性地被苯基取代的C1至C4烷基，其中所述苯基可選擇性地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自可選擇性地被C1至C4鹵代烷基或C1至C4鹵代烷氧基取代的C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、鹵素、CN、NO2、NHR11、NHSO2R12、SO2R12、SO2NHR11、COR11或CO2R11；Het1；Het2或Het3；或者R1是Het4或苯基，其中所述苯基可選擇性地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自C1至C4烷基、C2至C4鏈烯基、C1至C4烷氧基、鹵素、CN、CF3、OCF3、NO2、NHR11、NHSO2R12、SO2R12、SO2NHR11、COR11、CO2R11；R2是C1至C6烷基、C3至C6鏈烯基或(CH2)n(C3至C6環(huán)烷基)，其中n是0、1或2；R13是OR3或NR5R6；R3是可選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的C1至C6烷基，取代基選自C3至C5環(huán)烷基、羥基、C1至C4烷氧基、芐氧基、NR5R6、苯基、Het1、Het2、Het3或Het4，其中C1至C6烷基和C1至C4烷氧基可以可選擇性地終止于鹵代烷基，例如CF3；C3至C6環(huán)烷基；Het1、Het2、Het3或Het4；R4是哌嗪-1-基磺?；?，在哌嗪基的4-位具有取代基R10，其中所述哌嗪基可選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)C1至C4烷基取代，并且可選擇性地是其4-N-氧化物的形式；R5和R6各自獨(dú)立地選自H和可選擇性地被C3至C5環(huán)烷基或C1至C4烷氧基取代的C1至C4烷基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基；R10是H；可選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的C1至C4烷基，取代基選自羥基、NR5R6、CONR5R6、可選擇性地被C1至C4烷基或C1至C4烷氧基取代的苯基；C3至C6鏈烯基或Het4；Het1是N-連接的4-、5-或6-元含氮雜環(huán)基，可選擇性地含有另外一個(gè)或多個(gè)選自S、N或O的雜原子；Het2是含有O、S或N雜原子的C-連接的5-元雜環(huán)基，可選擇性地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)或S的雜原子；Het3是含有O或S雜原子的C-連接的6-元雜環(huán)基，可選擇性地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子，或者Het3是含有三個(gè)N雜原子的C-連接的6-元雜環(huán)基；Het4是C-連接的4-、5-或6-元雜環(huán)基，含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自S、O或N的雜原子；其中任意所述雜環(huán)基Het1、Het2、Het3或Het4可以是飽和的、部分不飽和的或芳香性的，其中任意所述雜環(huán)基可以可選擇性地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自C1至C4烷基、C2至C4鏈烯基、C1至C4烷氧基、鹵素、CO2R11、COR11、SO2R12或NHR11，和/或其中任意所述雜環(huán)基是苯并-稠合的；其條件是(a)若R1是C1至C3烷基，則Het1不是嗎啉基或哌啶基，(b)若R1是被苯基取代的C1至C3烷基，則所述苯基不被C1至C4烷氧基、鹵素、CN、CF3、OCF3或C1至C4烷基取代。本發(fā)明在進(jìn)一步方面提供式(I)、(IA)和(IB)化合物、它們的藥學(xué)上與獸醫(yī)上可接受的鹽和二者藥學(xué)上與獸醫(yī)上可接受的溶劑化物的制備方法，如下所述。本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)在某些所述方法中，所采用的合成步驟的順序可以有所不同，尤其將取決于諸如下列因素存在于特定反應(yīng)物中的其它官能團(tuán)的性質(zhì)、關(guān)鍵中間體的可利用性和所采取的保護(hù)基團(tuán)策略(若有的話)。顯然，這些因素還將影響用在所述合成步驟中的試劑的選擇。保護(hù)基團(tuán)策略的例證是合成氮雜環(huán)丁烷類似物的途徑(實(shí)施例18、19和20)，其前體(分別為制備例63、66和61)含有叔丁氧羰基(Boc)作為氮保護(hù)基團(tuán)。還將被領(lǐng)會(huì)的是，在某些式(I)、(IA)或(IB)化合物內(nèi)各種標(biāo)準(zhǔn)取代基或官能團(tuán)的互變和轉(zhuǎn)化將提供其它式(I)、(IA)或(IB)化合物。實(shí)例包括5-(吡啶-3-基)取代基2-位的醇化物交換(參見(jiàn)實(shí)施例3向?qū)嵤├?7、實(shí)施例8向?qū)嵤├?8和29、實(shí)施例21向?qū)嵤├?2和33、實(shí)施例4向?qū)嵤├?1、實(shí)施例9向?qū)嵤├?3和實(shí)施例66向?qū)嵤├?5的轉(zhuǎn)變)、5-(吡啶-3-基)取代基2-位的胺交換(參見(jiàn)實(shí)施例7向?qū)嵤├?8的轉(zhuǎn)變)、含氮取代基上的反應(yīng)，例如還原性烷基化(實(shí)施例18到實(shí)施例21)、乙酰胺生成(實(shí)施例18和20分別到實(shí)施例22和24)或磺酰胺生成(制備例68、67分別到實(shí)施例25至62)和硝基官能度還原為氨基(實(shí)施例63到實(shí)施例64)。此處和實(shí)施例與制備例部分所述去保護(hù)和轉(zhuǎn)化可以按“單-罐”工藝進(jìn)行(例如參見(jiàn)制備例65化合物向?qū)嵤├?6化合物的轉(zhuǎn)變)。下列方法是通用合成工藝的例證，為了獲得本發(fā)明化合物可以采取之。1.式(I)化合物其中式(I)可以同樣由通式(IA)和(IB)所代表，其中R1、R2、R4和R13定義同上，可以從通式(IX)化合物制備其中RP是R13(即OR13或NR5R6)或X，其中R13、R3、R5和R6定義同上，X是離去基團(tuán)，其中通式(IX)可以分別由式(IXA)、(IXB)或(IXC)所代表其中R1、R2、R3、R4、R5和R6定義同上，其中X是離去基團(tuán)，并且可以是任意可被式-NR5R6氨基或烷氧基置換的基團(tuán)，其中通式(IXA)和(IXB)的中間體化合物分別可以由它們的區(qū)域異構(gòu)通式所代表，如上關(guān)于通式(I)化合物所述。適用此處的離去基團(tuán)X包括鹵素、烷氧基、氨基、甲苯磺酸酯基，進(jìn)一步的基團(tuán)在下文有詳述。1.1其中R13＝NR5R6的式(I)化合物可以通過(guò)通式(IXA)化合物的環(huán)化作用加以制備其中R1、R2、R4、R5和R6定義同上式(I)、(IA)或(IB)化合物。優(yōu)選地，環(huán)化作用是堿-介導(dǎo)的，使用位阻醇或胺的堿金屬鹽。例如，所需環(huán)化作用可以這樣進(jìn)行，使用約1-至5-、優(yōu)選為1.2-至3.5-倍過(guò)量的叔-丁醇鉀、雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀或碳酸銫，可選擇性地在分子篩的存在下，在適合的溶劑中，例如惰性溶劑，如DMF或NHR5R6或其混合物，在反應(yīng)混合物的回流溫度下，可選擇性地在約1摩爾當(dāng)量乙酸乙酯或新戊酸乙酯的存在下，或者反應(yīng)可以可選擇性地這樣進(jìn)行，在密封的容器內(nèi)，在約100-130℃下，可選擇性地在約1摩爾當(dāng)量乙酸乙酯或新戊酸乙酯的存在下。1.2經(jīng)由化合物(IXB)的反應(yīng)合成化合物(I)的通用合成途徑如流程1所述，其中所述中間體化合物(IXB)具有下列通式其中R1、R2和R4定義同上式(I)、(IA)和(IB)化合物，其中X是定義同上的離去基團(tuán)，反應(yīng)在-OR3和氫氧化物捕獲劑的存在下進(jìn)行。(IXB)向(I)的轉(zhuǎn)變可以按逐步工藝或單-罐工藝進(jìn)行。大量逐步替換是可行的，有些是其它的子集。它們包括i)環(huán)化(IXB到XXX)之后置換(XXX到I)；ii)環(huán)化(IXCa到XXX)之后置換(XXX到I)；iii)置換(IXB到IXC)之后環(huán)化(IXC到I)；和iv)置換(IXCa到IXC)之后環(huán)化(IXC到I)，其中化合物(XXX)和(IXCa)具有下列通式其中R1、R2、R4和X定義同上，OR3a是烷氧基，它不同于最終通式(I)化合物上的所需OR3基團(tuán)，并且可被所需OR3基團(tuán)置換，其中R3a選自可選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的C1至C6烷基，取代基選自C3至C5環(huán)烷基、羥基、C1至C4烷氧基、芐氧基、NR5R6、苯基、Het1、Het2、Het3或Het4，其中C1至C6烷基和C1至C4烷氧基可以可選擇性地終止于鹵代烷基，例如CF3，其中C3-C5環(huán)烷基可以可選擇性地被C1-C4烷基、羥基或鹵素取代；C3至C6環(huán)烷基；Het1、Het2、Het3或Het4。優(yōu)選地，R3a是C1至C6烷基。為了進(jìn)行最初的置換且同時(shí)不發(fā)生顯著的環(huán)化，優(yōu)選的是在約80℃至約90℃的范圍內(nèi)進(jìn)行與-OR3的置換((iii)或(iv))，以提供通式(IXC)化合物。一般在大于約115℃的溫度下進(jìn)行隨后的環(huán)化作用，得到通式(I)化合物。為了進(jìn)行最初的環(huán)化且同時(shí)不發(fā)生顯著的置換，優(yōu)選的是在大于約110℃的溫度下進(jìn)行(IXCa)與-OR3a的R3aOH溶液的反應(yīng)，得到(XXX)(在(ii)中)。一般在約80℃至約90℃的范圍內(nèi)進(jìn)行隨后與-OR3的R3OH溶液的置換，得到通式(I)化合物。關(guān)于(IXB)向(I)的轉(zhuǎn)變(即上述(i))，可以優(yōu)選地直接從通式(IXB)化合物得到通式(I)化合物，因?yàn)樵凇皢?罐”反應(yīng)中可以同時(shí)進(jìn)行該反應(yīng)的環(huán)化和置換。如果R3OH的沸點(diǎn)高于R3aOH，并且R3aOH的環(huán)境沸點(diǎn)小于約115℃(也就是太低以致不能在環(huán)境壓力下進(jìn)行環(huán)化)，那幺這樣一種“單-罐”法可以在比所述逐步環(huán)化與置換法(即上述(ii))更低的壓力(即接近環(huán)境壓力)下進(jìn)行。應(yīng)當(dāng)注意，仍然可能有必要在比HOR3沸點(diǎn)更高的溫度下、即在更高的壓力下進(jìn)行操作。在如下詳述的其中X是OR3的通式(IXC)化合物的情況下，通過(guò)直接環(huán)化可以得到通式(I)化合物，反應(yīng)在輔助性堿、氫氧化物捕獲劑和適當(dāng)溶劑R3OH或惰性溶劑或其組合的存在下進(jìn)行。通式(IXB)化合物到通式(I)化合物的反應(yīng)(例如相應(yīng)地生成化合物(IA)和(IB))的溫度優(yōu)選為至少約80℃，更優(yōu)選為約80至約130℃，進(jìn)而更優(yōu)選為約100至130℃，最優(yōu)選為約115至約125℃。這些溫度也適用于化合物(XXX)向(I)的轉(zhuǎn)變，不過(guò)溫度在這種情況下也可能適宜更低(例如約60℃)，因?yàn)闆](méi)有發(fā)生環(huán)化作用。優(yōu)選地，從其中X是OR3的通式(IXB)化合物(也就是如上文和下文詳述的通式(IXC)化合物)制備這樣的式(I)或(IA)或(IB)化合物，其中R1是-(CH2)n(C3-C4)環(huán)烷基，其中n是1或2；或者R1是-(CH2)n(C3-C6)環(huán)烷基，其中n是0；或者R1是-環(huán)戊基甲基；或者R1是被甲氧基、乙氧基、正-丙氧基或異-丙氧基取代的甲基、乙基、異-丙基或正-丙基，其中所述烷氧基取代基可以直接連接于乙基、異-丙基或正-丙基內(nèi)除直接與吡唑環(huán)連接的C-原子以外的任意C-原子；或者R1是異-、正-、仲-或叔-丁基；R2是C2至C4烷基；R13是OR3，其中R3烷基是甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、異-丁基、正-丁基、仲-丁基或叔-丁基，可選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)甲氧基、乙氧基、正-丙氧基或異-丙氧基取代基取代；R4是4-甲基-、4-乙基-、4-正-丙基-或4-異-丙基-哌嗪-1-基磺酰基。因而，本發(fā)明在進(jìn)一步的方面提供了通式(I)化合物或通式(IA)或(IB)化合物的進(jìn)一步的制備方法其中R1是-(CH2)n(C3-C4)環(huán)烷基，其中n是1或2；或者R1是-(CH2)n(C3-C6)環(huán)烷基，其中n是0；或者R1是-環(huán)戊基甲基；或者R1是被甲氧基、乙氧基、正-丙氧基或異-丙氧基取代的甲基、乙基、異-丙基或正-丙基，其中所述烷氧基取代基可以直接連接于乙基、異-丙基或正-丙基內(nèi)除直接與吡唑環(huán)連接的C-原子以外的任意C-原子；或者R1是異-、正-、仲-或叔-丁基；R2是C2至C4烷基；R13是OR3，其中R3烷基是甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、異-丁基、正-丁基、仲-丁基或叔-丁基，可選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)甲氧基、乙氧基、正-丙氧基或異-丙氧基取代基取代；R4是4-甲基-、4-乙基-、4-正-丙基-或4-異-丙基-哌嗪-1-基磺酰基，該方法包含使通式(IXC)化合物反應(yīng)其中R1、R2、R3和R4定義同上，其中所述反應(yīng)在-OR3和氫氧化物捕獲劑的存在下進(jìn)行，或者在氫氧化物捕獲劑和輔助性堿的存在下反應(yīng)。通式(IXC)中間體、更具體為(IXCA)和(IXCB)構(gòu)成本發(fā)明的進(jìn)一步方面。使用氫氧化物捕獲劑的特別有利之處是能夠比不存在該捕獲劑的相同反應(yīng)獲得更高的終產(chǎn)物(通式(I)、(IA)或(IB)化合物)收率。優(yōu)選地，氫氧化物捕獲劑是一種酯。更優(yōu)選地，所述氫氧化物捕獲劑是下式的酯其中OT是OR3、或大分子醇或非親核性醇的殘基，或者TOH是能夠在反應(yīng)期間被共沸除去的醇；C(O)V是羧酸殘基。例如，若化合物(IXC)中的OR3是OEt，則氫氧化物捕獲劑(TOC(O)V)例如可以是乙酸乙酯或新戊酸乙酯。優(yōu)選地，V是C1至C4烷基。優(yōu)選地，X選自下組-OR3；鹵素；可選被取代的芳基磺酰氧基，優(yōu)選為苯磺酰氧基，更優(yōu)選為對(duì)位-例如被C1-C4烷基取代的芳基(苯基)磺酰氧基，例如對(duì)-甲苯磺酰氧基；C1-C4烷基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基；硝基或鹵素取代的苯磺酰氧基，優(yōu)選為對(duì)位-取代的，例如對(duì)-溴苯磺酰氧基或?qū)?硝基苯磺酰氧基；C1-C4全氟烷基磺酰氧基，例如三氟甲磺酰氧基；可選被取代的芳酰氧基，例如苯甲酰氧基；C1-C4全氟烷酰氧基，例如三氟乙酰氧基；C1-C4烷酰氧基，例如乙酰氧基；重氮離子；季銨C1-C4烷基磺酰氧基；鹵代磺酰氧基，例如氟代磺酰氧基和其它氟化離去基團(tuán)；和二芳基磺酰氨基，例如二甲苯磺酰氨基(NTs2)。更優(yōu)選地，X是C1-C6伯或仲烷氧基，尤其是C1-C4烷氧基，例如乙氧基或甲氧基。-OR3既能充當(dāng)親核試劑(通過(guò)親核取代置換離去基團(tuán))，又能充當(dāng)堿(引起環(huán)化作用)。-OR3能夠以溶液形式被生成，例如鹽ZOR3(其中Z是陽(yáng)離子)，如金屬鹽。更確切地，-OR3的堿金屬(例如鈉或鉀)或堿土金屬鹽在適合的溶劑中將形成溶液形式的-OR3。在另一種實(shí)施方式中，-OR3是就地從R3OH加輔助性堿(也就是除-OR3以外的堿)生成的。不過(guò)，在另一種系統(tǒng)中，在具有輔助性堿的反應(yīng)系統(tǒng)中可以使用ZOR3。正如將被領(lǐng)會(huì)的是，在其中發(fā)生反應(yīng)的溶劑可以是R3OH或惰性溶劑(或二者的混合物)。惰性溶劑表示將在反應(yīng)條件下不生成親核試劑的溶劑，或者如果生成了親核試劑，那幺它是足以有阻礙的或無(wú)反應(yīng)性的，以便基本上不競(jìng)爭(zhēng)置換反應(yīng)。若使用R3OH作為-OR3的來(lái)源，則本質(zhì)上不需要單獨(dú)的溶劑，但是可以使用(輔助性)惰性溶劑(也就是除R3OH以外的溶劑)作為反應(yīng)中的助溶劑。適合的溶劑如下R3OH、仲或叔C4-C12鏈烷醇、C3-C12環(huán)烷醇、叔C4-C12環(huán)烷醇、仲或叔(C3-C7環(huán)烷基)C2-C6鏈烷醇、C3-C9鏈烷酮、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、甲苯、二甲苯、氯苯、1，2-二氯苯、乙腈、二甲基亞砜、四氫噻吩砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、吡啶和它們的混合物。更優(yōu)選地，溶劑是R3OH、叔C4-C12鏈烷醇、叔C4-C12環(huán)烷醇、叔(C3-C7環(huán)烷基)C2-C6鏈烷醇、C3-C9鏈烷酮、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、甲苯、二甲苯、氯苯、1，2-二氯苯、乙腈、二甲基亞砜、四氫噻吩砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、吡啶和它們的混合物。最優(yōu)選地，溶劑是R3OH，這意味著-OR3是就地生成的，例如在輔助性堿的存在下。在本發(fā)明的方法中可以使用廣泛的輔助性堿。通常，在X的親核取代中這些堿將基本上不與-OR3競(jìng)爭(zhēng)(也就是說(shuō)它們將是非親核試劑)，例如是適當(dāng)位阻的。優(yōu)選地，輔助性堿選自由位阻堿、金屬氫化物、金屬氧化物、金屬碳酸鹽和金屬碳酸氫鹽組成的組。位阻堿有利地是位阻醇或胺的金屬鹽。更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的輔助性堿選自下組位阻醇或胺的金屬鹽，這些醇或胺例如仲或叔C4-C12鏈烷醇、C3-C12環(huán)烷醇、仲或叔(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6鏈烷醇、N-(仲或叔C3-C6烷基)-N-(伯、仲或叔C3-C6烷基)胺、N-(C3-C8環(huán)烷基)-N-(伯、仲或叔C3-C6烷基)胺、二(C3-C8環(huán)烷基)胺或六甲基二硅氮烷；1，5-二氮雜二環(huán)并[4，3，0]壬-5-烯和1，8-二氮雜二環(huán)并[5，4，0]十一碳-7-烯；金屬的氫化物、氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽。進(jìn)而更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的輔助性堿選自下組位阻醇或胺的金屬鹽，這些醇或胺例如叔C4-C12鏈烷醇、C3-C12環(huán)烷醇、叔(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6鏈烷醇、N-(仲或叔C3-C6烷基)-N-(伯、仲或叔C3-C6烷基)胺、N-(C3-C8環(huán)烷基)-N-(伯、仲或叔C3-C6烷基)胺、二(C3-C8環(huán)烷基)胺或六甲基二硅氮烷；1，5-二氮雜二環(huán)并[4，3，0]壬-5-烯和1，8-二氮雜二環(huán)并[5，4，0]十一碳-7-烯；金屬的氫化物、氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽。進(jìn)而更優(yōu)選地，輔助性堿選自前段的位阻堿(也就是除金屬的氫化物、氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽以外的全部)。進(jìn)而最優(yōu)選地，輔助性堿是叔C4-C6醇的金屬鹽，例如叔-丁醇或叔-戊醇的堿金屬或堿土金屬(例如Na/K)鹽，或者該堿是KHMDS。最優(yōu)選地，輔助性堿是叔-丁醇的堿金屬鹽(例如叔-丁醇鉀)。ZOR3鹽和輔助性堿的金屬可以獨(dú)立地選自堿金屬(鋰、鈉、鉀、銣、銫)或堿土金屬(鈹、鎂、鈣、鍶、鋇)。優(yōu)選地，金屬是鈉、鉀、鋰或鎂。更優(yōu)選地，金屬是鈉或鉀。為了使收率最大化，進(jìn)一步優(yōu)選的是，若X是除-OR3以外的任意定義同上基團(tuán)，則使用至少約1摩爾當(dāng)量的輔助性堿和-OR3。如果-OR3還起到堿的作用(也就是不存在輔助性堿)，那幺優(yōu)選地存在至少約2當(dāng)量的-OR3。適宜存在至少約1當(dāng)量的捕獲劑(優(yōu)選為至少約2當(dāng)量)。在X＝OR3的情況下(也就是從(IXC)開(kāi)始而不是(IXB))，理論上需要至少1當(dāng)量的堿，其中所述堿可以是-OR3或輔助性堿。通式(IXC)化合物反應(yīng)生成通式(I)化合物(例如相應(yīng)地生成化合物(IA)和(IB))的溫度優(yōu)選為至少約80℃，更優(yōu)選為約80至約130℃，進(jìn)而更優(yōu)選為約100至約130℃，最優(yōu)選為約115至約125℃?？蛇M(jìn)行通式(IXB)、(IXC)或(XXX)化合物向通式(I)化合物的轉(zhuǎn)變的反應(yīng)溫度取決于溶劑、-OR3和X的性質(zhì)。若X是OR3a(其中OR3a和OR3是不相同的)，也就是說(shuō)式(IXCa)和R3OH化合物是溶劑，則優(yōu)選地通過(guò)在XH(例如C1-C6醇)和R3OH的共沸溫度下進(jìn)行反應(yīng)，與R3OH共沸除去XH(當(dāng)然，反應(yīng)容器必須是蒸餾除去共沸混合物的構(gòu)造)。如此能夠進(jìn)一步提高終產(chǎn)物的收率和質(zhì)量。例如，(若X是烷氧基，優(yōu)選為乙醇，)優(yōu)選地在醇(即XH(優(yōu)選為乙醇))與R3OH的共沸溫度下進(jìn)行化合物(XXX)、(IXB)或(IXC)向(I)的轉(zhuǎn)變。若X＝OR3且溶劑是R3OH，則沒(méi)有必要共沸除去R3OH。因而，本發(fā)明在優(yōu)選的實(shí)施方式中提供了通式(I)、(IA)或(IB)化合物的合成方法，確切為這樣的通式(I)、(IA)或(IB)化合物，其中R1是-(CH2)n(C3-C4)環(huán)烷基，其中n是1或2；或者R1是-(CH2)n(C3-C6)環(huán)烷基，其中n是0；或者R1是-(CH2)n(C5)環(huán)烷基，其中n是1；或者R1是被甲氧基、乙氧基、正-丙氧基或異-丙氧基取代的甲基、乙基、異-丙基或正-丙基，其中所述烷氧基取代基可以直接連接于乙基、異-丙基或正-丙基內(nèi)的任意C-原子；或者R1是異-、正-、仲-或叔-丁基；R2是C2至C4烷基；R13是OR3，其中R3烷基是甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、異-丁基、正-丁基、仲-丁基或叔-丁基，可選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)甲氧基、乙氧基、正-丙氧基或異-丙氧基取代基取代；R4是4-甲基-、4-乙基-、4-正-丙基-或4-異-丙基-哌嗪-1-基磺酰基，其中所述方法包含使通式(XIB)、(XIC)或(XID)化合物分別與下列化合物反應(yīng)a)可選擇性地在惰性溶劑中，在所述捕獲劑的存在下，與R3OH和輔助性堿反應(yīng)；或者b)在R3OH或惰性溶劑或二者中，在所述捕獲劑的存在下，與ZOR3和輔助性堿反應(yīng)；或者c)在所述捕獲劑的存在下，與ZOR3和R3OH或惰性溶劑或二者反應(yīng)；或者d)與輔助性堿、惰性溶劑或R3OH或其組合和關(guān)于通式(IXC)化合物的氫氧化物捕獲劑反應(yīng)。1.3對(duì)于其中X是OR3且選擇醇作為溶劑的通式(IXB)化合物，式(I)化合物可以通過(guò)通式(IXC)化合物的環(huán)化作用加以制備其中R1、R2、R3和R4定義同上式(I)、(IA)和(IB)化合物。在所述反應(yīng)中，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)氖絉3OH醇作為溶劑，目的是避免潛在的與吡啶環(huán)2-位醇化物交換或惰性溶劑或二者有關(guān)的問(wèn)題。此處所定義的適當(dāng)?shù)拇家馕吨撊軇┐嫉耐榛滈L(zhǎng)度應(yīng)當(dāng)與烷氧基(-OR3)取代基相等，例如若-OR3是乙氧基，則乙醇是適當(dāng)?shù)拇?。?yōu)選地，所述環(huán)化作用是堿-介導(dǎo)的，使用位阻醇或胺的堿金屬鹽。例如，所需環(huán)化作用可以這樣進(jìn)行，使用約1-至8-、優(yōu)選為約1-至5-、更優(yōu)選為約1.2-至3.5-倍過(guò)量的叔-丁醇鉀或雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀，可選擇性地在適合的干燥條件下，也就是在分子篩的存在下或者在共沸條件下，在上述適合的溶劑中，在反應(yīng)混合物的回流溫度下，可選擇性地在約1至2摩爾當(dāng)量的氫氧化物捕獲劑的存在下，例如乙酸乙酯或新戊酸乙酯，或者反應(yīng)可以可選擇性地這樣進(jìn)行，在密封的容器內(nèi)，在約100-130℃下，可選擇性地在約1至2摩爾當(dāng)量的氫氧化物捕獲劑的存在下，例如乙酸乙酯或新戊酸乙酯。對(duì)于其中X是OR3的化合物(IXC)的環(huán)化反應(yīng)，作為替代選擇的反應(yīng)條件是與約1.2至4.5摩爾當(dāng)量的位阻堿進(jìn)行反應(yīng)，例如叔-丁醇鉀或KHMDS，可選擇性地在密封的容器內(nèi)，在約100℃至約150℃下，以位阻醇作為溶劑，例如3-甲基戊-3-醇，而不是以式R3OH醇作為溶劑，可選擇性地在約1或2摩爾當(dāng)量的乙酸乙酯或新戊酸乙酯的存在下。式(IXA)化合物或其中X是OR3的通式(IXB)化合物(即通式(IXC)化合物)可以通過(guò)式(VII)化合物分別與式(XA)、(XB)或(XC)化合物的偶聯(lián)反應(yīng)加以制備其中R1和R2定義同上式(IXA)、(IXB)或(IXC)，其中R3、R4、R5、R6和X也定義同上式(IXA)、(IXB)或(IXC)。若式(XA)化合物的-NR5R6基團(tuán)中的R5和/或R6是H，則可以有利地采用適合的N-保護(hù)基團(tuán)策略?？梢允褂萌我庖阎倪m合的保護(hù)基團(tuán)策略?？梢允褂贸Ｒ?guī)的酰胺鍵-生成技術(shù)進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，例如經(jīng)由酰氯衍生物(XA)或(XB)，在高達(dá)約五-倍過(guò)量的叔胺的存在下，例如三乙胺或吡啶，以充當(dāng)酸副產(chǎn)物(HY)的清除劑，可選擇性地在催化劑的存在下，例如4-二甲氨基吡啶，在適合的溶劑中，例如二氯甲烷，在約0℃至約室溫下。為方便起見(jiàn)，也可以使用吡啶作為溶劑。特別是可以使用氨基酸偶聯(lián)的任意一種變例。例如，式(XA)、(XB)或(XC)酸或其適合的鹽(例如鈉鹽)可以這樣被活化，使用碳二亞胺，例如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙-1-基)碳二亞胺，可選擇性地在1-羥基苯并三唑水合物和/或催化劑的存在下，例如4-二甲氨基吡啶，或者使用鹵代三氨基鏻鹽，例如溴代三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸鹽，或者使用適合的吡啶鎓鹽，例如碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓。任一類型的偶聯(lián)都是這樣進(jìn)行的，在適合的溶劑中，例如二氯甲烷、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，可選擇性地在叔胺的存在下，例如三乙胺或N-乙基二異丙胺(例如若式(VII)化合物或活化試劑以酸加成鹽的形式存在)，在約0℃至約室溫下。優(yōu)選地，采用1至2摩爾當(dāng)量的活化試劑和1至3摩爾當(dāng)量的任意叔胺。在進(jìn)一步的變例中，(XA)、(XB)或(XC)的羧酸官能可以首先這樣被活化，使用高達(dá)約5％過(guò)量的試劑，例如N，N’-羰基二咪唑，在適合的溶劑中，例如乙酸乙酯或丁-2-酮，在約室溫至約80℃下，然后使中間體咪唑化物與(VII)在約20℃至約90℃下反應(yīng)。將被領(lǐng)會(huì)的是，通式(VII)也能夠由區(qū)域異構(gòu)式(VIIA)和(VIIB)所代表其中R1和R2定義同上。按照此處制備部分詳述工藝和制備例96(a)至(h)具體描述工藝，可以從通式(XIII)吡唑化合物其中Rq選自O(shè)H、C1-C6烷氧基或NR5R6，其中R5和R6定義同上，制備具有通式(VII)、(VIIA)或(VIIB)的4-氨基吡唑-5-甲酰胺化合物。通過(guò)與4-R10-哌嗪基化合物的反應(yīng)，例如4-甲基哌嗪，可以分別從通式(VIIIA)、(VIIIB)或(VIIIC)羧酸化合物其中R3、R5和R6定義同上通式(I)、(IA)和(IB)化合物，制備具有通式(XA)或(XC)的化合物。該反應(yīng)可以這樣進(jìn)行，在約0℃至約室溫下，優(yōu)選地在適當(dāng)溶劑的存在下，例如C1至C3鏈烷醇或二氯甲烷，可選擇性地在適合堿的存在下，例如三乙胺，以清除酸副產(chǎn)物(HY)。若R5或R6是H，則可以采用適合的氨基保護(hù)基團(tuán)策略，如上文詳述。通過(guò)應(yīng)用關(guān)于將氨基轉(zhuǎn)化為SO2Y基團(tuán)的已知方法，其中Y是鹵素，優(yōu)選為氯，可以分別從通式(XIA)、(XIB)或(XIC)化合物其中R3、R5、R6和X定義同上通式(I)、(IA)和(IB)化合物，制備通式(VIIIA)、(VIIIB)或(VIIIC)化合物。例如，若Y是氯，則在約-25℃至約0℃下，在濃鹽酸與冰乙酸的混合物中，通過(guò)約兩倍過(guò)量亞硝酸鈉的作用，然后在約-15℃至約室溫下，用過(guò)量液體二氧化硫和約三倍過(guò)量氯化銅的含水乙酸溶液處理。若R13含有伯或仲氨基，則一般將有利的是將所述氨基用酸穩(wěn)定性基團(tuán)保護(hù)起來(lái)，例如乙?；蚱S基。通過(guò)通式(XIIA)、(XIIB)和(XIIC)化合物的還原作用，其中R3、R5、R6和X定義同上，可以分別制備通式(XIA)、(XIB)和(XIC)化合物。通式(XIIA)、(XIIB)和(XIIC)化合物向通式(XIA)、(XIB)和(XIC)化合物的這種轉(zhuǎn)變可以通過(guò)常規(guī)的催化或催化轉(zhuǎn)移氫化工藝來(lái)實(shí)現(xiàn)。通常，氫化作用是這樣實(shí)現(xiàn)的，使用Raney(RTM)鎳催化劑或鈀催化劑，例如10％披鈀碳，在適合的溶劑中，例如乙醇，在約345kPa(50psi)至約414kPa(60psi)氫壓下，在約室溫至約60℃下，優(yōu)選為約40℃至約50℃。上述1.2和1.3中的通式(IXC)中間體可以經(jīng)由通式(XB)化合物與通式(VII)化合物之間的偶聯(lián)反應(yīng)加以制備，其中所述偶聯(lián)可以通過(guò)任意上述方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。通式(XB)化合物可以按照流程2所述途徑加以制備。對(duì)于流程2，式(XB)中間體是從式(XIV)化合物生成的，精確的方法取決于離去基團(tuán)X。對(duì)于其中X＝芳基磺酰氧基、C1-C4烷基磺酰氧基、C1-C4全氟烷基磺酰氧基、芳氧基、C1-C4全氟烷酰氧基、C1-C4烷酰氧基、季銨C1-C4烷基磺酰氧基或鹵代磺酰氧基的式(XB)化合物，在適當(dāng)?shù)娜軇┲锌梢詮幕衔?XIV)(其中Q＝OH，W＝OH)和適當(dāng)?shù)难苌鷦┥苫衔?XB)，衍生劑更確切地分別為適當(dāng)?shù)幕酋；瘎绶蓟酋｛u、C1-C4烷基磺酰鹵、C1-C4全氟烷基磺酰鹵、芳基鹵、C1-C4全氟烷酰鹵、C1-C4烷酰鹵、季銨C1-C4烷基磺酰鹵或鹵代磺酰鹵，或適當(dāng)?shù)姆蓟瘎?，例如芳基鹵，或適當(dāng)?shù)孽；瘎鏑1-C4全氟烷酰鹵或C1-C4烷酰鹵(優(yōu)選地，上述鹵化物取代基是氯化物)。在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如水，利用水解劑可以從化合?XV)(其中P是可水解基團(tuán))生成式(XIV)化合物(其中Q＝OH，W＝OH)，水解劑優(yōu)選為氫氧化物堿(理想為2摩爾當(dāng)量)，更優(yōu)選為金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉。氫氧化物堿的金屬可以定義同上Z(在ZOR中)。這也將適用于下列流程2和3的其它使用氫氧化物堿/水解劑的反應(yīng)。若P是不可被氫氧化物水解的基團(tuán)，則應(yīng)當(dāng)按照標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)實(shí)踐采用適合的去保護(hù)策略。優(yōu)選地在適當(dāng)?shù)娜軇?、例如水和去保護(hù)劑中，從其中Q＝Cl且W＝P(例如OEt)的式(XIV)化合物(即式(XV)化合物)和氫氧化物堿(理想為1摩爾當(dāng)量)、例如氫氧化鈉可以生成其中X＝氯的式(XB)化合物。優(yōu)選地，按照本發(fā)明此處所用的去保護(hù)劑是水解劑，更優(yōu)選為氫氧化物親核試劑，有利地是氫氧化物堿(理想為1摩爾當(dāng)量)，例如氫氧化鈉，優(yōu)選地在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如水。在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如水，?XIV)(其中Q＝NH2，W＝OH)和亞硝酸可以生成其中X＝重氮離子的式(XB)化合物。從式(XIV)化合物(其中Q＝NH2，W＝P，例如OEt)和去保護(hù)劑、例如氫氧化物堿、如氫氧化鈉可以生成式(XIV)化合物(其中Q＝NH2，W＝OH)。在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如水，?XV)和氨化劑、例如氨生成中間體(XIV)(Q＝NH2，W＝P，例如OEt)。優(yōu)選地在堿的存在下(理想為2摩爾當(dāng)量)，例如三乙胺，在適當(dāng)?shù)娜軇┲校瑥?XIV)(其中Q＝NH2，W＝OH)和適當(dāng)?shù)难苌鷦┛梢陨善渲蠿＝二芳基磺酰氨基的式(XB)化合物，衍生劑優(yōu)選為適當(dāng)?shù)幕酋；瘎绶蓟酋｛u，優(yōu)選為芳基磺酰氯(理想為至少2摩爾當(dāng)量)。在適當(dāng)?shù)娜軇┲校缢?，?XIV)(其中Q＝C1-C6(優(yōu)選為C1-C4)伯或仲烷氧基，W＝P，例如OEt)和去保護(hù)劑(P＝OEt時(shí))、優(yōu)選為氫氧化物堿、例如氫氧化鈉可以生成其中X＝C1-C6(優(yōu)選為C1-C4)伯或仲烷氧基的式(XB)化合物。在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如甲苯，?XV)和適當(dāng)?shù)拇蓟颫R-可以生成式(XIV)化合物(其中Q＝C1-C6(優(yōu)選為C1-C4)伯或仲烷氧基，W＝P，例如OEt)，其中R是C1-C6烷基，更優(yōu)選為C1-C4伯或仲烷基，例如乙醇鈉。最優(yōu)選地P＝X(其中X是烷氧基)，因?yàn)檫@避免了反式-酯化問(wèn)題?？蛇x擇性地在補(bǔ)充性堿(它不與磺酰氯部分發(fā)生不可逆反應(yīng))的存在下，例如三乙胺，優(yōu)選地在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如甲苯，通過(guò)式(XVI)化合物與單-N-取代的哌嗪基的反應(yīng)可以生成式(XV)化合物，其中單取代基R10定義同上?；衔?XV)和(XVI)中的“D”是Cl或Br。若存在一當(dāng)量以上的單取代哌嗪，則單取代的哌嗪基也可以是堿。優(yōu)選地使用約2當(dāng)量。若使用補(bǔ)充性堿，則它要幺不與磺酰氯部分反應(yīng)(例如金屬的氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)，要幺以這樣一種方式與磺酰氯部分反應(yīng)，使其保持對(duì)親核試劑攻擊(例如叔胺，如三乙胺)的活性。胺NH(R3)(R4)也可以充當(dāng)堿，在這種情況下優(yōu)選地存在一當(dāng)量以上，更優(yōu)選為約2當(dāng)量(或以上)。在氯化劑或溴化劑的存在下，例如亞硫酰氯或亞硫酰溴，更優(yōu)選地在鹵化催化劑的存在下，更優(yōu)選地仍是亞硫酰氯或亞硫酰溴，在二甲基甲酰胺的存在下，從式(XX)化合物可以生成式(XVI)化合物。亞硫酰氯/溴還能充當(dāng)溶劑，但是更優(yōu)選地反應(yīng)發(fā)生在其它適當(dāng)?shù)娜軇┲校缂妆?。在這種情況下，將僅需要化學(xué)計(jì)算量的亞硫酰氯/溴，優(yōu)選為至少2摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選為至少5摩爾當(dāng)量。有可能在單一套迭步驟中進(jìn)行(XX)向(XB)的四步轉(zhuǎn)變，無(wú)需分離中間產(chǎn)物，全程使用同一溶劑(以下稱“套迭溶劑”)。因而若X是烷氧基(-OR3基團(tuán))，則(XX)至(XB)的步驟可以利用單一溶劑套迭在一起，例如水不可混溶性惰性有機(jī)溶劑。更優(yōu)選為烴溶劑(例如甲苯、二甲苯、茴香醚、氯苯、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷)或醚(例如二丁醚、二苯醚)或酮(例如甲基異丁酮、甲乙酮)或酯(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯)或二甲基甲酰胺。進(jìn)而更優(yōu)選為烴溶劑(例如甲苯、二甲苯、茴香醚、氯苯、辛烷、壬烷、癸烷、甲基環(huán)己烷)或醚(例如二丁醚、二苯醚)或酯(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯)。進(jìn)而更優(yōu)選地，套迭溶劑是甲苯。在將生成羧酸保護(hù)基團(tuán)(P)(也就是生成-COP基團(tuán))的試劑的存在下，從式(XVII)化合物生成式(XX)中間體。優(yōu)選地，所述試劑是酯化劑，以生成羧酸酯(其中例如P將是烷氧基，保護(hù)性生成劑將是醇)，例如C1-C6羧酸酯，它將被帶入整個(gè)反應(yīng)流程，在堿性條件下水解為化合物(XB)的羧酸官能。最優(yōu)選地，酯化劑是乙醇。另外的溶劑也可以是適當(dāng)?shù)模缂妆?。在磺?；瘎┑拇嬖谙?，更?yōu)選為包含SO3的試劑(理想為至少1摩爾當(dāng)量SO3)，例如SO3，在有機(jī)溶劑(例如THF、二噁烷和庚烷)或非質(zhì)子傳遞溶劑(例如硝基苯、硝基甲烷、1，4-二噁烷、二氯甲烷)或無(wú)機(jī)酸(例如硫酸)或液體羧酸(例如乙酸)或THF或庚烷中，從2-羥基煙酸或其鹽生成式(XVII)中間體。進(jìn)而更優(yōu)選地，磺?；瘎┦前l(fā)煙硫酸(硫酸中的SO3)，例如約20％至30％的發(fā)煙硫酸。在偶聯(lián)劑、例如N，N’-羰基二咪唑和適合的溶劑、例如乙酸乙酯的存在下，通過(guò)通式(XB)中間體與通式(VII)化合物的反應(yīng)生成通式(IXB)化合物，如上文詳述。下面描述通式(VII)化合物的制備方法。在流程2的優(yōu)選實(shí)施方式中，X是-OR3烷氧基，因此化合物(XIV)中的Q代表OR3。優(yōu)選地，OR3是C1至C6烷氧基，更優(yōu)選為C1至C4伯或仲烷氧基，尤其是乙氧基。不過(guò)流程2的通用方法也適用于其它離去基團(tuán)。流程2的這種優(yōu)選實(shí)施方式闡述在流程3中。在流程3中，在氫氧化物堿的存在下，例如氫氧化鈉，優(yōu)選地在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如水和甲苯，有利地通過(guò)皂化作用，用去保護(hù)劑除去保護(hù)基團(tuán)P，從式(XIV)化合物生成式(XB)中間體。在適當(dāng)?shù)腃1-C6醇化物親核試劑(-OR3)的存在下(例如伯或仲醇化物)，優(yōu)選為式ZOR3的金屬醇化物，其中金屬(Z)定義同上ZOR，例如乙醇鈉，優(yōu)選地在適當(dāng)?shù)娜軇┲校缂妆交騌3OH，其中R3OH定義同上，優(yōu)選為乙氧基，從式(XV)化合物生成式(XIV)中間體。式(XV)和(XVI)化合物中的D是Cl或Br，更優(yōu)選地，D是Cl。優(yōu)選地在堿的存在下，例如三乙胺或過(guò)量N-R10哌嗪，優(yōu)選地在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如甲苯，通過(guò)式(XVI)化合物與N-R10哌嗪的反應(yīng)生成式(XV)中間體。在定義同上流程2相同步驟的氯化或溴化劑的存在下，例如亞硫酰氯或溴，優(yōu)選為亞硫酰氯或溴/二甲基甲酰胺，從式(XX)化合物生成式(XVI)中間體。前者還能充當(dāng)溶劑，但是更優(yōu)選地，反應(yīng)發(fā)生在其它適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如甲苯。在這種情況下，將僅需要化學(xué)計(jì)算量的亞硫酰氯/溴，優(yōu)選為至少2摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選為至少5摩爾當(dāng)量。在將生成羧酸保護(hù)基團(tuán)(P)(也就是生成-COP基團(tuán))的試劑的存在下，從式(XVII)化合物生成式(XX)中間體。優(yōu)選地，所述試劑是酯化劑，以生成羧酸酯，例如C1-C6羧酸酯，它將被帶入整個(gè)反應(yīng)流程，在堿性條件下水解為化合物(XB)的羧酸官能。最優(yōu)選地，酯化劑是乙醇?？梢宰们槭褂昧硗獾娜軇缂妆?。從2-羥基煙酸和磺?；瘎?、例如30％發(fā)煙硫酸生成式(XVII)中間體。仍然有可能在同一反應(yīng)罐內(nèi)，在單一套迭(telescoped)步驟中進(jìn)行(XX)向(XB)的四步轉(zhuǎn)變(如上所述)，無(wú)需分離中間產(chǎn)物，全程使用同一溶劑(此處稱“套迭(telescoped)溶劑”)。關(guān)于流程2所述溶劑列表可直接應(yīng)用在這里。最優(yōu)選地，溶劑是甲苯。例如在生成化合物(XVI)之后，在所述試劑和套迭溶劑的共沸溫度下可以共沸除去過(guò)量氯化/溴化劑。在生成化合物(XV)之后，所生成的HBr/HCl(即HD)鹽可以從反應(yīng)容器內(nèi)(用水)洗出或?yàn)V出，再共沸除去其余水性溶劑(若用的話)和一些套迭溶劑。在化合物(XIV)的生成中，如果用于引入OR3的醇化物是溶解在溶劑(例如乙醇)中的，那幺該溶劑也能與一些套迭溶劑被共沸除去。如果使用固體醇化物，那幺不需要后者共沸步驟。最優(yōu)選地，用于流程3所有套迭步驟的套迭溶劑都是甲苯。將被領(lǐng)會(huì)的是，按照本發(fā)明，(就地或者作為單獨(dú)的步驟)轉(zhuǎn)化有關(guān)化合物為其鹽，可以生成流程1至3化合物的鹽。按照本發(fā)明還能生成式(I)化合物的酸加成鹽。1.4顯然，關(guān)于其中R13是OR3的某些式(I)、(IA)或(IB)化合物，通過(guò)開(kāi)發(fā)本文1.2和2.1節(jié)所述的環(huán)化和醇化物交換方法，可以特別有利地在“單-罐反應(yīng)”中直接從通式(IXCa)化合物生成式(I)、(IA)或(IB)化合物，其中前者中的5-(吡啶-3-基)取代基的2-烷氧基不同于后者。為此應(yīng)當(dāng)使用作為替代選擇的醇(R3OH)，其中該醇-R3基團(tuán)的烷基鏈不同于通式(IXCa)起始化合物上的-R3a基團(tuán)。若用以提供作為替代選擇的2-烷氧基(-OR3)的醇太稀有或昂貴以致不能用作反應(yīng)溶劑，則將適宜使用適合的替代物作為反應(yīng)溶劑，例如1，4-二噁烷，而所需的醇(R3aOH)的含量足以進(jìn)行所需的轉(zhuǎn)變即可，通常為約1至約2摩爾當(dāng)量。(IXCa)和R3a定義同上。2.在進(jìn)一步普遍適用的方法中，通式(I)、(IA)或(IB)化合物可以從“作為替代選擇的”通式(I)、(IA)或(IB)化合物制備，其中所述方法可以包含不同-OR3基團(tuán)的互變、X與-OR3基團(tuán)的互變或-OR3與-NR5R6基團(tuán)的互變，其中X、R3和NR5R6定義同上。2.1如上所述，通過(guò)誘發(fā)5-(吡啶-3-基)取代基2-位上的醇化物交換或置換，可以使某些式(I)、(IA)和(IB)化合物互變。這可以如下實(shí)現(xiàn)，將適當(dāng)?shù)拇?式R3aOH，其中R3a烷基定義同上，不同于原料(I)、(IA)或(IB)上的R3基團(tuán))用位阻醇或胺的堿金屬鹽處理，目的是生成所需的醇化物陰離子，然后與反應(yīng)物反應(yīng)。通常在兩步工藝中，將約1至約8、更優(yōu)選為約5至約8、尤其是約4至約8摩爾當(dāng)量的雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀與作為溶劑的所需醇(式R3aOH)的混合物在約80℃至約100℃下加熱約25分鐘至約1小時(shí)，然后加入式(IA)或(IB)化合物，將反應(yīng)混合物在約100℃至約130℃下加熱約6至約24小時(shí)。作為替代選擇，在單-步工藝中，可以在約80℃至約130℃下將反應(yīng)物在作為溶劑的所需醇中直接用約1.2至約6、優(yōu)選為約4至約6摩爾當(dāng)量的例如雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀、叔-丁醇鉀或碳酸銫處理。在這類醇化物交換反應(yīng)中可以可選擇性地包括氫氧化物捕獲劑。2.2作為替代選擇，其中R13是-OR3的某些通式(I)、(IA)或(IB)化合物可以從通式(XXX)化合物得到其中R1、R2、R4定義同上，X是除-OR3以外的任意基團(tuán)，反應(yīng)在-OR3的存在下、可選擇性地在定義同上的氫氧化物捕獲劑的存在下進(jìn)行。2.3在更進(jìn)一步的替代合成中，其中R13是NR5R6的通式(I)、(IA)或(IB)化合物可以直接從其中R13＝OR3的通式(I)化合物生成。若R13是OR3，則可以在過(guò)量非親核性堿的存在下，例如位阻胺或適合的無(wú)機(jī)堿，在適合的溶劑中，將反應(yīng)物用過(guò)量R5R6NH或其適合的酸加成鹽處理。通常，使用R5R6NH作為游離堿，以及約3-倍過(guò)量(于反應(yīng)物)的雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(KHMDS)，以二甲基甲酰胺(DMF)作為溶劑，溫度約100℃。作為替代選擇，可以使用過(guò)量R5R6NH作為溶劑，在約50％過(guò)量硫酸銅(II)的存在下，在高達(dá)反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)。若式(I)、(IA)或(IB)化合物上的所需氨基取代基是-NR5R6且R5或R6之一是H，則可以通過(guò)在DMF中與適當(dāng)?shù)陌泛土蛩徙~(II)五-或七-水合物或無(wú)水硫酸銅(II)或KHDMS回流進(jìn)行交換反應(yīng)。通常，為了交換OR3基團(tuán)為作為替代選擇的式NHR5R6胺，例如其中R5或R6選自脂族或環(huán)狀胺的化合物，可選擇性地包括氧(例如嗎啉)，則該反應(yīng)優(yōu)選地這樣進(jìn)行，在100℃下，在DMF中用適當(dāng)?shù)陌泛图s3當(dāng)量雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀處理約18小時(shí)。3.在更進(jìn)一步的替代方法中，通式(I)化合物可以分別從通式(IIA)或(IIC)化合物制備其中Y是鹵素，優(yōu)選為氯，R1、R2、R3、R5和R6定義同上式(IXA)和(IXC)，使其與4-R10-哌嗪基化合物反應(yīng)，分別如從式(VIIA)和(VIIIB)化合物制備式(XA)和(XB)化合物所述。作為替代選擇，通式(I)、(IA)或(IB)化合物還可以從通式(IIB)化合物制備其中R1、R2、R4和X定義同上，使其與4-R10哌嗪基化合物反應(yīng)，然后可選擇性地在氫氧化物捕獲劑和-OR3-的存在下進(jìn)行置換反應(yīng)，如上從化合物(IXB)或(XXX)制備化合物(I)所詳述。3.1通式(IIA)、(IIB)或(IIC)化合物可以分別從通式(IVA)或(IVB)或(IVC)化合物制備其中R1、R2、R3、R5、R6和X定義同上，應(yīng)用已知的關(guān)于轉(zhuǎn)化氨基為SO2Y基團(tuán)的方法，其中Y也定義同上式(IIA)、(IIB)和(IIC)。這類反應(yīng)在前面被描述為分別從通式(XIA)和(XIB)化合物制備通式(VIIIA)和(VIIIB)化合物。通式(IVA)或(IVB)或(IVC)化合物可以分別通過(guò)通式(VA)或(VB)或(VC)化合物的環(huán)化作用加以制備其中R1、R2、R3、R5、R6和X定義同上，其中環(huán)化條件類似于前述關(guān)于通式(IXA)、(IXB)或(IXC)化合物的環(huán)化作用。式(VA)或(VB)或(VC)化合物可以分別通過(guò)式(VIA)或(VIB)或(VIC)化合物的還原作用加以制備其中R1、R2、R3、R5、R6和X定義同上通式(VA)、(VB)和(VC)化合物，通過(guò)常規(guī)的催化或催化轉(zhuǎn)移氫化工藝，如上關(guān)于分別從通式(XIIA)或(XIIB)化合物制備通式(XIA)或(XIB)化合物所詳述。式(VIA)、(VIB)或(VIC)化合物可以通過(guò)定丈同上的式(VII)化合物分別與式(XIIA)或(XIIB)或(XIIC)化合物的反應(yīng)加以制備其中R3、R5、R6和X定義同上通式(VIA)或(VIB)或(VIC)化合物。而且，正如前文所詳述，當(dāng)NR5R6是伯或仲氨基時(shí)，常規(guī)的胺保護(hù)基團(tuán)策略是(XIIA)所優(yōu)選的。偶聯(lián)反應(yīng)類似于(VII)與通式(XA)或(XB)或(XC)化合物的反應(yīng)，已如本文所述。3.2通式(IIA)或(IIB)或(IIC)化合物可以分別從式(IVA)或(IVB)或(IVC)化合物制備，如上所述，其中所述通式(IVA)或(IVB)或(IVC)化合物可以分別通過(guò)通式(VIA)或(VIB)或(VIC)化合物的直接環(huán)化作用加以制備其中R1、R2、R3、R5、R6和X定義同上，其中所述直接環(huán)化的條件類似于前述關(guān)于通式(IXA)或(IXB)或(IXC)化合物的環(huán)化作用，其中所述環(huán)化作用之后是所得中間體根據(jù)前述方法的還原作用，以從通式(VA)或(VB)或(VC)化合物提供通式(IVA)或(IVB)或(IVC)化合物。其中X是Cl的通式(XIIC)化合物可以這樣制備，經(jīng)由2-羥基煙酸的硝化作用，之后是酯化作用，然后是適當(dāng)被保護(hù)的煙酸的氯化作用和隨后的酯水解。類似于前述方法可以制備通式(XIIIC)化合物(即其中X是-OR3的通式(XIIIB)化合物)。4.進(jìn)一步普遍適用的通式(I)、(IA)或(IB)化合物的合成途徑涉及在合成的最后一步結(jié)合R1取代基。因而，通式(I)、(IA)或(IB)化合物可以這樣制備，利用大量熟知方法的一種或多種，進(jìn)行式(Ia)、(IAa)或(IBa)化合物的烷基化作用，其中R1是氫，R2、R13和R4定義同上式(I)、(IA)和(IB)，這些方法例如(i)在適當(dāng)?shù)膲A的存在下，可選擇性地在碘化鈉或碘化鉀的存在下，在約-70℃至約100℃下，與式R1J化合物反應(yīng)，其中R1定義同上通式(I)、(IA)和(IB)，J是適合的離去基團(tuán)，例如鹵素(優(yōu)選為氯、溴或碘)、C1-C4烷磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基或?qū)?甲苯磺酰氧基)。優(yōu)選地，烷基化作用在約室溫至約120℃下進(jìn)行。適合的堿-溶劑組合可以選自(a)鈉、鉀或銫的碳酸鹽，鈉或鉀的碳酸氫鹽，叔胺、例如三乙胺或吡啶，以及C1至C4鏈烷醇、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；(b)鈉或鉀的氫氧化物，或鈉或鉀的C1至C4醇化物，以及C1至C4鏈烷醇、水或其混合物；(c)鋰、鈉或鉀的氫化物，鋰、鈉或鉀的雙(三甲代甲硅烷基)氨基化物，二異丙氨基化鋰或丁基鋰，以及甲苯、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃或1，4-二噁烷；或(d)在相轉(zhuǎn)移催化條件下，四烷基銨的鹵化物或氫氧化物，以及鈉或鉀的氫氧化物水溶液與二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿的混合物。通常，要幺向反應(yīng)物在適合溶劑、例如無(wú)水四氫呋喃中的溶液中加入約10％過(guò)量的氫化鈉，要幺采用碳酸銫的二甲基甲酰胺(DMF)溶液，再將所得陰離子用約10％過(guò)量的所需R1J處理。(ii)利用經(jīng)典的Mitsunobu法，與式R1OH化合物反應(yīng)，其中R1定義同上通式(I)、(IA)和(IB)化合物。典型的反應(yīng)條件涉及在三芳基膦和偶氮二羧酸二(C1至C4)烷基酯的存在下，在適合的溶劑中，例如四氫呋喃或1，4-二噁烷，在約-5℃至約室溫下，將反應(yīng)物用鏈烷醇處理。(iii)在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┫到y(tǒng)(例如乙酸銅(II))的存在下或者在所謂的“Goldberg”條件下，與式R1M化合物反應(yīng)，其中R1代表可選被取代的苯基、Het2、Het3或Het4，其中所述Het基團(tuán)在與M連接的C原子上是芳香性的或部分不飽和的，其中M代表可選被取代的金屬或硼基，其中所述金屬或硼基適合于(金屬或硼化合物的)交叉-偶聯(lián)反應(yīng)，例如二羥基硼烷。這類交叉-偶聯(lián)優(yōu)選地這樣進(jìn)行，在適合的堿(例如吡啶)和干燥劑(通常為4A分子篩)的存在下，在適合的溶劑中，例如二氯甲烷或N-甲基吡咯烷，可選擇性地在微波輻射下。(iv)在適合于鹵代化合物交叉-偶聯(lián)的條件下，與式R1E化合物反應(yīng)，其中E是鹵素，優(yōu)選為溴，R1定義同(iii)。該反應(yīng)通常這樣進(jìn)行，在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┫到y(tǒng)(例如鈀催化劑)的存在下，在適合的堿的存在下，例如叔-丁醇鈉，在適合的溶劑中，例如甲苯，在加熱下，通常在約70℃下。4.1因而，當(dāng)R1不是氫時(shí)，在與通式(IXA)、(IXB)或(IXC)化合物分別向通式(I)、(IA)或(IB)化合物轉(zhuǎn)化所用相同的條件下，分別從其中R1是氫且R2、R3、R5、R6、R4和X定義同上通式(IXA)、(IXB)或(IXC)化合物的式(IXAa)或(IXBa)或(IXCa)化合物可以得到其中R1是氫且R2、R13和R4定義同上通式(I)、(IA)或(IB)化合物的通式(Ia)、(IAa)或(IBa)化合物，然后酸化反應(yīng)混合物至pH約6。4.2在進(jìn)一步作為替代選擇的普遍適用的合成途徑中，本發(fā)明化合物可以通過(guò)通式(IXA)、(IXB)或(IXC)化合物的環(huán)化作用加以制備，其中所述通式(IXA)、(IXB)或(IXC)化合物是從通式(IXAa)、(IXBa)或(IXCa)化合物得到的，其中R1是氫，R2、R3、R5、R6、R4和X定義同上，使用大量熟知方法的一種或多種，例如前面關(guān)于通式(Ia)、(IAa)或(IBa)化合物向通式(I)、(IA)或(IB)化合物轉(zhuǎn)化所詳述的那些?？梢允褂藐P(guān)于這類通用轉(zhuǎn)化的任意前述方法。優(yōu)選的轉(zhuǎn)化條件要幺使用約1.0至1.3當(dāng)量氫化鈉，在四氫呋喃溶劑中，在約-78℃至約室溫下，和約1.1至2.3當(dāng)量烷基化劑，在約60℃至約70℃下，要幺使用約2.2當(dāng)量碳酸銫作為堿，以二甲基甲酰胺作為溶劑，和約1.1當(dāng)量烷基化劑，在約60℃下。5.在更進(jìn)一步作為替代選擇的合成中，經(jīng)由適合的烷基化反應(yīng)可以從其中R10是H的通式(I)化合物得到通式(I)、(IA)或(IB)化合物，例如與烷基鹵和適合的堿反應(yīng)，例如碳酸銫和甲基氯。在根據(jù)本發(fā)明的化合物的優(yōu)選制備方法中，按照制備例96(a)至(h)詳述方法從通式(XIIIB)化合物制備通式(VIIB)化合物。按照制備例29和96(i)詳述方法偶聯(lián)這些通式(VIIB)化合物與通式(XC)化合物，提供通式(IXC)化合物，其中所述通式(IXC)化合物是按照制備例95詳述方法制備的。然后按照實(shí)施例8和102詳述方法，優(yōu)選地在堿性條件下環(huán)化通式(IXC)化合物，生成其中R13是OR3的通式(IB)化合物。通式(VII)、(VIIA)和(VIIB)的4-氨基吡唑-5-甲酰胺、通式(XIII)的吡唑、式(XA)、(XB)、(XIIA)、(XIIB)、(XIIC)、(VIIA)、(VIIB)、(VIIC)和(X)的羧酸或通式R1J和R1E化合物如果既不是商業(yè)上可得到的，也沒(méi)有隨后描述，那幺可以這樣得到，要幺通過(guò)類似于制備例部分所述的方法，要幺使用適當(dāng)?shù)脑噭┖头磻?yīng)條件，從易于獲得的原料開(kāi)始，按照關(guān)于有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)或在先文獻(xiàn)，通過(guò)常規(guī)的合成工藝。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道下列實(shí)施例和制備例部分所述方法的變例和替代選擇，以便得到由式(I)、(IA)或(IB)所定義的化合物。含有堿性中心的式(I)、(IA)或(IB)化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽也可以按常規(guī)方式制備。舉例來(lái)說(shuō)，式(I)(更確切為IA和IB)化合物的酸加成鹽可以這樣生成，使式(I)化合物與等摩爾量或過(guò)量適當(dāng)?shù)乃嵩趦魬B(tài)下或者在適合的溶劑中反應(yīng)。然后鹽可以從溶液中沉淀出來(lái)，過(guò)濾分離之，或者可以通過(guò)常規(guī)手段汽提出反應(yīng)溶劑，例如在真空下蒸發(fā)。PCT/IB99/00519給出了能夠用在流程1至3中的典型的鹽?；衔颕A和IB的鹽的實(shí)例分別是對(duì)-甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽和乙磺酸鹽。將式(I)、(IA)或(IB)化合物的溶液用適當(dāng)?shù)膲A處理，按類似方式可以得到藥學(xué)上可接受的堿加成鹽。利用離子交換樹(shù)脂技術(shù)可以生成兩種類型的鹽或者互相轉(zhuǎn)化。本發(fā)明還包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的所有適合的同位素變體。式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的同位素變體被定義為，其中至少一個(gè)原子被具有相同原子數(shù)、但是原子質(zhì)量不同于自然界常見(jiàn)的原子質(zhì)量的原子所代替?？梢越Y(jié)合在式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽中的同位素實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別例如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31p、32p、35S、18F和36Cl。某些式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的同位素變體、例如其中結(jié)合有放射性同位素、例如3H或14C的那些可用于藥物和/或底物組織分布研究。氚、即3H、和碳-14、即14C同位素是特別優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈円子谥苽浜蜋z測(cè)。進(jìn)而，用諸如氘、即2H等同位素取代可以提供由代謝穩(wěn)定性更高所帶來(lái)的某些治療上的優(yōu)點(diǎn)，例如體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)或所需劑量減少，因此在某些情況下可能是優(yōu)選的。本發(fā)明的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的同位素變體一般可以通過(guò)常規(guī)工藝加以制備，例如例證方法或下列實(shí)施例與制備例所述方法，并且使用適合試劑的適當(dāng)?shù)耐凰刈凅w。將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會(huì)的是，可以在最終去保護(hù)階段之前制得的、某些被保護(hù)的式(I)、(IA)或(IB)化合物衍生物本身可能不具有藥理活性，但是在某些場(chǎng)合中也可以口服或腸胃外給藥，經(jīng)過(guò)體內(nèi)代謝生成藥理學(xué)上活性的本發(fā)明化合物。這樣的衍生物因此可以被稱為“前體藥物”。進(jìn)而，某些式(I)、(IA)或(IB)化合物可以充當(dāng)其它式(I)、(IA)或(IB)化合物的前體藥物。所有被保護(hù)的通式(I)、(IA)或(IB)化合物的衍生物和前體藥物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。適合用在本發(fā)明中的保護(hù)基團(tuán)可以見(jiàn)于“ProtectingGroups”(保護(hù)基團(tuán))，P.J.Kocienski編，Thieme，NewYork，1994，特別參見(jiàn)第4章第118-154頁(yè)有關(guān)羧基保護(hù)基團(tuán)；和“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))，第2版，T.W.Greene&amp;P.G.M.WutzWiley-Interscience(1991)，特別參見(jiàn)第5章有關(guān)羧基保護(hù)基團(tuán)。適合的本發(fā)明化合物的前體藥物的實(shí)例見(jiàn)于DrugsofToday(今日藥物)，第19卷第9期，1983，pp499-538和TopicsinChemistry(化學(xué)話題)，第31章，pp306-316。通過(guò)下列試驗(yàn)方法測(cè)定本發(fā)明化合物的生物活性。磷酸二酯酶(PDE)抑制活性本發(fā)明化合物是有力的選擇性cGMPPDE5抑制劑。通過(guò)測(cè)量IC50值(酶活性的50％抑制作用所需化合物的濃度)測(cè)定對(duì)抗環(huán)鳥(niǎo)苷3’，5’-單磷酸(cGMP)和環(huán)腺苷3’，5’-單磷酸(cAMP)磷酸二酯酶的體外PDE抑制活性。所需的PDE酶是從各種來(lái)源分離的，包括人海綿體、人與兔血小板、人心室、人骨骼肌和牛視網(wǎng)膜，本質(zhì)上采用W.J.Thompson和M.M.Appleman的方法(Biochem.(生物化學(xué))，1971，10，311)。確切地說(shuō)，cGMP-特異性PDE(PDE5)和抑制cGMP的cAMPPDE(PDE3)是從人海綿體組織、人血小板或兔血小板獲得的；刺激cGMP的PDE(PDE2)是從人海綿體獲得的；鈣/鈣調(diào)蛋白(Ca/CAM)依賴性PDE(PDE1)是從人心室獲得的；cAMP特異性PDE(PDE4)是從人骨骼肌獲得的；光感受器PDE(PDE6)是從牛視網(wǎng)膜獲得的。磷酸二酯酶7-11是從轉(zhuǎn)染至SF9細(xì)胞內(nèi)的全長(zhǎng)人重組克隆體產(chǎn)生的。在進(jìn)行測(cè)定時(shí)要幺利用W.J.Thompson等“分批力法(Biochem.(生物化學(xué))，1979，18，5228)的改進(jìn)方法，要幺利用用于直接檢測(cè)AMP/GMP的閃爍接近測(cè)定，采用Amershamplc所述方案的改進(jìn)方法，產(chǎn)品代號(hào)為T(mén)RKQ7090/7100?？傊琍DE抑制劑的作用是這樣進(jìn)行研究的，在不同抑制劑濃度和少量底物的存在下(在～1/3Km濃度下，cGMP或cAMP的未標(biāo)記物與[3H]-標(biāo)記物之比為3∶1)，測(cè)定固定量的酶，以便加入測(cè)定緩沖液(20mMTris-HClpH7.4，5mMMgCl2，1mg/ml牛血清白蛋白)至最終測(cè)定體積為100μl。用酶引發(fā)反應(yīng)，在300℃下保溫30-60分鐘，得到底物轉(zhuǎn)換率＜30％，用50μl硅酸釔SPA珠粒(含有未標(biāo)記的環(huán)核苷酸PDE9和11各3mM)終止反應(yīng)。將平板再次密封，搖動(dòng)20分鐘，然后使珠粒在暗處沉降30分鐘，然后在TopCount平板讀數(shù)器(Packard，Meriden，CT)上計(jì)數(shù)。將放射性單位轉(zhuǎn)化為未受抑制對(duì)照(100％)的活性％，對(duì)抑制劑濃度和抑制劑IC50值作圖，后者是利用“FitCurve”MicrosoftExcel擴(kuò)展名得到的。這些試驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物是有力的選擇性cGMP特異性PDE5抑制劑。優(yōu)選的本發(fā)明化合物、例如實(shí)施例3-12、14-17、19、21-30、32、33、35-46、48-59、61、62、65-75、77、79-102的那些，關(guān)于PDE5酶的IC50值小于約10nM。更優(yōu)選的化合物、例如實(shí)施例3-12、14、15、17、23-30、32、33、35-46、48、50-59、61、62、65、69-74、79-102的那些，關(guān)于PDE5酶的IC50值小于約5nM。尤其優(yōu)選的化合物、例如實(shí)施例4-10、15、17、23-28、30、32、33、35-42、44、45、46、50、52-56、58、59、61、62、65、69-74、79-93、96、98-102的那些，關(guān)于PDE5酶的IC50值小于約2nM。此處尤其優(yōu)選的是這樣的化合物，關(guān)于PDE5酶的IC50值小于約10、更優(yōu)選地小于約5、最優(yōu)選地小于約2nM，以及關(guān)于PDE5酶的選擇性比PDE6酶大于10-倍、更優(yōu)選地大于50-倍、更優(yōu)選地大于100-倍、尤其大于200-倍。功能活性如S.A.Ballard等所述(Brit.J.Pharmacol.(英國(guó)藥理學(xué)雜志)，1996，118(增刊)，摘要153P)，通過(guò)測(cè)定本發(fā)明化合物增強(qiáng)硝普酸鈉誘導(dǎo)收縮前兔海綿體組織條松弛作用的能力，體外測(cè)定功能活性。體內(nèi)活性利用基于Trigo-Rocha等所述的方法(Neurourol.andUrodyn.(神經(jīng)泌尿科學(xué)與尿動(dòng)力學(xué))，1994，13，71)，在麻醉的狗中篩選化合物，以測(cè)定它們?cè)趇.v.給藥后增強(qiáng)由硝普酸鈉海綿體內(nèi)注射誘導(dǎo)的陰莖海綿體內(nèi)壓力上升的能力。式(I)、(IA)或(IB)化合物、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和二者藥學(xué)上可接受的溶劑化物可以單獨(dú)給藥，但是在人用療法中，一般將與適合的藥物賦形劑、稀釋劑或載體混合給藥，這些成分根據(jù)預(yù)期給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐加以選擇。例如，式(I)、(IA)或(IB)化合物或其鹽或溶劑化物可以口服、頰或舌下給藥，劑型為片劑、膠囊劑(包括軟凝膠膠囊劑)、卵狀體劑、酏劑、溶液或懸液，其中可以含有矯味劑或著色劑，用于立即、延遲、改性或控制釋放，例如持續(xù)、雙重或脈沖釋放應(yīng)用。本發(fā)明化合物還可以經(jīng)由海綿體內(nèi)注射給藥。本發(fā)明化合物還可以經(jīng)由快速分散或快速溶解劑型、高能分散劑型或包衣顆粒劑給藥。適合于本發(fā)明化合物的藥物制劑可以是包衣劑型或未包衣劑型，根據(jù)需要而定。這樣的片劑可以含有賦形劑，例如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、甘氨酸和淀粉(優(yōu)選為玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)，崩解劑，例如淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和某些復(fù)合硅酸鹽，和造粒粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，可以包括潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油山萮酸酯和滑石。也可以采用相似類型的固體組合物作為明膠膠囊劑內(nèi)的填充劑。這方面優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、奶糖或高分子聚乙二醇。關(guān)于水懸液和/或酏劑，式(I)、(IA)或(IB)化合物可以與各種甜味或矯味劑、色素或染劑結(jié)合，與乳化和/或懸浮劑結(jié)合，以及與稀釋劑結(jié)合，例如水、乙醇、丙二醇或甘油，和它們的組合。改性釋放和脈沖釋放的劑型可以含有賦形劑，例如關(guān)于立即釋放劑型所詳述的那些，以及另外充當(dāng)釋放速率變調(diào)劑的賦形劑，它們被包涂和/或包括在藥具體上和/或內(nèi)。釋放速率變調(diào)劑包括但不僅限于羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素、聚氧乙烯、黃原膠、Carbomer、異丁烯酸銨共聚物、氫化蓖麻油、巴西棕櫚蠟、石蠟、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、異丁烯酸共聚物和它們的混合物。改性釋放和脈沖釋放的劑型可以含有釋放速率變調(diào)賦形劑之一或組合。釋放速率變調(diào)賦形劑可能存在于劑型內(nèi)，也就是在基質(zhì)內(nèi)，和/或存在于劑型上，也就是在表面或包衣上。快速分散或溶解劑型(FDDF)可以含有下列成分阿司帕坦、乙酰舒泛鉀、檸檬酸、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、二抗壞血酸、丙烯酸乙酯、乙基纖維素、明膠、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露糖醇、異丁烯酸甲酯、薄荷調(diào)味劑、聚乙二醇、發(fā)煙硅石、二氧化硅、淀粉羥乙酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、山梨糖醇、木糖醇。此處用于描述FDDF的術(shù)語(yǔ)分散或溶解取決于所用藥物物質(zhì)的溶解度，若藥物物質(zhì)是不溶性的，則可以制備快速分散劑型，若藥物物質(zhì)是可溶性的，則可以制備快速溶解劑型。本發(fā)明化合物還可以通過(guò)腸胃外方式給藥，例如海綿體內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)或皮下，或者它們可以通過(guò)輸注或無(wú)針注射技術(shù)給藥。關(guān)于這類腸胃外給藥，最好使用它們的無(wú)菌水溶液形式，其中可以含有其它物質(zhì)，例如足夠的鹽或葡萄糖，使溶液與血液等滲。如果必要的話，水溶液應(yīng)當(dāng)被適當(dāng)緩沖(優(yōu)選地，pH從3至9)。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)容易在無(wú)菌條件下制備適合的腸胃外制劑。關(guān)于對(duì)人類患者口服和腸胃外給藥，式(I)、(IA)或(IB)化合物或其鹽或溶劑化物的每日劑量水平通常將從10至500mg(單劑量或多劑量)。因而，例如，式(I)、(IA)或(IB)化合物或其鹽或溶劑化物的片劑或膠囊劑可以含有5mg至250mg活性化合物，用于單一給藥或者兩者或更多同時(shí)給藥，視情況而定。無(wú)論如何，醫(yī)師將決定實(shí)際的劑量，它最適合于任意患者個(gè)體，將因特定患者的年齡、體重和反應(yīng)而異。上述劑量是一般情況的例證。當(dāng)然可以存在這樣的具體情況，其中更高或更低的劑量范圍也是值得的，同樣在本發(fā)明的范圍內(nèi)。技術(shù)人員還將領(lǐng)會(huì)的是，在某些疾患(包括MED和FSD)的治療中，可以在“視需要而定”(也就是根據(jù)需求或需要)的基礎(chǔ)上采用本發(fā)明化合物。實(shí)施例10mg片劑成分％w/w實(shí)施例103的besylate鹽13.038*乳糖62.222淀粉20.740交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3.000硬脂酸鎂1.000*量根據(jù)藥物活性加以調(diào)整。這樣的片劑可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法制備，例如直接壓制或者濕法或干法造粒。片芯可以包以適當(dāng)?shù)陌?。本發(fā)明化合物還可以通過(guò)鼻內(nèi)或吸入方式給藥，適宜以干粉吸入劑或氣霧劑的形式從加壓容器、泵、噴霧器、或霧化器內(nèi)釋放出來(lái)，在釋放時(shí)利用適合的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷(例如1，1，2，2-四氟乙烷(HFA134A[商標(biāo)])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227EA[商標(biāo)]))、二氧化碳或其它適合的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可以通過(guò)提供釋放計(jì)量的閥門(mén)加以確定。加壓容器、泵、噴霧器、或霧化器可以含有活性化合物的溶液或懸液，例如使用乙醇與推進(jìn)劑的混合物作為溶劑，還可以另外含有潤(rùn)滑劑，例如脫水山梨醇三油酸酯。用在吸入器或吹入器內(nèi)的膠囊和藥筒(例如由明膠制成)可以配制成含有式(I)、(IA)或(IB)化合物與適合的粉末基質(zhì)(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。氣霧劑或干粉制劑優(yōu)選地這樣安排，以便每計(jì)量單位的劑量或“每撳”含有1至50mg用于釋放給患者的式(I)、(IA)或(IB)化合物。氣霧劑的全部每日劑量將在1至50mg的范圍內(nèi)，可以一次給藥，或者更通常地在全天內(nèi)分多次給藥。本發(fā)明化合物還可以配制成經(jīng)由原子化器進(jìn)行釋放。適用于原子化器裝置的制劑含有下列成分作為增溶劑、乳化劑或懸浮劑水、乙醇、甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇、氯化鈉、碳氟化合物、聚乙二醇醚、脫水山梨醇三油酸酯、油酸。作為替代選擇，式(I)、(IA)或(IB)化合物或其鹽或溶劑化物可以以栓劑或陰道栓的形式給藥，或者它們可以以洗劑、溶液、霜?jiǎng)?、軟膏劑或撒布粉劑的形式局部用藥。?IA)和(IB)化合物或其鹽或溶劑化物還可以通過(guò)皮膚方式給藥。式(I)、(IA)或(IB)化合物或其鹽或溶劑化物還可以透皮給藥，例如利用皮膚貼劑。它們還可以通過(guò)眼、肺或直腸途徑給藥。關(guān)于眼用，可以將化合物配制成在等滲的、經(jīng)過(guò)pH調(diào)節(jié)的、無(wú)菌鹽水中的微粉化懸液，或者優(yōu)選地配制成在等滲的、經(jīng)過(guò)pH調(diào)節(jié)的、無(wú)菌鹽水中的溶液，可選擇性地與防腐劑結(jié)合使用，例如苯扎氯銨。作為替代選擇，可以配制成軟膏劑，例如礦脂軟膏。關(guān)于皮膚局部用藥，可以將式(I)、(IA)或(IB)化合物或其鹽或溶劑化物配制成適合的軟膏劑，其中含有懸浮或溶解在例如下列一種或多種的混合物中的活性化合物礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。作為替代選擇，可以配制成適合的洗劑或霜?jiǎng)?，懸浮或溶解在例如下列一種或多種的混合物中礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨醇酯60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。式(I)、(IA)或(IB)化合物還可以與環(huán)糊精結(jié)合使用。已知環(huán)糊精與藥物分子形成包埋和非包埋的復(fù)合物。藥物-環(huán)糊精復(fù)合物的形成可以修飾藥物分子的溶解度、溶解速率、生物利用度和/或穩(wěn)定性性質(zhì)。藥物-環(huán)糊精復(fù)合物一般可用于大多數(shù)劑型和給藥途徑。作為直接與藥物復(fù)合的替代選擇，環(huán)糊精也可以用作輔助性添加劑，例如載體、稀釋劑或增溶劑。α-、β-和γ-環(huán)糊精是最常用的，適合的實(shí)例描述在WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中。一般對(duì)人來(lái)說(shuō)，本發(fā)明化合物的口服給藥是優(yōu)選的途徑，例如在MED中是最適宜的，避免了熟知的與海綿體內(nèi)(i.c.)給藥有關(guān)的缺點(diǎn)。普通人MED的優(yōu)選口服給藥方案是5至250mg化合物，視需要而定。在受藥者患有吞咽障礙或口服給藥后藥物吸收削弱的境況下，藥物可以通過(guò)腸胃外、舌下或頰方式給藥。關(guān)于獸用，按照正常的獸醫(yī)實(shí)踐，將式(I)、(IA)或(IB)化合物或其獸醫(yī)上可接受的鹽或其獸醫(yī)上可接受的溶劑化物或前體藥物的可適度接受的制劑給藥，獸醫(yī)將決定最適合于特定動(dòng)物的給藥方案和給藥途徑。不言而喻，本文所有關(guān)于治療的稱謂包括治愈、減輕和預(yù)防性處理。進(jìn)而，本發(fā)明提供藥物組合物，包含式(I)、(IA)或(IB)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物或前體藥物，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。進(jìn)一步提供獸用制劑，包含式(I)、(IA)或(IB)化合物或其獸醫(yī)上可接受的鹽或其獸醫(yī)上可接受的溶劑化物或前體藥物，以及獸醫(yī)上可接受的稀釋劑或載體。本發(fā)明還提供作為人用藥物使用的式(I)、(IA)或(IB)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物或前體藥物、或者含有任意上述的藥物組合物。另外提供作為動(dòng)物藥物使用的式(I)、(IA)或(IB)化合物或其獸醫(yī)上可接受的鹽或其獸醫(yī)上可接受的溶劑化物或前體藥物、或者含有任意上述的獸用制劑。本發(fā)明在另一方面提供式(I)、(IA)或(IB)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物或前體藥物用于人用藥物制備的用途，該藥物用于治愈、減輕或預(yù)防適用cGMPPDE5抑制劑的醫(yī)學(xué)疾患。進(jìn)一步提供式(I)、(IA)或(IB)化合物或其適合的鹽、溶劑化物或前體藥物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療需要cGMPPDE5抑制作用的醫(yī)學(xué)疾患。還提供式(I)、(IA)或(IB)化合物或其獸醫(yī)上可接受的鹽或其獸醫(yī)上可接受的溶劑化物或前體藥物用于動(dòng)物藥物制備的用途，該藥物用于治愈、減輕或預(yù)防適用cGMPPDE5抑制劑的醫(yī)學(xué)疾患。而且，本發(fā)明提供式(I)、(IA)或(IB)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物或前體藥物用于人用藥物制備的用途，該藥物用于治愈、減輕或預(yù)防男性勃起功能障礙(MED)、陽(yáng)痿、女性性功能障礙(FSD)、陰蒂功能障礙、女性性欲減退癥、女性性喚起障礙、女性性疼痛癥、女性性欲高潮功能障礙(FSOD)、由脊髓損傷引起的性功能障礙、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)誘發(fā)的性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、良性前列腺增生(BPH)、膀胱出口梗阻、尿失禁、穩(wěn)定、不穩(wěn)定與變異性(Prinzmetal)絞痛、高血壓、肺性高血壓、慢性阻塞性肺疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、血管開(kāi)放減少的疾患、外周血管疾病、中風(fēng)、硝酸酯誘發(fā)的耐藥性、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、眼部疾病與疾患、以腸運(yùn)動(dòng)性障礙為特征的疾病、先兆子癇、川崎氏綜合征、硝酸酯耐藥性、多發(fā)性硬化、糖尿病性腎病、神經(jīng)病(包括自主與外周神經(jīng)病，特別是糖尿病性神經(jīng)病及其癥狀，例如胃輕癱)、阿爾茨海默氏病、急性呼吸衰竭、牛皮癬、皮膚壞死、癌癥、轉(zhuǎn)移瘤、斑禿、堅(jiān)果鉗形食管、肛裂、痔瘡、低氧性血管收縮或血壓在血液透析期間的穩(wěn)定化。特別優(yōu)選的疾患包括MED和FSD。還提供式(I)、(IA)或(IB)化合物或其獸醫(yī)上可接受的鹽或其獸醫(yī)上可接受的溶劑化物或前體藥物用于動(dòng)物藥物制備的用途，該藥物用于治愈、減輕或預(yù)防雄性勃起功能障礙(MED)、陽(yáng)痿、雌性性功能障礙(FSD)、陰蒂功能障礙、雌性性欲減退癥、雌性性喚起障礙、雌性性疼痛癥、雌性性欲高潮功能障礙(FSOD)、由脊髓損傷引起的性功能障礙、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)誘發(fā)的性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、良性前列腺增生(BPH)、膀胱出口梗阻、尿失禁、穩(wěn)定、不穩(wěn)定與變異性(Prinzmetal)絞痛、高血壓、肺性高血壓、慢性阻塞性肺疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、血管開(kāi)放減少的疾患、外周血管疾病、中風(fēng)、硝酸酯誘發(fā)的耐藥性、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、眼部疾病與疾患、以腸運(yùn)動(dòng)性障礙為特征的疾病、先兆子癇、川崎氏綜合征、硝酸酯耐藥性、多發(fā)性硬化、糖尿病性腎病、神經(jīng)病(包括自主與外周神經(jīng)病，特別是糖尿病性神經(jīng)病及其癥狀，例如胃輕癱)、阿爾茨海默氏病、急性呼吸衰竭、牛皮癬、皮膚壞死、癌癥、轉(zhuǎn)移瘤、斑禿、堅(jiān)果鉗形食管、肛裂、痔瘡、低氧性血管收縮或血壓在血液透析期間的穩(wěn)定化。特別優(yōu)選的疾患包括MED和FSD。另外，本發(fā)明提供治療或預(yù)防動(dòng)物(包括人類)適用cGMPPDE5抑制劑的醫(yī)學(xué)疾患的方法，該方法包含對(duì)所述動(dòng)物給以治療學(xué)上有效量的式(I)、(IA)或(IB)化合物或其藥學(xué)上或獸醫(yī)上可接受的鹽或其藥學(xué)上或獸醫(yī)上可接受的溶劑化物或前體藥物、或者含有任意上述的藥物或獸用制劑。更進(jìn)一步地，本發(fā)明提供治療或預(yù)防動(dòng)物(包括人類)雄性勃起功能障礙(MED)、陽(yáng)痿、雌性性功能障礙(FSD)、陰蒂功能障礙、雌性性欲減退癥、雌性性喚起障礙、雌性性疼痛癥、雌性性欲高潮功能障礙(FSOD)、由脊髓損傷引起的性功能障礙、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)誘發(fā)的性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、良性前列腺增生(BPH)、膀胱出口梗阻、尿失禁、穩(wěn)定、不穩(wěn)定與變異性(Prinzmetal)絞痛、高血壓、肺性高血壓、慢性阻塞性肺疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、血管開(kāi)放減少的疾患、外周血管疾病、中風(fēng)、硝酸酯誘發(fā)的耐藥性、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、眼部疾病與疾患、以腸運(yùn)動(dòng)性障礙為特征的疾病、先兆子癇、川崎氏綜合征、硝酸酯耐藥性、多發(fā)性硬化、糖尿病性腎病、神經(jīng)病(包括自主與外周神經(jīng)病，特別是糖尿病性神經(jīng)病及其癥狀，例如胃輕癱)、阿爾茨海默氏病、急性呼吸衰竭、牛皮癬、皮膚壞死、癌癥、轉(zhuǎn)移瘤、斑禿、堅(jiān)果鉗形食管、肛裂、痔瘡、低氧性血管收縮或血壓在血液透析期間的穩(wěn)定化的方法，該方法包含對(duì)所述動(dòng)物給以治療學(xué)上有效量的式(I)、(IA)或(IB)化合物或其藥學(xué)上或獸醫(yī)上可接受的鹽或其藥學(xué)上或獸醫(yī)上可接受的溶劑化物或前體藥物、或者含有任意上述的藥物或獸用制劑。本發(fā)明在更進(jìn)一步方面提供通式(I)、(IA)或(IB)化合物與另外可用于抑制PDE5的化合物的組合，其中所述組合可用于治療或預(yù)防動(dòng)物(包括人類)雄性勃起功能障礙(MED)、陽(yáng)痿、雌性性功能障礙(FSD)、陰蒂功能障礙、雌性性欲減退癥、雌性性喚起障礙、雌性性疼痛癥、雌性性欲高潮功能障礙(FSOD)、由脊髓損傷引起的性功能障礙、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)誘發(fā)的性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、良性前列腺增生(BPH)、膀胱出口梗阻、尿失禁、穩(wěn)定、不穩(wěn)定與變異性(Prinzmetal)絞痛、高血壓、肺性高血壓、慢性阻塞性肺疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、血管開(kāi)放減少的疾患、外周血管疾病、中風(fēng)、硝酸酯誘發(fā)的耐藥性、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、眼部疾病與疾患、以腸運(yùn)動(dòng)性障礙為特征的疾病、先兆子癇、川崎氏綜合征、硝酸酯耐藥性、多發(fā)性硬化、糖尿病性腎病、神經(jīng)病(包括自主與外周神經(jīng)病，特別是糖尿病性神經(jīng)病及其癥狀，例如胃輕癱)、阿爾茨海默氏病、急性呼吸衰竭、牛皮癬、皮膚壞死、癌癥、轉(zhuǎn)移瘤、斑禿、堅(jiān)果鉗形食管、肛裂、痔瘡、低氧性血管收縮或血壓在血液透析期間的穩(wěn)定化。本發(fā)明還包括本文所述任意新穎的中間體，例如式(IXA)、(IXB)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(VIIIA)和(X)的那些。本發(fā)明另外包含通式(I)cGMPPDE5抑制劑的聯(lián)合給藥，其中所述聯(lián)合給藥可以是與下列藥物同時(shí)、先后或共同給藥的形式(a)一種或多種天然存在或合成的前列腺素或其酯。適用于此處的前列腺素例如包括前列地爾、前列腺素E1、前列腺素E0、13，14-二氫前列腺素E1、前列腺素E2、eprostinol、天然、合成與半合成前列腺素及其衍生物，包括于2000年3月14日發(fā)布的US6,037,346所述那些，引用在此作為參考文獻(xiàn)，PGE0、PGE1、PGA1、PGB1、PGF1α、19-羥基PGA1、19-羥基PGB1、PGE2、PGB2、19-羥基PGA2、19-羥基PGB2、PGE3α、卡前列素、氨丁三醇地諾前列素、氨丁三醇、地諾前列酮、lipoprost、吉美前列素、甲烯前列素、硫前列酮、噻前列素和莫西賽利；和/或(b)一種或多種α-腎上腺素能受體拮抗劑化合物，已知也稱α-腎上腺素能受體或α-受體或α-阻滯劑。適合用在此處的化合物包括于1998年6月14日公布的PCT申請(qǐng)WO99/30697所述的α-腎上腺素能受體，涉及α-腎上腺素能受體的公開(kāi)內(nèi)容引用在此作為參考，包括選擇性α1-腎上腺素能受體或α2-腎上腺素能受體和非選擇性腎上腺素能受體，適合的α1-腎上腺素能受體包括酚妥拉明、甲磺酸酚妥拉明、曲唑酮、阿夫唑嗪、吲哚拉明、萘哌地爾、坦洛新、達(dá)哌唑、苯氧芐胺、咪唑克生、依法克生、育亨賓、蘿芙木生物堿、Recordati15/2739、SNAP1069、SNAP5089、RS17053、SL89.0591、多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿巴諾喹和哌唑嗪；來(lái)自US6,037,346(14/03/2000)的α2-阻滯劑地苯那明、妥拉唑林和曲馬唑嗪；下列US專利所述的α-腎上腺素能受體4,188,390；4,026,894；3,511,836；4,315,007；3,527,761；3,997,666；2,503,059；4,703,063；3,381,009；4,252,721和2,599,000，各自引用在此作為參考文獻(xiàn)；α2-腎上腺素能受體包括可樂(lè)定、罌粟堿、鹽酸罌粟堿，可選擇性地在cariotonic劑的存在下，例如pirxamine；和/或(c)一種或多種NO-供體(NO-激動(dòng)劑)化合物。適合用在此處的NO-供體化合物包括有機(jī)硝酸鹽，例如單-、二-或三-硝酸鹽，或有機(jī)硝酸酯，包括甘油二硝酸酯(已知也稱硝酸甘油)、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯、季戊四醇四硝酸酯、赤蘚醇四硝酸酯、硝普酸鈉(SNP)、3-嗎啉代sydnonimine嗎多明、S-亞硝基-N-乙酰基青霉胺(SNAP)、S-亞硝基-N-谷胱甘肽(SNO-GLU)、N-羥基-L-精氨酸、硝酸戊基酯、林西多明、林西多明氯水合物、(SIN-1)S-亞硝基-N-半胱氨酸、二氮烯鎓二醇化物(NONO化物)、1，5-戊烷二硝酸酯、L-精氨酸、人參、zizphifructus、嗎多明、Re-2047、亞硝基化maxisylyte衍生物，例如已公布的PCT申請(qǐng)WO00/12075所述的NMI-678-11和NMI-937；和/或(d)一種或多種鉀信道開(kāi)放劑。適合用在此處的鉀信道開(kāi)放劑包括尼可地爾、色滿卡林、左色滿卡林、利馬卡林、吡那地爾、cliazoxide、米諾地爾、charybdotoxin、格列本脲、4-氨基吡啶、BaCl2；和/或(e)一種或多種多巴胺能劑。適合用在此處的多巴胺能化合物包括D2-激動(dòng)劑，例如普拉克索、阿樸嗎啡；和/或(f)一種或多種血管舒張劑。適合用在此處的血管舒張劑包括尼莫地平、吡那地爾、環(huán)扁桃酯、異克舒令、氯丙嗪、氟哌啶醇、Rec15/2739、曲唑酮、己酮可可堿；和/或(g)一種或多種凝血噁烷A2激動(dòng)劑；和/或(h)一種或多種CNS活性劑；和/或(i)一種或多種麥角生物堿。于2000年3月14日發(fā)布的US專利6,037,346描述了適合的麥角生物堿，包括乙酰麥胺、溴麥角林、溴麥角脲、氰麥角林、地麥角腈、地舒勒近、馬來(lái)酸麥角新堿、酒石酸麥角胺、乙舒麥角、麥角腈、麥角二乙胺、美舒麥角、甲麥角林、甲麥角胺、尼麥角林、培高利特、普羅麥角、丙麥角脲、特麥角脲；和/或(k)一種或多種調(diào)制心鈉素(已知也稱心房鈉尿肽)作用的化合物，例如抑制劑或中性內(nèi)肽酶；和/或(l)一種或多種抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的化合物，例如enapril，和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與中性內(nèi)肽酶的組合，例如omapatrilat；和/或(m)一種或多種血管緊張素受體拮抗劑，例如洛沙坦；和/或(n)一種或多種NO-合成酶底物，例如L-精氨酸；和/或(o)一種或多種鈣信道阻滯劑，例如氨氯地平；和/或(p)一種或多種內(nèi)皮素受體拮抗劑和抑制劑或內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶；和/或(q)一種或多種降膽固醇劑，例如他汀類和貝特類；和/或(r)一種或多種抗血小板與抗血栓劑，例如tPA、uPA、華法令、水蛭素和其它血栓抑制劑、肝素、促凝血酶原激酶活化因子抑制劑；和/或(s)一種或多種胰島素致敏劑，例如rezulin，和降血糖劑，例如格列吡嗪；和/或(t)L-DOPA或卡比多巴；和/或(u)一種或多種乙酰膽堿酯酶抑制劑，例如donezipil；和/或(v)一種或多種固醇類或非固醇類抗炎劑。下列實(shí)施例和制備例闡述本發(fā)明化合物和用于其中的中間體的合成。包括在制備例部分中的大量化合物是式(I)、(IA)或(IB)化合物，因此是根據(jù)本發(fā)明的化合物的實(shí)例。1H核磁共振(NMR)光譜是利用VarianUnity300或VarianInova400光譜儀記錄的，在所有情況下均與設(shè)想結(jié)構(gòu)一致。特性化學(xué)漂移(δ)是以從四甲基硅烷的百萬(wàn)分之低磁場(chǎng)給出的，使用常規(guī)的縮寫(xiě)表示主要的峰例如s為單峰，d為雙峰，t為三重峰，q為四重峰，m為多重峰，br為寬峰。質(zhì)譜(m/z)是利用FisonsInstrumentsTrio質(zhì)譜儀的熱噴電離模式記錄的。室溫表示20至25℃。實(shí)施例15-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-2-[2-甲氧基乙基]-3-正-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例28標(biāo)題化合物(560mg，1.04mmol)與叔-丁醇鉀(292mg，2.4mmol)在乙醇(20ml)中的混合物在100℃密封容器內(nèi)加熱18小時(shí)。在減壓下濃縮冷卻后的混合物，使殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，220mg。實(shí)測(cè)值C，52.65；H，6.43；N，18.39.C23H33N7O5S；0.3H2O計(jì)算值C，53.16；H，6.40；N，18.87％.δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.58(3H，t)，1.84(2H，m)，2.28(3H，s)，2.52(4H，m)，3.01(2H，t)，3.15(4H，m)，3.30(3H，s)，3.90(2H，t)，4.45(2H，t)，4.77(2H，q)，8.62(1H，s)，9.02(1H，s)，10.61(1H，s).LRMSm/z520(M+1)+實(shí)施例25-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例27標(biāo)題化合物(420mg，0.80mmol)與雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(240mg，1.20mmol)在乙醇(40ml)中的混合物在100℃密封容器內(nèi)加熱18小時(shí)。在減壓下濃縮冷卻后的混合物，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，130mg。δ(CDCl3)1.40(3H，t)，1.58(3H，t)，2.27(3H，s)，2.50(4H，m)，3.10(6H，m)，3.30(3H，s)，3.92(2H，t)，4.45(2H，t)，4.75(2H，q)，8.62(1H，d)，9.02(1H，d)，10.65(1H，s).LRMSm/z506(M+1)+實(shí)施例35-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-2-[2-甲氧基乙基]-3-正-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例30標(biāo)題化合物(740mg，1.34mmol)與雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(321.5mg，1.61mmol)在乙醇(40ml)中的混合物在100℃密封容器內(nèi)加熱18小時(shí)。TLC分析顯示有原料殘留，因此加入另外的雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(321.5mg，1.61mmol)，繼續(xù)反應(yīng)18小時(shí)。在減壓下濃縮冷卻后的混合物，使殘余物在水與乙酸乙酯之間分配，分離各層。在減壓下蒸發(fā)有機(jī)相，粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，150mg。δ(CDCl3)1.02(6H，m)，1.58(3H，t)，1.83(2H，m)，2.41(2H，q)，2.56(4H，m)，3.01(2H，t)，3.14(4H，m)，3.29(3H，s)，3.90(2H，t)，4.44(2H，t)，4.75(2H，q)，8.61(1H，s)，9.02(1H，s)，10.61(1H，s).LRMSm/z534(M+1)+實(shí)施例42-(仲-丁基)-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例39標(biāo)題化合物(400mg，0.75mmol)、雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(298mg，1.50mmol)與乙酸乙酯(73μl，0.75mmol)在乙醇(10ml)中的混合物在120℃密封容器內(nèi)加熱12小時(shí)。使冷卻后的混合物在乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間分配，分離各層。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，164mg。δ(CDCl3)0.79(3H，t)，1.02(3H，t)，1.38(3H，t)，1.56(6H，m)，1.90(1H，m)，2.21(1H，m)，2.41(2H，q)，2.57(4H，m)，2.98-3.18(6H，m)，4.41(1H，m)，4.75(2H，q)，8.61(1H，s)，9.02(1H，s)，10.58(1H，s).實(shí)施例5至9遵循與實(shí)施例4所述相似的工藝，從相應(yīng)的甲酰胺制備通用結(jié)構(gòu)如下的下表實(shí)施例化合物1＝經(jīng)過(guò)乙醚研制純化2＝另外從乙酸乙酯中重結(jié)晶實(shí)施例105-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(四氫呋喃-2-基)甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例42標(biāo)題化合物(250mg，0.44mmol)、雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(132mg，0.66mmol)與乙酸乙酯(40μl，0.41mmol)在3-甲基-3-戊醇(4ml)中的混合物在120℃密封容器內(nèi)加熱18小時(shí)。TLC分析顯示有原料殘留，因此加入另外的雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(132mg，0.66mmol)，進(jìn)一步在回流下加熱反應(yīng)系24小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)冷卻后的混合物，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，60mg。δ(CDCl3)1.03(3H，t)，1.40(3H，t)，1.58(3H，t)，1.84(3H，m)，2.08(1H，m)，2.41(2H，q)，2.56(4H，m)，3.14(6H，m)，3.70-3.90(2H，m)，4.30-4.50(3H，m)，4.75(2H，q)，8.62(1H，s)，9.02(1H，s)，10.62(1H，s).LRMSm/z546(M+1)+實(shí)施例115-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-(吡唑-1-基)乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例48標(biāo)題化合物(300mg，0.52mmol)、雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(320mg，1.57mmol)與乙酸乙酯(50μl，0.52mmol)在乙醇(40ml)中的混合物在130℃密封容器內(nèi)加熱18小時(shí)。在減壓下濃縮冷卻后的混合物，使殘余物在水與二氯甲烷之間分配，分離各層。含水相用二氯甲烷萃取，將合并后的有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)的洗脫梯度，用乙酸乙酯研制，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，80mg。δ(CDCl3)1.01(3H，t)，1.18(3H，t)，1.57(3H，t)，2.41(2H，q)，2.58(6H，m)，3.14(4H，m)，4.77(6H，m)，6.08(1H，m)，6.96(1H，d)，7.57(1H，d)，8.62(1H，d)，9.00(1H，d)，10.67(1H，s).LRMSm/z556(M+1)+實(shí)施例125-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-(甲氨基)乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例54標(biāo)題化合物(130mg，0.24mmol)與雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(58mg，0.29mmol)在乙醇(6ml)中的混合物在130℃密封容器內(nèi)加熱16小時(shí)。在減壓下濃縮冷卻后的混合物，將殘余物懸浮在碳酸氫鈉溶液(15ml)中，用乙酸乙酯萃取(3×15ml)。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。殘留的膠經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化兩次，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(89∶10∶1)作為洗脫劑，并反復(fù)使用乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(78∶20∶2)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，32mg，為米色泡沫。δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.41(3H，t)，1.58(3H，t)，2.41(2H，q)，2.56(7H，m)，3.10(6H，m)，3.27(2H，t)，4.47(2H，t)，4.77(2H，q)，8.61(1H，s)，9.00(1H，s)，10.50-10.80(1H，brs).LRMSm/z519(M+1)+實(shí)施例13至15遵循與實(shí)施例12所述相似的工藝，從相應(yīng)的甲酰胺制備通用結(jié)構(gòu)如下的下表實(shí)施例化合物1＝柱洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇實(shí)施例165-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例53標(biāo)題化合物(470mg，0.86mmol)與雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(600mg，3.0mmol)在乙醇(45ml)中的混合物在130℃下加熱16小時(shí)。在減壓下濃縮冷卻后的混合物，將溶液用碳酸氫鈉水溶液稀釋至pH8，用乙酸乙酯萃取(3x)。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(91.75∶7.5∶0.75)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，170mg。δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.38(3H，t)，1.58(3H，m)，2.40(2H，q)，2.50(3H，s)，2.57(4H，m)，3.01(2H，q)，3.16(4H，m)，3.79(2H，t)，3.90(2H，t)，4.78(2H，q)，5.12(1H，m)，8.62(1H，d)，9.01(1H，d)，10.62(1H，s).實(shí)施例175-[2-正-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-2-二甲氨基乙基-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例55標(biāo)題化合物(150mg，0.27mmol)與雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(109mg，0.55mmol)在正-丁醇(5ml)中的混合物在120℃密封容器內(nèi)加熱16小時(shí)。將冷卻后的混合物倒在飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，27mg。δ(CDCl3)1.02(6H，m)，1.42(3H，t)，1.57(2H，m)，1.95(2H，m)，2.30(6H，s)，2.41(2H，q)，2.57(4H，m)，2.90(2H，t)，3.05(2H，q)，3.16(4H，m)，4.40(2H，t)，4.66(2H，t)，8.61(1H，d)，9.01(1H，t)，10.60(1H，s).實(shí)施例182-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮二(三氟乙酸)鹽向制備例63標(biāo)題化合物(350mg，0.57mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氟乙酸(3ml)，將反應(yīng)系在室溫下攪拌21/2小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)系，殘留的膠用乙醚研制若干次。將所得懸液用聲波處理一分鐘，然后過(guò)濾固體，用乙醚洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，280mg。實(shí)測(cè)值C，42.82；H，4.80；N，14.92.C23H32N8O4S；2CF3CO2H；H2O計(jì)算值C，42.52；H，4.76；N，14.69％.δ(DMSOd6)1.14(3H，m)，1.21(3H，t)，1.34(3H，t)，2.70-3.44(12H，m)，4.47(6H，m)，5.68(1H，m)，8.24(1H，s)，8.74(1H，s)，9.14-9.30(2H，m)，12.02(1H，s).實(shí)施例192-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮二(三氟乙酸)鹽遵循與實(shí)施例18所述相似的工藝，從制備例66標(biāo)題化合物得到該標(biāo)題化合物，為米色粉末(51％)。δ(DMSOd6)0.86(3H，t)，1.07-1.46(12H，m)，2.41-3.50(12H，m)，4.49(4H，m)，5.38(1H，m)，5.68(1H，m)，8.26(1H，s)，8.74(1H，s)，9.00(1H，m)，9.26(1H，m)，11.96(1H，s).實(shí)施例205-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-正-丙氧基吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-(甲氨基)乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮二(三氟乙酸)鹽遵循與實(shí)施例18所述相似的工藝，從制備例61標(biāo)題化合物和三氟乙酸得到該標(biāo)題化合物，為白色固體(79％)。δ(DMSOd6)0.94(3H，t)，1.12(3H，m)，1.26(3H，t)，1.73(2H，m)，2.41(6H，m)，2.60(3H，s)，2.68-3.60(7H，m)，4.39(2H，t)，4.60(2H，t)，8.23(1H，s)，8.57(2H，m)，8.74(1H，s)，11.94(1H，s).實(shí)施例215-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-乙基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向?qū)嵤├?8標(biāo)題化合物(215mg，0.28mmol)、乙醛(17.3μl，0.31mmol)、乙酸(16μl，0.28mmol)與三乙胺(7.9μl，0.28mmol)的四氫呋喃(6ml)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(81mg，0.38mmol)，將反應(yīng)系在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)稀釋，該混合物用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。殘留的膠經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，120mg。δ(CDCl3)1.04(6H，m)，1.38(3H，t)，1.58(3H，t)，2.41(2H，q)，2.57(4H，m)，2.68(2H，q)，3.01(2H，q)，3.15(4H，m)，3.76(2H，m)，3.95(2H，m)，4.76(2H，q)，5.16(1H，m)，8.63(1H，d)，9.02(1H，d)，10.68(1H，s).實(shí)施例222-(1-乙?；s環(huán)丁烷-3-基)-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向?qū)嵤├?8標(biāo)題化合物(43mg，0.056mmol)與三乙胺(8.5mg，0.086mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入乙酰氯(6mg，0.076mmol)，將反應(yīng)系在室溫下攪拌36小時(shí)。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，用乙酸乙酯萃取(2x)。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。殘留的膠經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(97∶3至95∶5)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，19mg。δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.38(3H，t)，1.60(3H，t)，1.98(3H，s)，2.42(2H，q)，2.58(4H，m)，3.02(2H，q)，3.16(4H，m)，4.50(2H，m)，4.59(1H，m)，4.78(2H，q)，5.05(1H，m)，5.31(1H，m)，8.62(1H，d)，9.01(1H，d)，10.70(1H，s).實(shí)施例232-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮遵循實(shí)施例22所述工藝，從制備例68化合物和乙酰氯得到標(biāo)題化合物(30％)。δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.40(3H，t)，1.56(3H，t)，2.00(2H，m)，2.17(3H，s)，2.23-2.44(4H，m)，2.55(4H，m)，2.78(1H，m)，3.09(6H，m)，3.27(1H，m)，4.06(1H，m)，4.50(1H，m)，4.70-4.90(3H，m)，8.62(1H，d)，9.02(1H，d)，10.60(1H，s).實(shí)施例242-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基)-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正-丙氧基吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮遵循實(shí)施例22所述工藝，從實(shí)施例20化合物和乙酰氯得到標(biāo)題化合物(74％)。δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.14(3H，t)，1.40(3H，t)，1.99(2H，m)，2.06(3H，s)，2.42(2H，q)，2.57(4H，m)，2.80(3H，s)，3.01(2H，q)，3.16(4H，m)，3.93(2H，t)，4.50(2H，t)，4.62(2H，t)，8.62(1H，d)，9.04(1H，d)，10.66(1H，s).實(shí)施例255-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮遵循與實(shí)施例22所述相似的工藝，從制備例68標(biāo)題化合物和甲磺酸酐得到標(biāo)題化合物(33％)。δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.40(3H，t)，1.58(3H，t)，2.10(2H，m)，2.40(2H，q)，2.56(6H，m)，2.90(3H，s)，3.00-3.20(8H，m)，4.01(2H，m)，4.21(1H，m)，4.78(2H，q)，8.62(1H，d)，9.01(1H，s)，10.61(1H，s).實(shí)施例262-(1-乙?；s環(huán)丁烷-3-基)-5-[2-正-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向制備例65標(biāo)題化合物(28mg，0.043mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入三氟乙酸(0.5ml)，將溶液在室溫下攪拌21/2小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)混合物，殘余物用乙醚研制若干次。濾出所得沉淀，用乙醚洗滌，干燥，得到米色固體。向該中間體的二氯甲烷(3ml)與三乙胺(61μl，0.44mmol)溶液中加入乙酰氯(16μl，0.22mmol)，將反應(yīng)系在室溫下攪拌16小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)得到膠。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2至95∶5)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，7mg。δ(CDCl3)1.02(6H，m)，1.38(3H，t)，1.57(2H，m)，1.94(5H，m)，2.40(2H，q)，2.47(4H，m)，3.02(2H，q)，3.14(4H，m)，4.50(2H，m)，4.59(1H，m)，4.67(2H，m)，5.06(1H，m)，5.31(1H，m)，8.62(1H，d)，9.01(1H，d)，10.68(1H，s).實(shí)施例275-[2-異-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-2-(2-甲氧基乙基)-3-正-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向?qū)嵤├?標(biāo)題化合物(80mg，0.15mmol)的2-甲基-正-丙醇(5ml)溶液中加入雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(149.7mg，0.75mmol)，將反應(yīng)系在120℃下攪拌18小時(shí)。在減壓下濃縮冷卻后的混合物，將殘余物懸浮在水(10ml)中，用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，67mg，為固體。實(shí)測(cè)值C，54.92；H，7.08；N，16.92.C26H39N7O5S；0.7H2O計(jì)算值C，54.38；H，7.09；N，17.07％δ(CDCl3)1.03(6H，m)，1.14(6H，d)，1.83(2H，m)，2.30(1H，m)，2.41(2H，q)，2.55(4H，m)，3.01(2H，t)，3.13(4H，m)，3.30(3H，s)，3.90(2H，t)，4.46(4H，m)，8.61(1H，s)，9.01(1H，s)，10.60(1H，s).LRMSm/z562(M+1)+實(shí)施例28至33遵循與實(shí)施例27所述相似的工藝，從適當(dāng)?shù)?-乙氧基吡啶-3-基吡唑并[4，3-b]嘧啶酮和醇制備通用結(jié)構(gòu)如下的下表實(shí)施例化合物其中關(guān)于實(shí)施例28和29，R2是正-丙基，關(guān)于實(shí)施例30至33，R2是乙基。實(shí)施例345-[2-異-丁氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向?qū)嵤├?標(biāo)題化合物(155mg，0.31mmol)的2-甲基-正-丙醇(10ml)溶液中加入雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(306mg，1.54mmol)，將反應(yīng)系在回流下攪拌24小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)冷卻后的混合物，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，88mg，為固體。實(shí)測(cè)值C，52.45；H，6.43；N，17.33.C24H35N7O5S；1.1H2O計(jì)算值C，52.08；H，6.77；N，17.71％δ(CDCl3)1.14(6H，d)，1.41(3H，t)，2.30(4H，m)，2.52(4H，m)，3.07(2H，q)，3.15(4H，m)，3.30(3H，s)，3.92(2H，t)，4.46(4H，m)，8.62(1H，s)，9.03(1H，s).LRMSm/z534(M+1)+實(shí)施例35至40遵循與實(shí)施例34所述相似的工藝，從實(shí)施例8標(biāo)題化合物和適當(dāng)?shù)拇贾苽渫ㄓ媒Y(jié)構(gòu)如下的下表實(shí)施例化合物1＝使用乙酸乙酯∶甲醇(95∶5至90∶10)的洗脫梯度進(jìn)行純化，然后是乙醚研制。實(shí)施例412-(仲-丁基)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將實(shí)施例4標(biāo)題化合物(129mg，0.25mmol)的2-甲氧基乙醇(10ml)溶液在110℃下加熱15分鐘，然后冷卻。加入雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(249mg，1.50mmol)，將反應(yīng)系在130℃下攪拌22小時(shí)。使冷卻后的混合物在乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間分配，分離各層。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為黃色泡沫，59mg。δ(CDCl3)0.79(3H，t)，1.03(3H，t)，1.39(3H，t)，1.60(3H，d)，1.90(1H，m)，2.22(1H，m)，2.41(2H，q)，2.57(4H，m)，2.97-3.18(6H，m)，3.57(3H，s)，3.85(2H，m)，4.40(1H，m)，4.78(2H，m)，8.62(1H，s)，8.98(1H，s)，10.76(1H，s).LRMSm/z548(M+1)+實(shí)施例422-環(huán)丁基甲基-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮遵循實(shí)施例41所述工藝，從實(shí)施例7標(biāo)題化合物和2-甲氧基乙醇得到該標(biāo)題化合物，為白色固體(64％)。δ(CDCl3)1.01(3H，t)，1.40(3H，t)，1.80-1.98(5H，m)，2.05(2H，m)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，3.00(2H，m)，3.15(4H，m)，3.55(3H，s)，3.83(2H，t)，4.30(2H，d)，4.76(2H，t)，8.60(1H，s)，8.96(1H，d)，10.74(1H，brs).實(shí)施例433-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮遵循實(shí)施例41所述工藝，從實(shí)施例9標(biāo)題化合物和2-甲氧基乙醇得到該標(biāo)題化合物，為黃色泡沫(57％)。δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.38(3H，t)，1.59(3H，d)，2.41(2H，q)，2.56(4H，m)，3.05(6H，m)，3.22(3H，s)，3.56(3H，s)，3.72(1H，m)，3.84(2H，m)，3.96(1H，dd)，4.71(1H，m)，4.78(2H，m)，8.61(1H，s)，8.97(1H，s)，10.78(1H，brs).實(shí)施例443-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)磺?；拎?3-基]-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮和實(shí)施例453-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)磺?；拎?3-基]-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將實(shí)施例8標(biāo)題化合物(250mg，0.48mmol)與雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(480mg，2.41mmol)在1-甲氧基-2-丙醇(20ml)中的混合物在120℃下攪拌18小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)冷卻后的混合物，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脫梯度，得到白色固體。該物質(zhì)經(jīng)過(guò)HPLC純化，使用ChiralpakAD250柱，以己烷∶含1％二乙胺的異-丙醇(85∶15)作為洗脫劑，得到實(shí)施例44標(biāo)題化合物，49mg，δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.40(3H，t)，1.50(3H，m)，2.42(2H，q)，2.57(4H，m)，3.06(2H，m)，3.15(4H，m)，3.30(3H，s)，3.55(3H，s)，3.64(1H，m)，3.76(1H，m)，3.92(2H，t)，4.45(2H，t)，5.60(1H，m)，8.60(1H，s)，8.90(1H，s)，10.80(1H，s).LRMSm/z564(M+1)+和實(shí)施例45標(biāo)題化合物，39mg。δ(CDCl3)1.04(3H，t)，1.40(3H，t)，1.50(3H，d)，2.42(2H，q)，2.57(4H，m)，3.07(2H，q)，3.16(4H，m)，3.29(3H，s)，3.56(3H，s)，3.64(1H，m)，3.75(1H，m)，3.90(2H，t)，4.45(2H，t)，5.60(1H，m)，8.60(1H，s)，8.90(1H，s)，10.80(1H，s).LRMSm/z564(M+1)+實(shí)施例465-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(2-甲氧基乙基)-3-正-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮和實(shí)施例475-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(2-甲氧基乙基)-3-正-丙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將實(shí)施例3標(biāo)題化合物(345mg，0.65mmol)與雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(645mg，3.24mmol)在1-甲氧基-2-丙醇(2.5ml)中的混合物在110℃下攪拌16小時(shí)。將冷卻后的混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用氯化銨水溶液、再用水洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)作為洗脫劑，得到黃色的膠。該物質(zhì)經(jīng)過(guò)HPLC純化，使用ChiralpakAD250柱，以己烷∶含1％二乙胺的異-丙醇(85∶15)作為洗脫劑，得到實(shí)施例46標(biāo)題化合物，17mg，δ(CDCl3)1.02(6H，m)，1.50(3H，d)，1.81(2H，m)，2.41(2H，q)，2.56(4H，m)，3.00(2H，m)，3.14(4H，m)，3.28(3H，s)，3.55(3H，s)，3.62-3.78(2H，m)，3.90(2H，t)，4.44(2H，t)，5.60(1H，m)，8.60(1H，s)，8.89(1H，s)，10.80(1H，s).LRMSm/z578(M+1)+和實(shí)施例47標(biāo)題化合物，64mg。δ(CDCl3)1.01(6H，m)，1.48(3H，d)，1.81(2H，m)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，2.99(2H，t)，3.10(4H，m)，3.27(3H，s)，3.51(3H，s)，3.60-3.76(2H，m)，4.87(2H，t)，4.44(2H，t)，5.59(1H，m)，8.60(1H，s)，8.86(1H，s).LRMSm/z578(M+1)+實(shí)施例483-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(2-羥基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮和實(shí)施例495-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-羥基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向制備例60標(biāo)題化合物(120mg，0.2mmol)的1-甲氧基-2-丙醇(10ml)溶液中加入雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(200mg，1.0mmol)，將反應(yīng)系在回流下加熱18小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)冷卻后的混合物，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)的洗脫梯度，得到實(shí)施例48標(biāo)題化合物，8mg，δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.40(3H，t)，1.50(3H，d)，2.41(2H，q)，2.58(4H，m)，3.10(7H，m)，3.58(3H，s)，3.70(2H，m)，4.20(2H，m)，4.40(2H，m)，5.59(1H，m)，8.61(1H，d)，8.88(1H，d)，10.90(1H，s).LRMSm/z550(M+1)+和實(shí)施例49標(biāo)題化合物，為白色固體。δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.40(3H，t)，1.58(3H，t)，2.41(2H，q)，2.56(4H，m)，2.87(1H，brs)，3.02-3.19(6H，m)，4.22(2H，m)，4.42(2H，t)，4.77(2H，q)，8.62(1H，s)，9.02(1H，s)，10.66(1H，s).LRMSm/z506(M+1)+實(shí)施例502-(2-乙氧基乙基)-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向制備例70標(biāo)題化合物(250mg，0.45mmol)的2-甲氧基乙醇(5ml)溶液中加入雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(359mg，1.8mmol)，將反應(yīng)系在回流下加熱6小時(shí)。TLC分析顯示有原料殘留，因此向冷卻后的混合物中加入另外的雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(90mg，0.45mmol)，將反應(yīng)系在回流下攪拌另外4小時(shí)。在減壓下濃縮冷卻后的混合物，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作為洗脫劑。產(chǎn)物用乙醚和戊烷研制，得到標(biāo)題化合物，為結(jié)晶性固體，75mg。實(shí)測(cè)值C，52.88；H，6.59；N，17.39.C25H37N7O6S計(jì)算值C，53.27；H，6.62；N，17.39％d(CDCl3)1.02(3H，t)，1.12(3H，t)，1.40(3H，t)，2.41(2H，q)，2.57(5H，m)，3.06(2H，q)，3.15(4H，m)，3.42(2H，q)，3.57(3H，s)，3.85(2H，t)，3.94(2H，t)，4.44(2H，t)，4.78(2H，t)，8.61(1H，s)，8.98(1H，s)，10.78(1H，s).實(shí)施例512-(異-丁基)-3-乙基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向制備例40標(biāo)題化合物(958mg，1.84mmol)的2-甲氧基乙醇(20ml)溶液中加入雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(732mg，3.68mmol)，將反應(yīng)系在120℃下攪拌16小時(shí)。在減壓下濃縮冷卻后的混合物，將殘余物溶于水(25ml)，用鹽酸(2N)調(diào)節(jié)pH至2。溶液用乙酸乙酯洗滌，中和，濾出所得沉淀。將固體溶于乙酸乙酯，在減壓下蒸發(fā)，粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，53mg。δ(CDCl3)0.97(6H，d)，1.40(3H，t)，2.28(4H，m)，2.52(4H，m)，3.02(2H，q)，3.16(4H，m)，3.57(3H，s)，3.86(2H，t)，4.10(2H，d)，4.78(2H，t)，8.61(1H，d)，8.98(1H，d)，10.79(1H，s).LRMSm/z534(M+1)+實(shí)施例522-(異-丁基)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向制備例36標(biāo)題化合物(1.0g，1.89mmol)的2-甲氧基乙醇(8ml)溶液中加入雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(1.85g，9.35mmol)，將反應(yīng)系在120℃下攪拌18小時(shí)。在減壓下濃縮冷卻后的混合物，使殘余物在水(200ml)與二氯甲烷(200ml)之間分配。濾出所得沉淀，分離各層。含水相用二氯甲烷萃取(2×200ml)，在減壓下蒸發(fā)合并后的有機(jī)溶液，得到膏狀固體。合并所分離的固體，經(jīng)過(guò)經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，220mg。δ(CDCl3)0.95(6H，d)，1.05(3H，t)，1.40(3H，d)，2.40(3H，m)，2.55(4H，m)，3.00(2H，q)，3.10(4H，m)，3.55(3H，s)，3.85(2H，t)，5.05(2H，d)，4.80(2H，t)，8.60(1H，s)，8.95(1H，s)，10.80(1H，s).LRMSm/z549(M+1)+實(shí)施例532-環(huán)丁基甲基-3-乙基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮利用與實(shí)施例52所述相似的工藝，從制備例41標(biāo)題化合物和2-甲氧基乙醇得到該標(biāo)題化合物，為米色固體(31％)。δ(CDCl3)1.41(3H，t)，1.88(4H，m)，2.07(2H，m)，2.26(3H，s)，2.52(4H，m)，3.00(3H，m)，3.15(4H，m)，3.57(3H，s)，3.86(2H，m)，4.33(2H，d)，4.79(2H，t)，8.62(1H，s)，8.98(1H，s)，10.75(1H，s).實(shí)施例545-[2-異-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例52標(biāo)題化合物(90mg，0.156mmol)、雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(156mg，0.78mm0l)與乙酸乙酯(14mg，0.156mmol)在異-丙醇(12ml)中的混合物在130℃密封容器內(nèi)攪拌6小時(shí)。將冷卻后的反應(yīng)混合物倒在飽和碳酸氫鈉水溶液(60ml)中，用乙酸乙酯(60ml)萃取。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)，得到膠。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(92.6∶6.6∶0.6)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為米色泡沫，36mg。δ(CDCl3)1.01(3H，t)，1.12(6H，d)，1.39(3H，t)，1.94(2H，m)，2.15(2H，m)，2.22-2.44(6H，m)，2.55(6H，m)，3.02(4H，m)，3.14(4H，m)，4.22(1H，m)，4.43(2H，d)，8.60(1H，d)，9.00(1H，d)，10.54(1H，s).實(shí)施例55至58遵循與實(shí)施例54所述相似的工藝，從適當(dāng)?shù)募柞０泛痛贾苽渫ㄊ饺缦碌南卤韺?shí)施例化合物實(shí)施例595-[2-正-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-1-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]-3-乙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮和實(shí)施例605-[2-正-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-2-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向制備例59標(biāo)題化合物(145mg，0.30mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液中加入氫化鈉(13mg，60％礦物油懸液，0.33mmol)，將溶液攪拌30分鐘。加入2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(40mg，0.034mmol)，將反應(yīng)系在室溫下攪拌16小時(shí)，然后在60℃下攪拌另外16小時(shí)。將冷卻后的混合物用碳酸氫鈉水溶液(15ml)處理，用乙酸乙酯萃取(2×15ml)。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(96.5∶3.5)作為洗脫劑，反復(fù)使用乙酸乙酯∶二乙胺(90∶10)作為洗脫劑，得到實(shí)施例59標(biāo)題化合物，20mg，δ(CDCl3)1.03(6H，t)，1.41(3H，t)，1.59(2H，m)，1.95(2H，m)，2.41(2H，q)，2.57(4H，m)，3.00(5H，m)，3.15(7H，m)，4.66(2H，t)，5.44(2H，s)，8.63(1H，d)，9.10(1H，d)，10.85(1H，s).和實(shí)施例60標(biāo)題化合物，45mg。δ(CDCl3)1.01(6H，t)，1.42(3H，t)，1.55(2H，m)，1.94(2H，m)，2.40(2H，q)，2.55(4H，m)，3.00(5H，m)，3.14(7H，m)，4.64(2H，t)，5.19(2H，s)，8.61(1H，d)，9.01(1H，d)，10.58(1H，s).實(shí)施例615-[2-正-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-{2-[甲基(甲磺?；?氨基]乙基}-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向制備例62標(biāo)題化合物(76mg，0.117mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)，將溶液在室溫下攪拌21/2小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)混合物，殘余物用乙醚充分研制，過(guò)濾所得沉淀，干燥，得到白色粉末。向該中間體的二氯甲烷(2ml)與三乙胺(65μl，0.47mmol)溶液中加入甲磺酰氯(20μl，0.26mmol)，將反應(yīng)系在室溫下攪拌11/2小時(shí)。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)處理，用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)，得到膠。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(96∶4)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為米色泡沫，30mg。δ(CDCl3)1.02(6H，t)，1.42(3H，t)，1.54(2H，m)，1.94(2H，m)，2.41(2H，q)，2.57(4H，m)，2.65(3H，s)，2.80(3H，s)，3.13(6H，m)，3.76(2H，t)，4.52(2H，t)，4.67(2H，t)，8.62(1H，d)，9.04(1H，d)，10.68(1H，s).實(shí)施例625-[2-正-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[1-(甲磺酰基)吡啶-4-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮利用與實(shí)施例61所述相似的工藝，從制備例67標(biāo)題化合物和甲磺酰氯得到該標(biāo)題化合物，為白色固體(34％)。δ(CDCl3)1.01(6H，t)，1.40(3H，t)，1.55(2H，m)，1.95(2H，m)，2.08(2H，m)，2.42(2H，q)，2.57(6H，m)，2.90(3H，s)，3.01-3.18(8H，m)，4.01(2H，m)，4.42(1H，m)，4.66(2H，t)，8.62(1H，d)，9.01(1H，d)，10.60(1H，s).實(shí)施例635-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(4-硝基苯基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向制備例49標(biāo)題化合物(200mg，0.33mmol)與乙酸乙酯(50μl，0.51mmol)的乙醇(5ml)懸液中加入雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(134mg，0.67mmol)，將反應(yīng)混合物在120℃密封容器內(nèi)加熱12小時(shí)。在減壓下濃縮冷卻后的反應(yīng)系，使殘余物在乙酸乙酯與水之間分配，分離各層。含水相用乙酸乙酯萃取，將合并后的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為黃色的油，10mg。δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.36(3H，t)，1.60(3H，t)，2.41(2H，q)，2.57(4H，m)，3.17(6H，m)，4.78(2H，q)，7.82(2H，d)，8.42(2H，d)，8.66(1H，d)，9.07(1H，d)，10.78(1H，brs).LRMSm/z583(M+1)+實(shí)施例642-(4-氨基苯基)-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向鐵粉(29mg，0.52mmol)與氯化銨(45mg，0.85mmol)的水(2ml)懸液中加入實(shí)施例63標(biāo)題化合物(100mg，0.17mmol)的甲醇(2ml)溶液，將反應(yīng)系在60℃下加熱1小時(shí)。過(guò)濾冷卻后的混合物，在減壓下蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物，為淡褐色固體，93mg。δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.26(3H，t)，1.59(3H，t)，2.41(2H，q)，2.57(4H，m)，3.03(2H，q)，3.16(4H，m)，3.94(2H，s)，4.77(2H，q)，6.78(2H，d)，7.27(2H，d)，8.63(1H，d)，9.07(1H，d)，10.66(1H，s).LRMSm/z553(M+1)+實(shí)施例655-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-{4-[(甲磺?；?氨基]苯基}-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向冰冷卻的實(shí)施例64標(biāo)題化合物(93mg，0.17mmol)的吡啶(2ml)溶液中加入甲磺酰氯(15μl，0.19mmol)，使反應(yīng)系升溫至室溫，攪拌90分鐘。TLC分析顯示有原料殘留，因此加入另外的甲磺酰氯(15μl，0.19mmol)，將反應(yīng)系攪拌另外一小時(shí)。加入氯化銨水溶液猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，在減壓下濃縮。殘余固體經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)作為洗脫劑，然后反復(fù)使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，36mg。δ(CDCl3)1.03(3H，t)，1.34(3H，t)，1.59(3H，t)，2.42(2H，q)，2.58(4H，m)，3.14(9H，m)，4.78(2H，q)，6.92(1H，s)，7.44(2H，d)，7.58(2H，d)，8.65(1H，d)，9.07(1H，d)，10.75(1H，s).LRMSm/z631(M+1)+實(shí)施例665-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向制備例58標(biāo)題化合物(250mg，0.54mmol)、乙酸銅(II)一水合物(145mg，0.72mmol)、苯代硼酸(132mg，1.08mmol)與4A分子篩(392mg)在二氯甲烷(5ml)中的混合物中加入吡啶(0.1ml，1.08mmol)，將反應(yīng)系在室溫下攪拌4天。過(guò)濾反應(yīng)混合物，在減壓下蒸發(fā)濾液。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.5)作為洗脫劑，用乙醚∶己烷研制。過(guò)濾所得固體，從異-丙醇∶二氯甲烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為固體，200mg。δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.47(3H，t)，1.60(3H，t)，2.42(2H，q)，2.58(4H，m)，3.10(2H，q)，3.17(4H，m)，4.76(2H，q)，7.40(1H，m)，7.51(2H，m)，7.80(2H，d)，8.67(1H，d)，9.16(1H，s)，10.90(1H，s).LRMSm/z538(M+1)+實(shí)施例672-(4-氰基苯基)-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例58標(biāo)題化合物(100mg，0.22mmol)、乙酸銅(II)一水合物(58mg，0.29mmol)、4-氰基苯代硼酸(63mg，0.44mmol)與4_分子篩(156mg)在吡啶(1ml)與N-甲基吡咯烷(1ml)中的混合物用滿功率微波照射3×10秒，然后是2×20秒。在減壓下蒸發(fā)混合物，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑。產(chǎn)物從二氯甲烷∶異-丙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，45mg。δ(CDCl3)1.03(3H，t)，1.49(3H，t)，1.62(3H，t)，2.42(2H，q)，2.58(4H，m)，3.08(2H，q)，3.17(4H，m)，4.58(2H，q)，7.79(2H，d)，8.14(2H，d)，8.70(1H，d)，9.16(1H，d)，11.09(1H，s).LRMSm/z563(M+1)+實(shí)施例685-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(吡啶-2-基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮二(三氟乙酸)鹽向制備例58標(biāo)題化合物(200mg，0.43mmol)的甲苯(3ml)溶液中加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(8mg，0.009mmol)、R-BINAP(8mg，0.013mmol)、叔-丁醇鈉(41mg，0.43mmol)和2-溴吡啶(50μl，0.52mmol)，將反應(yīng)系在70℃下加熱16小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)冷卻后的混合物，通過(guò)硅膠過(guò)濾殘余物，使用二氯甲烷∶甲醇(80∶20)作為洗脫劑。產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠反相HPLC純化，使用乙腈∶0.1％含水三氟乙酸(5∶95至85∶15)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，為固體，13mg。δ(CDCl3)1.36(3H，t)，1.48(3H，t)，1.57(3H，t)，3.00(2H，m)，3.14(6H，m)，3.70(2H，m)，3.96(2H，m)，4.77(2H，q)，7.52(1H，m)，8.15-8.26(2H，m)，8.69(2H，m)，8.92(1H，d)，10.80-11.00(1H，s).LRMSm/z539(M+1)+實(shí)施例695-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(吡嗪-2-基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮二(三氟乙酸)鹽向制備例58標(biāo)題化合物(500mg，1.08mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碳酸銫(353mg，1.09mmol)，再加入2-氯吡嗪(100μl，1.12mmol)，將反應(yīng)系在120℃下加熱18小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)冷卻后的混合物，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶1)作為洗脫劑。產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)過(guò)硅膠反相HPLC純化，使用乙腈∶0.1％含水三氟乙酸(5∶95至50∶50)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，86mg。δ(CDCl3)1.38(6H，2xt)，1.58(3H，t)，2.98-3.22(6H，m)，3.54(2H，q)，3.76(2H，m)，4.00(2H，m)，4.78(2H，q)，8.57-8.74(3H，m)，8.98(1H，d)，9.57(1H，s).LRMSm/z540(M+1)+實(shí)施例705-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(噻唑-2-基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮三氟乙酸鹽遵循與實(shí)施例69所述相似的工藝，從制備例58標(biāo)題化合物和2-溴噻唑得到該標(biāo)題化合物(7％)。δ(CD3OD)1.28-1.41(6H，m)，1.48(3H，t)，3.20-3.34(6H，m)，3.34-3.60(6H，m)，4.65(2H，q)，7.59(1H，d)，7.78(1H，d)，8.58(1H，d)，8.78(1H，d).LRMSm/z545(M+1)+實(shí)施例712-(6-氯嘧啶-4-基)-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向冰冷卻的制備例58標(biāo)題化合物(250mg，0.54mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液中加入氫化鈉(22mg，60％礦物油分散系，0.55mmol)，然后使溶液升溫至室溫。加入4，6-二氯嘧啶(80mg，0.54mmol)，將反應(yīng)系在65℃下攪拌18小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)冷卻后的混合物，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑。產(chǎn)物用二氯甲烷研制，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，5mg。δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.40(3H，t)，1.60(3H，t)，2.42(2H，q)，2.58(4H，m)，3.16(4H，m)，3.62(2H，q)，4.78(2H，q)，8.40(1H，s)，8.67(1H，d)，8.97(1H，s)，9.10(1H，d)，10.79(1H，s).LRMSm/z574，576(M+1)+實(shí)施例725-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(嘧啶-2-基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮遵循與實(shí)施例71所述相似的工藝，從制備例58化合物和2-氯嘧啶得到該標(biāo)題化合物(8％)。實(shí)測(cè)值C，53.33；H，5.36；N，23.12.C24H29N9O4S計(jì)算值C，53.42；H，5.42；N，23.36％.δ(CDCl3)1.03(3H，t)，1.37(3H，t)，1.59(3H，t)，2.41(2H，q)，2.58(4H，m)，3.17(4H，m)，3.55(2H，q)，4.78(2H，q)，7.42(1H，m)，8.64(1H，d)，8.95(2H，d)，9.11(1H，d)，10.73(1H，s).LRMSm/z540(M+1)+實(shí)施例735-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(嘧啶-2-基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向冰冷的制備例69標(biāo)題化合物(200mg，0.41mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液中加入氫化鈉(19mg，60％礦物油分散系，0.48mmol)，將溶液攪拌30分鐘。加入2-氯嘧啶(56mg，0.48mmol)，將反應(yīng)系在回流下加熱18小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)混合物，殘余物用水稀釋，用二氯甲烷萃取。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，31mg。δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.36(3H，t)，2.42(2H，q)，2.58(4H，m)，3.18(4H，m)，3.50(2H，q)，3.58(3H，s)，3.88(2H，t)，4.80(2H，t)，7.42(1H，m)，8.64(1H，d)，8.95(2H，d)，9.02(1H，d)，10.82(1H，s).LRMSm/z570(M+1)+實(shí)施例742-(1，3-苯并噁唑-2-基)-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮遵循與實(shí)施例73所述相似的工藝，從制備例69化合物和2-氯苯并噁唑得到該標(biāo)題化合物(35％)。δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.50(3H，t)，2.42(2H，q)，2.58(4H，m)，3.18(4H，m)，3.59(3H，s)，3.62(2H，q)，3.87(2H，t)，4.80(2H，t)，7.43(2H，m)，7.64(1H，m)，7.80(1H，m)，8.65(1H，d)，9.02(1H，d)，10.98(1H，s).LRMSm/z609(M+1)+實(shí)施例753-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-苯基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向?qū)嵤├?6化合物(200mg，0.37mmol)的2-甲氧基乙醇(10ml)溶液中加入雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(294mg，1.47mmol)，將反應(yīng)系在回流下加熱18小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)混合物，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.5)作為洗脫劑。產(chǎn)物從二氯甲烷∶異-丙醇中重結(jié)晶，得到所需化合物，為白色固體，82mg。實(shí)測(cè)值C，57.06；H，5.83；N，17.27.C27H35N7O5S計(jì)算值C，57.13；H，5.86；N.17.27％.δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.46(3H，t)，2.42(2H，q)，2.57(4H，m)，3.16(2H，q)，3.17(4H，m)，3.56(3H，s)，3.84(2H，t)，4.58(2H，t)，7.38(1H，m)，7.48(2H，m)，7.80(2H，m)，8.64(1H，m)，9.04(1H，m)，11.10(1H，brs).LRMSm/z568(M+1)+實(shí)施例765-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-1-(2-甲氧基乙基)-3-正-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例57標(biāo)題化合物(440mg，0.82mmol)與雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(196mg，0.98mmol)在乙醇(15ml)中的混合物在100℃密封容器內(nèi)加熱18小時(shí)。在減壓下濃縮冷卻后的混合物，使殘余物在乙酸乙酯(20ml)與鹽水(10ml)之間分配，分離各層。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，275mg，為淡黃色固體。δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.60(3H，t)，1.86(2H，m)，2.29(3H，s)，2.52(4H，m)，2.95(2H，t)，3.16(4H，m)，3.35(3H，s)，3.87(2H，t)，4.78(4H，m)，8.64(1H，s)，9.09(1H，s)，10.81(1H，s).LRMSm/z520(M+1)+實(shí)施例775-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例56標(biāo)題化合物(1.02g，1.9mmol)與叔-丁醇鉀(533mg，4.75mmol)在乙醇(40ml)中的混合物在100℃密封容器內(nèi)加熱18小時(shí)。在減壓下濃縮冷卻后的混合物，使殘余物在乙酸乙酯(50ml)與鹽水(25ml)之間分配，分離各層。將有機(jī)相用鹽水(25ml)洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用乙酸乙酯∶甲醇(100∶0至90∶10)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，698mg，為淡黃色固體。實(shí)測(cè)值C，53.00；H，6.39；N，18.87C23H33N7O5S計(jì)算值C，53.16；H，6.40；N.18.87％δ(CDCl3)1.03(3H，t)，1.40(3H，t)，1.59(3H，t)，2.41(2H，q)，2.57(4H，m)，3.00(2H，q)，3.15(4H，m)，3.35(3H，s)，3.88(2H，t)，4.78(4H，m)，8.63(1H，s)，9.09(1H，s)，10.83(1H，s).LRMSm/z520(M+1)+實(shí)施例782-環(huán)丁基甲基-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將實(shí)施例7標(biāo)題化合物(200mg，0.38mmol)與硫酸銅五水合物(74mg，0.30mmol)在吡咯烷(4ml)中的混合物在回流下加熱18小時(shí)。在減壓下濃縮冷卻后的混合物，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化兩次，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，為淡褐色固體，109mg。δ(CDCl3)1.04(3H，m)，1.38(3H，t)，1.90(8H，m)，2.10(2H，m)，2.37-2.68(5H，m)，3.00(2H，q)，3.14(4H，m)，3.42(4H，m)，4.32(2H，d)，8.00(1H，s)，8.58(1H，s).LRMSm/z555(M+1)+實(shí)施例792-環(huán)丁基-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例83化合物(440mg，0.83mmol)、雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(500mg，2.51mmol)與乙酸乙酯(100μl，1.0mmol)在乙醇(10ml)中的混合物在120℃密封容器內(nèi)加熱18小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)冷卻后的混合物，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，263mg。1Hnmr(CDCl3，300MHz)δ1.01(3H，t)，1.35(3H，t)，1.58(3H，t)，1.96(2H，m)，2.38-2.60(8H，m)，2.98(4H，m)，3.14(4H，m)，4.76(2H，q)，4.96(1H，m)，8.61(1H，d)，9.02(1H，d)，10.59(1H，s).LRMSm/z516(MH+)實(shí)施例802-環(huán)戊基-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向制備例84化合物(243mg，0.45mmol)的乙醇(5ml)懸液中加入雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(450mg，2.25mmol)，將混合物在100℃Reactivial_內(nèi)加熱24小時(shí)。TLC分析顯示有原料殘留，因此加入另外的雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(250mg，1.25mmol)和乙酸乙酯(3滴)，將反應(yīng)系在111℃下加熱18小時(shí)。使冷卻后的混合物在乙酸乙酯與碳酸氫鈉溶液之間分配，分離各相。含水層用乙酸乙酯萃取(2x)，將合并后的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用甲醇∶二氯甲烷(2∶98)作為洗脫劑，用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末，55mg。1Hnmr(CDCl3，400MHz)δ1.02(3H，t)，1.39(3H，t)，1.55(3H，t)，1.72(2H，m)，2.05(2H，m)，2.17(2H，m)，2.30(2H，m)，2.40(2H，q)，2.56(4H，m)，3.04(2H，q)，3.16(4H，m)，4.76(2H，q)，4.82(1H，m)，8.61(1H，s)，9.02(1H，s)，10.55(1H，s).LRMSm/z530.8(MH+)實(shí)測(cè)值C，57.17；H，6.65；N，18.14.C25H35N7O4S計(jì)算值C，56.69；H，6.66；N，18.51％.實(shí)施例812-環(huán)戊基甲基-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮遵循與實(shí)施例80所述相似的工藝，從制備例85化合物得到該標(biāo)題化合物，為白色粉末，收率41％。1Hnmr(CDCl3，400MHz)δ1.01(3H，t)，1.30(4H，m)，1.40(3H，t)，1.54(5H，m)，1.70(2H，m)，2.40(2H，q)，2.56(4H，m)，2.63(1H，m)，3.02(2H，q)，3.12(4H，m)，4.20(2H，d)，4.74(2H，q)，8.61(1H，d)，9.03(1H，d)，10.60(1H，s).LRMSm/z547.7(MH+)實(shí)施例822-環(huán)己基-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮遵循與實(shí)施例80所述相似的工藝，從制備例86化合物得到該標(biāo)題化合物，為白色固體，收率35％。1Hnmr(CDCl3，400MHz)δ1.02(3H，t)，1.30-1.50(6H，m)，1.58(3H，t)，1.78(1H，m)，1.98(4H，m)，2.22(2H，m)，2.41(2H，q)，2.55(4H，m)，3.05(2H，q)，3.16(4H，m)，4.23(1H，m)，4.75(2H，q)，8.61(1H，s)，9.01(1H，s)，10.54(1H，s).LRMSm/z548.8(MH+)實(shí)測(cè)值C，57.23；H，6.96；N，17.54.C26H37N7O4S計(jì)算值C，57.44；H，6.86；N.18.03％.實(shí)施例835-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-2-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向制備例70化合物(170mg，0.30mmol)與乙酸乙酯(30mg，0.33mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(256mg，1.28mmol)，將反應(yīng)系在130℃下加熱6小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)冷卻后的混合物，殘余黃色固體經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)作為洗脫劑。產(chǎn)物用異丙醚研制，然后再次經(jīng)過(guò)柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，20mg。1Hnmr(CDCl3，400MHz)δ1.00(3H，t)，1.10(3H，t)，1.40(3H，t)，1.54(3H，t)，2.40(2H，q)，2.50(4H，m)，3.05(2H，q)，3.10(4H，m)，3.40(2H，q)，3.90(2H，t)，4.42(2H，t)，4.70(2H，q)，8.60(1H，s)，9.00(1H，s)，10.60(1H，s).LRMSm/z535(MH+)實(shí)測(cè)值C，53.97；H，6.64；N，18.14.C24H35N7O5S計(jì)算值C，54.02；H，6.61；N，18.37％.實(shí)施例845-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[(1S)-1-甲基-2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向制備例90化合物(1.20g，2.17mmol)與乙酸乙酯(200μl，2.02mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(2.10g，10.5mmol)，將反應(yīng)系在130℃密封容器內(nèi)加熱6小時(shí)。在減壓下濃縮冷卻后的混合物，使殘余物在乙酸乙酯與水之間分配，加入固體二氧化碳中和。分離各層，含水相用乙酸乙酯萃取，將合并后的有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(99∶1至96∶4)的洗脫梯度，產(chǎn)物從乙醚/戊烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，250mg。1Hnmr(CDCl3，300MHz)δ1.02(3H，t)，1.39(3H，t)，1.58(6H，m)，2.41(2H，q)，2.56(4H，m)，3.08(6H，m)，3.22(3H，s)，3.74(1H，m)，3.98(1H，m)，4.74(3H，m)，8.62(1H，d)，9.02(1H，d)，10.58(1H，s).實(shí)測(cè)值C，53.79；H，6.61；N，18.26.C24H35N7O5S計(jì)算值C，54.02；H，6.61；N，18.38％.實(shí)施例855-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[(1R)-1-甲基-2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮遵循與實(shí)施例84所述相似的工藝，從制備例89化合物得到該標(biāo)題化合物，為結(jié)晶性固體，收率17％。1Hnmr(CDCl3，300MHz)δ1.02(3H，t)，1.39(3H，t)，1.58(6H，m)，2.40(2H，q)，2.55(4H，m)，3.08(6H，m)，3.22(3H，s)，3.70(1H，m)，3.98(1H，m)，4.72(3H，m)，8.61(1H，d)，9.02(1H，d)，10.58(1H，s).LRMSm/z534.4(MH+)實(shí)測(cè)值C，53.67；H，6.62；N，18.27.C24H35N7O5SrequiresC，54.02；H，6.61；N，18.38％.實(shí)施例865-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(3-甲氧基-正-丙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向制備例88化合物(200mg，0.36mmol)的3-甲基-3-戊醇(4ml)溶液中加入雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(145mg，0.72mmol)，將反應(yīng)系在130℃下加熱10小時(shí)，然后冷卻。在減壓下蒸發(fā)混合物，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化兩次，使用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，40mg。1Hnmr(CDCl3，400MHz)δ1.00(3H，t)，1.40(3H，t)，1.57(3H，t)，2.20(2H，m)，2.42(2H，m)，2.60(4H，m)，3.03(2H，q)，3.15(4H，m)，3.30(3H，s)，3.35(2H，t)，4.40(2H，t)，4.72(2H，q)，8.60(1H，s)，9.00(1H，s)，10.60(1H，brs).LRMSm/z535(MH+)實(shí)施例872-環(huán)丁基-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例83化合物(238mg，0.45mmol)與雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(450mg，2.25mmol)在2-甲氧基乙醇(5ml)中的混合物在回流下攪拌6小時(shí)。使冷卻后的混合物在乙酸乙酯與碳酸氫鈉溶液之間分配，分離各層。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。殘余橙色的油經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為不完全白色泡沫，150mg。1Hnmr(CDCl3，300MHz)δ1.00(3H，t)，1.38(3H，t)，1.85-2.05(2H，m)，2.40(2H，q)，2.45(2H，m)，2.54(4H，m)，2.90-3.05(4H，m)，3.15(4H，m)，3.55(3H，s)，3.80(2H，m)，4.74(2H，m)，4.95(1H，m)，8.60(1H，s)，8.98(1H，s)，10.75(1H，s).LRMSm/z546.4(MH+)1al.FoundC，54.53；H，6.59；N，17.77.C25H35N7O5S計(jì)算值C，55.03；H，6.47；N，17.97％.實(shí)施例88至92遵循與實(shí)施例87所述相似的方法，從相應(yīng)的吡唑甲酰胺和2-甲氧基乙醇制備下列一般結(jié)構(gòu)的化合物1＝另外經(jīng)過(guò)乙醚研制純化2＝經(jīng)過(guò)乙醚研制純化實(shí)施例935-[2-正-丁氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶酮向制備例27化合物(162mg，0.31mmol)的正-丁醇溶液中加入雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(123mg，0.62mmol)，將反應(yīng)混合物在120℃下加熱18小時(shí)。在減壓下濃縮冷卻后的混合物，殘余黃色的油經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2至95∶5∶0.5)的洗脫梯度。產(chǎn)物用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，78mg。1Hnmr(CDCl3，300MHz)δ1.03(3H，t)，1.41(3H，t)，1.54(2H，m)，1.94(2H，m)，2.28(3H，s)，2.51(4H，m)，3.07(2H，m)，3.14(4H，m)，3.30(3H，s)，3.95(2H，t)，4.46(2H，t)，4.67(2H，t)，8.63(1H，m)，9.04(1H，m)，10.60(1H，m).實(shí)測(cè)值C，53.64；H，6.64；N，18.15.C24H35N7O5S計(jì)算值C，54.02；H，6.61；N，18.37％.實(shí)施例943-乙基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-2-[(1S)-1-甲基丙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶酮向制備例93化合物(500mg，0.96mmol)的2-甲氧基乙醇(15ml)溶液中加入雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(960mg，4.8mmol)，將反應(yīng)系在130℃下加熱5小時(shí)。使冷卻后的反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與水之間分配，用固體二氧化碳中和混合物。分離各層，將有機(jī)相用水洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(99∶1至96∶4)的洗脫梯度，得到油。將其用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末，170mg。1Hnmr(CDCl3，400MHz)δ0.80(3H，t)，1.40(3H，t)，1.60(3H，d)，1.90(1H，m)，2.20(1H，m)，2.22(3H，s)，2.50(4H，m)，3.00(2H，m)，3.10(4H，m)，3.58(3H，s)，3.80(2H，m)，4.40(1H，m)，4.80(2H，m)，8.60(1H，s)，9.00(1H，s)，10.70(1H，s).LRMSm/z534.6(MH+)實(shí)測(cè)值C，54.20；H，6.68；N，18.39.C24H35N7O5S計(jì)算值C，54.08；H，6.71；N，18.40％.D+26.0°(c＝0.1，甲醇).實(shí)施例953-乙基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-2-[(1R)-1-甲基丙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶酮遵循與實(shí)施例94所述相似的工藝，從制備例94化合物和2-甲氧基乙醇得到該標(biāo)題化合物，為白色粉末，收率23％。1Hnmr(CDCl3，400MHz)δ0.80(3H，t)，1.40(3H，t)，1.60(3H，d)，1.90(1H，m)，2.20(1H，m)，2.22(3H，s)，2.50(4H，m)，3.00(2H，m)，3.10(4H，m)，3.58(3H，s)，3.80(2H，m)，4.40(1H，m)，4.80(2H，m)，8.60(1H，s)，9.00(1H，s)，10.70(1H，s).LRMSm/z534.6(MH+)實(shí)施例962-正-丁基-3-乙基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶酮遵循與實(shí)施例95所述相似的工藝，從制備例91化合物和2-甲氧基乙醇得到該標(biāo)題化合物，為固體，收率54％。1Hnmr(CDCl3，400MHz)δ0.95(3H，t)，1.40(5H，m)，1.97(2H，m)，2.35(3H，s)，2.58(4H，m)，3.01(2H，q)，3.18(4H，m)，3.56(3H，s)，3.85(2H，t)，4.28(2H，t)，4.78(2H，t)，8.62(1H，d)，8.98(1H，d)，10.75(1H，s).LRMSm/z535(MH+)實(shí)施例972-環(huán)丙基甲基-3-乙基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶酮遵循與實(shí)施例95所述相似的工藝，從制備例92化合物和2-甲氧基乙醇得到該標(biāo)題化合物，為固體，收率41％。1Hnmr(CDCl3，400MHz)δ0.46(2H，m)，0.62(2H，m)，1.40(4H，m)，2.27(3H，s)，2.50(4H，m)，3.05(2H，q)，3.16(4H，m)，3.57(3H，s)，3.84(2H，t)，4.20(2H，d)，4.58(2H，t)，8.61(1H，d)，8.98(1H，d)，10.77(1H，s).LRMSm/z532.2(MH+)實(shí)施例982-環(huán)丁基甲基-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(四氫-2-呋喃基甲氧基)吡啶-3-基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶酮將實(shí)施例7化合物(200mg，0.38mmol)與雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(371mg，1.86mmol)在四氫呋喃甲醇(2.5ml)中的混合物在回流下加熱18小時(shí)。在減壓下濃縮冷卻后的混合物，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)的洗脫梯度。產(chǎn)物從乙醚中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，20mg。1Hnmr(CDCl3，300MHz)δ1.01(3H，t)，1.40(3H，t)，1.75-2.18(10H，m)，2.40(2H，q)，2.55(4H，m)，3.00(3H，m)，3.15(4H，m)，3.88(1H，m)，4.16(1H，m)，4.30(2H，d)，4.38(1H，m)，4.59(1H，m)，4.75(1H，m)，8.60(1H，d)，8.98(1H，d)，10.73(1H，s).LRMSm/z587(MH+)實(shí)施例993-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶酮遵循與實(shí)施例98所述相似的工藝，從實(shí)施例8化合物和2-甲氧基乙醇得到該標(biāo)題化合物，為固體。1Hnmr(CDCl3，300MHz)δ1.02(6H，m)，1.84(2H，m)，2.42(2H，q)，2.56(4H，m)，3.01(2H，t)，3.15(4H，m)，3.29(3H，s)，3.57(3H，s)，3.88(2H，m)，4.44(2H，t)，4.78(2H，t)，8.61(1H，s)，8.98(1H，s)，10.76(1H，s).LRMSm/z564(MH+)實(shí)施例1005-[2-乙氧基-5-(4-異-丙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶酮向冷卻(-20℃)的制備例82胺(400mg，1.12mmol)的乙酸(5ml)與濃鹽酸(5ml)溶液中加入亞硝酸鈉(116mg，1.68mmol)，歷經(jīng)4小時(shí)使溶液升溫至室溫。然后將溶液再次冷卻至-15℃，加入液體二氧化硫(3ml)，再加入氯化銅(II)(450mg，3.34mmol)的水(2ml)溶液，將溶液攪拌2小時(shí)，然后使其升溫至室溫。將反應(yīng)系用水稀釋，用二氯甲烷(100ml)萃取。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮，殘余物與甲苯共沸。將產(chǎn)物溶于乙醇(5ml)，加入N-異丙基哌嗪(500μl，3.56mmol)，將反應(yīng)系在室溫下攪拌18小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(96∶4∶0.5)作為洗脫劑。所得淡黃色固體從異丙醚∶二氯甲烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，211mg。1Hnmr(CDCl3，300MHz)δ1.00(6H，2xs)，1.40(3H，t)，1.56(3H，t)，2.60(4H，m)，2.66(1H，m)，3.08(6H，m)，3.27(3H，s)，3.92(2H，t)，4.45(2H，t)，4.75(2H，q)，8.61(1H，d)，9.02(1H，d)，10.61(1H，s).LRMSm/z534.5(MH+)實(shí)測(cè)值C，54.00；H，6.69；N，18.24.C24H35N7O5S計(jì)算值C，54.02；H，6.61；N，18.37％.實(shí)施例1015-[2-乙氧基-5-(4-正-丙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶酮遵循實(shí)施例100所述工藝，從制備例82胺和正-丙基哌嗪(在過(guò)量三乙胺的存在下從氫溴酸鹽制備)得到標(biāo)題化合物，收率21％。1Hnmr(CDCl3，300MHz)δ0.84(3H，t)，1.40(3H，t)，1.55(5H，m)，2.30(2H，m)，2.55(4H，m)，3.08(6H，m)，3.28(3H，s)，3.94(2H，t)，4.44(2H，t)，4.75(2H，q)，8.62(1H，d)，9.03(1H，d)，10.61(1H，s).LRMSm/z534.4(MH+)實(shí)施例1021-(6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺?；?-4-乙基哌嗪乙酸乙酯溶劑化物為了制備實(shí)施例8化合物，將N-[3-氨甲酰基-5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺?；?煙酰胺(1.18kg，2.2mol)、叔-丁醇鉀(500g，4.4mol)與乙酸乙酯(193g)在乙醇(11.8L)中的混合物在120℃下加熱20小時(shí)。然后在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，共計(jì)蒸餾大約10L溶劑。向殘余物中加入水(2.9L)，將混合物在室溫下攪拌，同時(shí)加入含水HCl直至pH為7.5。加入乙酸乙酯(7.5L)，使兩相混合物升溫至55℃。分離有機(jī)相，含水相用另外的乙酸乙酯(3.0L)萃取。合并有機(jī)相，在大氣壓下蒸餾至最終體積為4L。將所沉淀的固體在5℃下造粒1小時(shí)，過(guò)濾，用乙酸乙酯(1.2L)洗滌，在真空下干燥。得到1-(6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基)-4-乙基哌嗪，為淺黃色結(jié)晶性固體，877g，78％。m.p.＝157℃.實(shí)測(cè)值C，52.65；H，6.46；N，17.76.C23H33N7O5S.0.2C2H5CO2CH3計(jì)算值C，53.21；H，6.49；N，18.25％.δ(CDCl3)1.07(3H，t)，1.42(3H，t)，1.61(3H，t)，2.44(2H，q)，2.57(4H，m)，3.08(2H，q)，3.15(4H，m)，3.32(3H，s)，3.92(2H，q)，4.48(2H，q)，4.77(2H，q)，8.65(1H，d)，9.06(1H，d).光譜還具有相當(dāng)于乙酸乙酯溶劑化物的信號(hào)。LRMSm/z＝520(M+1)+實(shí)施例1031-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺?；鶀-4-乙基哌嗪裝入10g(0.019mol)實(shí)施例8與實(shí)施例102化合物1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺?；鶀-4-乙基哌嗪乙酸乙酯溶劑化物，再裝入12ml/g(120mls)含16％水的乙醇。加熱該漿液至回流，得到溶液，在大氣壓下蒸餾除去6ml/g(60mls)。然后將溶液冷卻至室溫，在40℃時(shí)發(fā)生結(jié)晶。然后將漿液冷卻至5-10℃，造粒30分鐘，然后過(guò)濾，用2ml/g(20mls)乙醇洗滌。在55-60℃真空中干燥潮濕的固體過(guò)夜，得到白色結(jié)晶性固體。(收率7.6g，76％).熔點(diǎn)162-165℃.δ(CDCl3)1.05(3H，t)，1.42(3H，t)，1.58(3H，t)，2.43(2H，q)，2.57(4H，t)，3.09(2H，t)，3.15(4H，t)，3.30(3H，s)，3.93(2H，t)，4.48(2H，t)，4.90(2H，q)，8.65(1H，d)，9.05(1H，d)，10.65(1H，s).在實(shí)施例103的方法中，可以使用水和藥學(xué)上可接受的醇制備實(shí)施例8和102化合物，醇例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及其混合物。實(shí)施例1041-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺?；鶀-4-乙基哌嗪苯磺酸鹽裝入170g(0.33mol)實(shí)施例103化合物1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺?；鶀-4-乙基哌嗪，再裝入10ml/g(1.7升)水/2-丁酮(4％v/v)，升溫至回流。歷經(jīng)30分鐘向回流著的溶液中加入苯磺酸水溶液(23mls，得到70％w/w溶液)。汽提5.3ml/g(0.9升)2-丁酮，置換，冷卻漿液。將漿液冷卻至5-10℃，造粒2小時(shí)，然后過(guò)濾，用2ml/g(0.3升)2-丁酮洗滌。將鹽在55-60℃真空中干燥過(guò)夜，得到白色結(jié)晶性固體。收率215g，96.4％.Mpt242-244℃.δ(DMSO)1.17(3H，t)，1.28(3H，t)，1.35(3H，t)，2.73(2H，q)，2.97(2H，q)，3.2(3H，s)，3.58(2H，t)，3.78(3H，t)，3.81(2H，t)，4.49(2H，t)4.51(2H，q)，7.29-7.33(3H，m)，7.57-7.60(2H，m)，8.28(1H，d)，8.73(1H，d)，9.13(1H，s)，11.90(1H，s).利用SiemensD5000粉末X-射線衍射儀測(cè)定熔點(diǎn)為242-244℃的該鹽的粉末X-射線衍射(PXRD)圖樣，儀器裝有θ-θ測(cè)角器、自動(dòng)光線發(fā)散狹縫、第二單色器和閃爍計(jì)數(shù)器。使樣本旋轉(zhuǎn)，同時(shí)照射以銅K-α1X-射線(波長(zhǎng)＝1.5046埃)，該射線已經(jīng)過(guò)帶有X-射線管的石墨單色器(λ＝0.15405nm)過(guò)濾，在40kV/mA下操作。表I闡述PXRD圖樣的主要峰(以θ度數(shù)表示)。表I當(dāng)經(jīng)由作為替代選擇的途徑制備時(shí)，如表I所述PXRD圖樣所定義的相同磺酸鹽的熔點(diǎn)在235-246℃范圍內(nèi)(利用PerkinElmerDSC7測(cè)量，加熱速率為20℃/分鐘)。實(shí)施例1041-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺?；鶀-4-乙基哌嗪對(duì)-甲苯磺酸鹽裝入5g(0.0096mol)實(shí)施例103化合物1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪，再裝入10ml/g(50mls)乙醇，升溫至回流。歷經(jīng)15秒鐘向回流著的溶液中加入1.86g(0.0097mol)對(duì)-甲苯磺酸的10mls乙醇溶液。使溶液冷卻，在＜R.T.下造粒1小時(shí)。過(guò)濾漿液，用3ml/g(15mls)乙醇洗滌。將鹽在55-60℃真空中干燥過(guò)夜，得到白色結(jié)晶性固體。收率6.12g，92.3％.Mpt208℃.δ(DMSO)1.18(3H，t)，1.28(3H，t)，1.36(3H，t)，2.28(3H，s)，2.78(2H，q)，2.99(2H，q)，3.23(4H，t)3.25(3H，s)，3.55(2H，t)，3.80(2H，t)，3.82(2H，t)，4.51(2H，t)，4.53(2H，q)，7.11(2H，d)，7.47(2H，d)，8.30(1H，d)，8，73(1H，d)，9.2(1H，s)，11.90(1H，s).實(shí)施例1051-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪(+)-樟腦磺酸鹽裝入3g(0.006mol)實(shí)施例103化合物1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺?；鶀-4-乙基哌嗪，再裝入10ml/g(30mls)2-丁酮/水(4％v/v)，升溫至回流。在＜1分鐘內(nèi)向回流著的溶液中加入1.48g(0.006mol)(+)-樟腦磺酸的5mls2-丁酮與1ml水溶液。共沸出3.3ml/g(10mls)，冷卻溶液，在大約45℃下發(fā)生結(jié)晶。將漿液冷卻至5-10℃，造粒0.5小時(shí)，然后過(guò)濾，用5ml/g(15mls)2-丁酮洗滌。將鹽在55-60℃真空中干燥過(guò)夜，得到白色結(jié)晶性固體。(收率3.4g，77％.)Mpt222-225℃.δ(DMSO)0.75(3H，s)，1.03(3H，s)，1.18(3H，t)，1.28(3H，t)，1.36(3H，t)，1.20-1.40(2H，m)，1.79-198(3H，m)，2.2-2.3(1H，m)，2.5-2.62(2H，m)，2.78(2H，q)，2.99(2H，q)，3.02(1H，d)，3.23(4H，t)3.25(3H，s)，3.55(2H，t)，3.79(2H，t)，3.82(2H，t)，4.51(2H，t)，4.50(2H，q)，8.29(1H，d)，8.73(1H，d)，9.33(1H，s)，11.85(1H，s).實(shí)施例1061-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪(+/-)-樟腦磺酸鹽裝入17g(0.033mol)實(shí)施例103化合物1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪，再裝入10ml/g(170mls)乙醇，升溫至回流。即刻向回流著的溶液中加入7.75g(0.035mol)外消旋樟腦磺酸的30mls乙醇溶液。使溶液冷卻，在65-66℃下發(fā)生結(jié)晶。將漿液冷卻至5-10℃，造粒1小時(shí)，然后過(guò)濾，用3ml/g(51mls)乙醇洗滌。將鹽在55-60℃真空中干燥過(guò)夜，得到白色結(jié)晶性固體。(收率22.1g，89.8％.)δ(DMSO)0.75(3H，s)，1.03(3H，s)，1.18(3H，t)，1.28(3H，t)，1.36(3H，t)，1.20-1.40(2H，m)，1.79-198(3H，m)，2.2-2.3(1H，m)，2.5-2.62(2H，m)，2.78(2H，q)，2.99(2H，q)，3.02(1H，d)，3.23(4H，t)，3.25(3H，s)，3.55(2H，t)，3.79(2H，t)，3.82(2H，t)，4.51(2H，t)，4.50(2H，q)，8.29(1H，d)，8.73(1H，d)，9.33(1H，s)，11.85(1H，s).實(shí)施例1071-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪乙磺酸鹽裝入5g(9.6mmol)實(shí)施例102標(biāo)題化合物1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺?；鶀-4-乙基哌嗪，再裝入10ml/g(0.05升)乙醇，升溫至回流。向回流著的溶液中加入1.1g(10.5mmol)乙磺酸的2ml乙醇溶液。冷卻漿液，在26-30℃下發(fā)生結(jié)晶。將漿液造粒，過(guò)濾，用2ml/g(0.01升)乙醇洗滌。將鹽在55-60℃真空中干燥過(guò)夜，得到白色結(jié)晶性固體。收率5.2g，86.1％.Mpt205-210℃.δ(CDCl3)1.16(3H，t)，1.39(3H，t)，1.41(3H，t)，1.52(3H，t)，2.73(2H，q)，3.03(2H，t)，3.09(2H，q，3.16(2H，t)，3.30(3H，s)，3.35(2H，t)，3.65(2H，t)，3.89(2H，t)，3.90(2H，q)，4.46(2H，t)，4.71(2H，q)，8.63(1H，d)，8.71(1H，d)，10.76(1H，s)，11.29(1H，s).生物活性下表闡述一些本發(fā)明化合物作為cGMPPDE5抑制劑的體外活性以及它們相對(duì)cGMPPDE6而言對(duì)cGMPPDE5的選擇性。關(guān)于cGMPPDE5的IC50測(cè)量基于由人海綿體組織所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，關(guān)于rodcGMPPDE6的IC50測(cè)量基于由牛視網(wǎng)膜組織所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，其中關(guān)于cGMPPDE5對(duì)cGMPPDE6的選擇性之比基于IC50PDE5/IC50PDE6。表<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="661">實(shí)施例IC50(nM)選擇性(PDE5/6)51.0-81.68223.8170.90254.1226.4325.3241.52134.9270.85161531.09-600.45343.7</table></tables>制備例13-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基吡唑-5-甲酰胺和制備例23-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-4-硝基吡唑-5-甲酰胺將3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(WO98/49166)(1.7g，8.8mmol)、2-溴乙基甲基醚(0.85ml，8.85mmol)與碳酸銫(2.9g，9.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，使殘余物在乙酸乙酯(125ml)與鹽水(100ml)之間分配。分離各相，將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用乙酸乙酯∶甲醇(97∶3)作為洗脫劑，得到制備例1標(biāo)題化合物，831mg，δ(DMSOd6)1.19(3H，t)，2.82(2H，q)，3.20(3H，s)，3.68(2H，t)，4.22(2H，t)，8.18(1H，s)，8.38(1H，s).LRMSm/z260(M+18)+和制備例2標(biāo)題化合物，793mg。δ(CDCl3)1.18(3H，t)，2.98(2H，q)，3.22(3H，s)，3.70(2H，t)，4.28(2H，t)，7.65(1H，s)，7.94(1H，s).LRMSm/z243(M+1)+制備例31-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-3-正-丙基吡唑-5-甲酰胺和制備例42-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-3-正-丙基吡唑-5-甲酰胺將4-硝基-3-正-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(WO98/49166)(7.3g，37.0mmol)、2-溴乙基甲基醚(3.85ml，41.0mmol)與碳酸銫(24.0g，74.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(300ml)中的混合物在70℃下加熱4小時(shí)。在減壓下濃縮冷卻后的混合物，使殘余物在乙酸乙酯(100ml)與鹽水(100ml)之間分配，分離各相。含水層用乙酸乙酯萃取(2×100ml)，將合并后的有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸發(fā)。殘余物用乙醚研制，過(guò)濾所得沉淀，干燥，得到一些N2異構(gòu)體。在減壓下蒸發(fā)濾液，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用乙酸乙酯∶甲醇(100∶0至99∶1)的洗脫梯度。將制備例3產(chǎn)物懸浮在乙醚中，過(guò)濾混合物，在減壓下蒸發(fā)濾液，得到制備例3標(biāo)題化合物，1.07g，δ(CDCl3)1.00(3H，t)，1.74(2H，m)，2.88(2H，t)，3.35(3H，s)，3.78(2H，t)，4.47(2H，t)，6.06(1H，s)，7.24(1H，s).LRMSm/z257(M+1)+又得到更多的N2異構(gòu)體(制備例4)，共計(jì)3.85g。δ(DMSOd6)1.04(3H，t)，1.68(2H，m)，2.98(2H，t)，3.30(3H，s)，3.79(2H，t)，4.29(2H，t)，5.85(1H，s)，7.35(1H，s).LRMSm/z257(M+1)+制備例52-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基-3-乙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺將3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(WO98/49166)(4.9g，26.6mmol)、碳酸銫(21.0g，64.5mmol)與(2-溴乙氧基)-叔-丁基二甲基硅烷(7.0g，29.0mmol)在乙腈(400ml)中的混合物在80℃下加熱20小時(shí)。在減壓下濃縮冷卻后的混合物，使殘余物在乙酸乙酯(200ml)與水(100ml)之間分配，分離各層。有機(jī)相用水萃取(3×50ml)，干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用乙酸乙酯作為洗脫劑，反復(fù)使用戊烷∶乙酸乙酯(50∶50至0∶100)的洗脫梯度，得到一些所需化合物。將含有N1與N2異構(gòu)體的粗產(chǎn)物用戊烷研制，過(guò)濾所得沉淀，干燥，得到標(biāo)題化合物，為固體(共計(jì)1.7g)。δ(CDCl3)-0.05(6H，s)，0.81(9H，s)，1.28(3H，t)，3.08(2H，q)，4.03(2H，t)，4.24(2H，t)，5.80(1H，s)，7.34(1H，s).LRMSm/z343(M+1)+制備例63-碘-1-氮雜環(huán)丁烷羧酸叔-丁基酯將3-[(甲磺?；?氧基]-1-氮雜環(huán)丁烷羧酸叔-丁基酯(Synlett.(合成快報(bào))，1998，379)(5.0g，19.9mmol)與碘化鉀(16.5g，99.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的混合物在100℃下加熱42小時(shí)。使冷卻后的混合物在水與乙酸乙酯之間分配，分離各層。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，在減壓下濃縮，殘余物與二甲苯共沸。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，3.26g。δ(CDCl3)1.43(9H，s)，4.28(2H，m)，4.46(1H，m)，4.62(2H，m)，LRMSm/z284(M+1)+制備例73-[3-(氨基羰基)-5-乙基-4-硝基吡唑-1-基]-1-氮雜環(huán)丁烷羧酸叔-丁基酯將3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(WO98/49166)(6.59g，35.8mmol)、碳酸銫(12.25g，37.6mmol)與制備例6標(biāo)題化合物(10.3g，37.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(60ml)中的混合物在60℃下加熱3天。將冷卻后的反應(yīng)系倒在2％碳酸氫鈉水溶液(250ml)中，用乙酸乙酯萃取(1×230ml，1×100ml)。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。殘余的油經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用乙酸乙酯∶戊烷(50∶50至100∶0)的洗脫梯度，得到N1-異構(gòu)體(5.0g)和制備例7標(biāo)題化合物，4.1g。δ(CDCl3)1.25(3H，t)，1.46(9H，s)，2.96(2H，q)，4.37(2H，m)，4.44(2H，m)，5.06(1H，m)，5.82(1H，s)，6.63(1H，s).制備例82-[3-(氨基羰基)-5-乙基-4-硝基吡唑-1-基]乙基(甲基)氨基甲酸芐基酯遵循與制備例7所述相似的工藝，從3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(WO98/49166)和甲磺酸2-[(芐氧基)羰基(甲基)氨基]乙基酯(J.Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)，37，23，1994，3977)得到(25％)。δ(CDCl3)(比率為0.42∶0.58的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，1.03和1.20(3H，t)，2.69和2.87(2H，q)，2.80和2.92(3H，s)，3.72(2H，m)，4.20和4.33(2H，t)，5.02和5.14(2H，s)，5.86(1H，m)，7.35(6H，m).制備例9將制備例2標(biāo)題化合物(500mg，2.07mmol)與10％披鈀碳(50mg)在乙醇(20ml)中的混合物在50psi和室溫下氫化18小時(shí)。通過(guò)Arbocel_過(guò)濾反應(yīng)混合物，在減壓下蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。δ(DMSOd6)1.03(3H，t)，2.57(2H，q)，3.20(3H，s)，3.63(2H，t)，4.09(2H，t)，4.39(2H，s)，6.90(1H，s)，7.01(1H，s).LRMSm/z213(M+1)+制備例10至12遵循與制備例9所述相似的工藝，從相應(yīng)的硝基吡唑制備一般結(jié)構(gòu)如下的化合物制備例132-[4-氨基-3-(氨基羰基)-5-乙基吡唑-1-基]乙基(甲基)氨基甲酸芐基酯將制備例8標(biāo)題化合物(1.92g，5.28mmol)、鐵粉(3.04g)與水(2.5ml)在乙酸(50ml)中的混合物在室溫下攪拌25分鐘。通過(guò)Arbocel_過(guò)濾反應(yīng)混合物，將濾液緩慢倒在飽和碳酸氫鈉溶液(400ml)中。用固體碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液的pH至8，然后將該溶液用乙酸乙酯萃取(2×350ml)。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，1.5g。δ(CDCl3)(比率為0.46∶0.54的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，1.00和1.14(3H，t)，2.38和2.50(2H，q)，2.68和2.80(3H，s)，3.63(2H，m)，3.95(2H，s)，4.04和4.17(2H，t)，5.10和5.14(2H，s)，5.14(1H，s)，6.53(1H，s)，7.36(5H，m).制備例144-氨基-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-5-甲酰胺利用與制備例9所述相似的工藝，經(jīng)過(guò)柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)作為洗脫劑，從制備例1標(biāo)題化合物得到(95％)。δ(CDCl3)1.26(3H，t)，2.58(2H，q)，3.37(3H，s)，3.60(2H，s)，3.82(2H，t)，4.50(2H，t).LRMSm/z213(M+1)+制備例154-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-3-正-丙基吡唑-5-甲酰胺利用制備例9所述工藝，從制備例3標(biāo)題化合物得到，為固體(99％)。δ(CDCl3)0.95(3H，t)，1.63(2H，m)，2.48(2H，t)，3.30(3H，s)，3.78(2H，t)，4.46(2H，t).LRMSm/z227(M+1)+制備例16吡啶-2-氨基-5-磺酸歷經(jīng)30分鐘向發(fā)煙硫酸(320g)中滴加2-氨基吡啶(80g，0.85mol)，將所得溶液在140℃下加熱4小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)系倒在冰(200g)上，將混合物在冰/鹽浴中攪拌另外2小時(shí)。過(guò)濾所得懸液，固體用冰水(200ml)和冷IMS(200ml)洗滌，在抽吸下干燥，得到標(biāo)題化合物，為固體，111.3g。LRMSm/z175(M+1)+制備例17吡啶-2-氨基-3-溴-5-磺酸歷經(jīng)一小時(shí)向熱的制備例16標(biāo)題化合物(108g，0.62mol)的水(600ml)溶液中滴加溴(99g，0.62mol)，保持穩(wěn)定的回流。一旦加入完全，即冷卻反應(yīng)系，過(guò)濾所得混合物。固體用水洗滌，在抽吸下干燥，得到標(biāo)題化合物，53.4g。δ(DMSOd6，300MHz)8.08(1H，s)，8.14(1H，s).LRMSm/z253(M)+制備例18吡啶-3-溴-2-氯-5-磺酰氯向冰冷卻的制備例17標(biāo)題化合物(25.3g，100.0mmol)的含水鹽酸(115ml，20％)溶液中滴加亞硝酸鈉(7.6g，110.0mmol)的水(30ml)溶液，保持溫度低于6℃。將反應(yīng)系在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌另外一小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘余物在70℃真空下干燥72小時(shí)。將該固體、五氯化磷(30.0g，144.0mmol)與磷酰氯(1ml，10.8mmol)的混合物在125℃下加熱3小時(shí)，然后冷卻。將反應(yīng)混合物倒在冰(100g)上，過(guò)濾所得固體，用水洗滌。將產(chǎn)物溶于二氯甲烷，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，26.58g。δ(CDCl3，300MHz)8.46(1H，s)，8.92(1H，s).制備例193-溴-2-氯-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶向冰冷卻的制備例18標(biāo)題化合物(23.0g，79.0mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中滴加1-乙基哌嗪(11.3ml，89.0mmol)與三乙胺(12.5ml，89.0mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液，將反應(yīng)系在0℃下攪拌一小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，殘余褐色的油經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(99∶l至97∶3)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體，14.5g。δ(CDCl3.300MHz)1.05(3H，t)，2.42(2H，q)，2.55(4H，m)，3.12(4H，m)，8.24(1H，s)，8.67(1H，s).制備例203-溴-2-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?吡啶向制備例18標(biāo)題化合物(10.0g，34.5mmol)的乙醇(200ml)溶液中滴加N-甲基哌嗪(7.65ml，69.0mmol)，將反應(yīng)系在室溫下攪拌3小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，使殘余物在二氯甲烷(200ml)與水(100ml)之間分配，分離各層。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，10.53g，為黃色固體。δ(CDCl3)2.28(3H，s)，2.51(4H，m)，3.14(4H，m)，8.24(1H，s)，8.67(1H，s).制備例213-溴-2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶將制備例19標(biāo)題化合物(6.60g，17.9mmol)與乙醇鈉(6.09g，89.55mmol)在乙醇(100ml)中的混合物在回流下加熱18小時(shí)，然后冷卻。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，使殘余物在水(100ml)與乙酸乙酯(100ml)之間分配，分離各層。含水相用乙酸乙酯萃取(2×100ml)，將合并后的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體，6.41g。實(shí)測(cè)值C，41.27；H，5.33；N，11.11.C13H20BrN3O3S計(jì)算值C，41.35；H，5.28；N，10.99％.δ(CDCl3，300MHz)1.06(3H，t)，1.48(3H，t)，2.42(2H，q)，2.56(4H，m)，3.09(4H，m)，4.54(2H，q)，8.10(1H，s)，8.46(1H，s).LRMSm/z378，380(M+1)+制備例223-溴-2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶將制備例20標(biāo)題化合物(10.0g，39.1mmol)、雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(5.92g，29.7mmol)與乙醇(3.5ml)在四氫呋喃(150ml)中的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，使殘余物在乙酸乙酯(150ml)與鹽水(50ml)之間分配，分離各層。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，9.1g。δ(CDCl3)1.44(3H，t)，2.29(3H，s)，2.51(4H，m)，3.08(4H，m)，4.54(2H，q)，8.10(1H，s)，8.44(1H，s).LRMSm/z365(M+1)+制備例23吡啶-2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-3-羧酸乙酯將制備例21標(biāo)題化合物(6.40g，16.92mmol)、三乙胺(12ml，86.1mmol)與三(三苯膦)鈀(0)在乙醇(60ml)中的混合物在100℃和200psi一氧化碳?xì)夥障录訜?8小時(shí)，然后冷卻。在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至97∶3)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，為橙色的油，6.2g。δ(CDCl3，300MHz)1.02(3H，t)，1.39(3H，t)，1.45(3H，t)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，3.08(4H，m)，4.38(2H，q)，4.55(2H，q)，8.37(1H，s)，8.62(1H，s).LRMSm/z372(M+1)+制備例24吡啶-2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?-3-羧酸乙酯利用與制備例23所述相似的工藝，從制備例22標(biāo)題化合物得到(85％)，為橙色固體。δ(CDCl3)1.40(3H，t)，1.46(3H，t)，2.28(3H，s)，2.50(4H，m)，3.09(4H，m)，4.40(2H，q)，4.57(2H，q)，8.40(1H，s)，8.63(1H，s).LRMSm/z358(M+1)+制備例25吡啶-2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-3-羧酸將制備例23標(biāo)題化合物(4.96g，13.35mmol)與氫氧化鈉水溶液(25ml，2N，50.0mmol)在乙醇(25ml)中的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物至其一半體積，用乙醚洗滌，用4N鹽酸酸化至pH5。水溶液用二氯甲烷萃取(3×30ml)，將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為黃褐色固體，4.02g。δ(DMSOd6，300MHz)1.18(3H，t)，1.37(3H，t)，3.08(2H，q)，3.17-3.35(8H，m)，4.52(2H，q)，8.30(1H，s)，8.70(1H，s).制備例26吡啶-2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?-3-羧酸鹽酸鹽向制備例24標(biāo)題化合物(7.57g，21.0mmol)的二噁烷(150ml)溶液中加入氫氧化鈉溶液(21ml，2M，42.0mmol)，將反應(yīng)系在室溫下攪拌18小時(shí)。用鹽酸中和混合物，在減壓下除去二噁烷，剩余水溶液用鹽酸酸化至pH2。在減壓下蒸發(fā)溶液，將殘余物再次懸浮在熱乙醇中，過(guò)濾，將濾液再次蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，5.46g。δ(DMSOd6)1.37(3H，t)，2.50(4H，m)，2.72(3H，s)，3.13-3.39(4H，m)，4.53(2H，q)，8.30(1H，s)，8.75(1H，s).LRMSm/z330(M+1)+制備例274-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)吡唑-5-甲酰胺向冰冷卻的制備例26標(biāo)題化合物(522mg，1.43mmol)與N，N-二甲基甲酰胺(1滴)的二氯甲烷(20ml)溶液中滴加草酰氯(500ml，5.73mmol)，將反應(yīng)系攪拌2小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，與二氯甲烷共沸若干次，得到中間體酰氯。將該產(chǎn)物的二氯甲烷(20ml)溶液加入到制備例9標(biāo)題化合物(250mg，1.18mmol)與三乙胺(500ml，3.18mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，將反應(yīng)系在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物用水洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，428mg。δ(CDCl3)1.20(3H，t)，1.59(3H，t)，2.28(3H，s)，2.50(4H，m)，2.95(2H，m)，3.10(4H，m)，3.36(3H，s)，3.80(2H，t)，4.25(2H，t)，4.78(2H，q)，5.26(1H，s)，6.65(1H，s)，8.65(1H，s)，8.85(1H，s)，10.51(1H，s).LRMSm/z524(M+1)+制備例284-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-2-(2-甲氧基乙基)-3-正-丙基吡唑-5-甲酰胺遵循制備例27所述工藝，從制備例10和26標(biāo)題化合物得到該標(biāo)題化合物，為白色固體(79％)。δ(CDCl3)0.92(3H，t)，1.58(5H，m)，2.24(3H，s)，2.47(4H，m)，2.90(2H，t)，3.10(4H，m)，3.35(3H，s)，3.78(2H，t)，4.23(2H，t)，4.78(2H，q)，5.42(1H，brs)，6.68(1H，brs)，8.62(1H，d)，8.82(1H，d)，10.48(1H，s).LRMSm/z538(M+1)+制備例294-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)吡唑-5-甲酰胺向制備例25標(biāo)題化合物(7.25g，21.1mmol)與制備例9標(biāo)題化合物(4.45g，20.9mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(3.71g，27.4mmol)與N-二異丙基乙胺(10.96ml，63.3mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液中加入鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(5.26g，27.4mmol)，將反應(yīng)系攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(100ml)稀釋，用水(100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，為泡沫，10.05g。δ(CDCl3)1.03(3H，t)，1.20(3H，t)，1.58(3H，t)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，2.95(2H，q)，3.10(4H，m)，3.37(3H，s)，3.80(2H，t)，4.26(2H，t)，4.78(2H，q)，5.27(1H，s)，6.66(1H，s)，8.65(1H，s)，8.85(1H，s)，10.51(1H，s).LRMSm/z538(M+1)+制備例304-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-2-(2-甲氧基乙基)-3-正-丙基吡唑-5-甲酰胺向制備例25標(biāo)題化合物(1.0g，2.65mmol)與制備例10標(biāo)題化合物(600mg，2.65mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(465mg，3.45mmol)與鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(660mg，3.45mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入N-二異丙基乙胺(0.92ml，5.3mmol)，將反應(yīng)系攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，740mg。δ(CDCl3)0.94(3H，t)，1.03(3H，t)，1.59(5H，m)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，2.92(2H，t)，3.11(4H，m)，3.37(3H，s)，3.80(2H，t)，4.25(2H，t)，4.78(2H，q)，5.26(1H，s)，6.66(1H，s)，8.65(1H，s)，8.83(1H，s)，10.48(1H，s).LRMSm/z552(M+1)+制備例312-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基吡唑-5-甲酰胺遵循與制備例27所述相似的工藝，從制備例25和11標(biāo)題化合物得到，為白色固體(67％)。δ(CDCl3)0.00(6H，s)，0.85(9H，s)，1.04(3H，t)，1.22(3H，t)，1.57(3H，t)，2.40(2H，q)，2.53(4H，m)，2.94(2H，q)，3.10(4H，m)，4.02(2H，t)，4.19(2H，t)，4.78(2H，q)，5.39(1H，s)，6.66(1H，s)，8.64(1H，s)，8.83(1H，s)，10.49(1H，s).LRMSm/z638(M+1)+制備例322-{3-(氨基羰基)-4-[({2-乙氧基-5-[(4-乙基-1-哌嗪基)磺?；鵠-3-吡啶基}羰基)氨基]-5-乙基吡唑-1-基}乙基(甲基)氨基甲酸芐基酯向制備例25標(biāo)題化合物(1.5g，4.5mmol)與制備例13標(biāo)題化合物(1.7g，4.95mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(833mg，5.44mmol)與鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(1.28g，6.68mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(1.0ml，7.2mmol)，將反應(yīng)系在室溫下攪拌3天。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，使殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間分配，分離各層。含水相用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，合并有機(jī)溶液，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，3.0g。δ(CDCl3)1.00-1.20(6H，m)，1.58(3H，t)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，2.70-2.91(5H，m)，3.10(4H，m)，3.70(2H，m)，4.16-4.32(2H，m)，4.79(2H，q)，5.12(2H，m)，5.24(1H，s)，6.62(1H，s)，7.37(5H，m)，8.64(1H，s)，8.82(1H，s)，10.50(1H，s).制備例332-(1-叔-丁氧羰基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基吡唑-5-甲酰胺遵循與制備例32所述相似的工藝，從制備例25和12標(biāo)題化合物得到該標(biāo)題化合物(72％)。δ(CDCl3)1.01(3H，t)，1.19(3H，t)，1.47(9H，s)，1.58(3H，t)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，2.86(2H，q)，3.10(4H，m)，4.38(2H，m)，4.41(2H，m)，4.79(2H，q)，5.10(1H，m)，5.30(1H，brs)，6.77(1H，brs)，8.63(1H，d)，8.82(1H，d)，10.57(1H，s).制備例344-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-1H-3-乙基吡唑-5-甲酰胺向制備例25標(biāo)題化合物(21.7g，62.9mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(10.1g，66.0mmol)與三乙胺(13.15ml，94.3mmol)的二氯甲烷(240ml)溶液中加入3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(WO98/49166)(9.2g，59.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液。加入鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(13.26g，69.2mmol)，將反應(yīng)系在室溫下攪拌6小時(shí)。在減壓下除去二氯甲烷，將剩余溶液倒在乙酸乙酯中(400ml)，該混合物用碳酸氫鈉水溶液(400ml)洗滌。過(guò)濾所得結(jié)晶性沉淀，用乙酸乙酯洗滌，在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末，22g。δ(CDCl3+1dropDMSOd6)0.96(3H，t)，1.18(3H，t)，1.50(3H，t)，2.25-2.56(6H，m)，2.84(2H，q)，3.00(4H，m)，4.70(2H，q)，5.60(1H，brs)，6.78(1H，brs)，8.56(1H，d)，8.76(1H，d)，10.59(1H，s)，12.10-12.30(1H，s).LRMSm/z480(M+1)+制備例354-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-1H-3-乙基吡唑-5-甲酰胺向冰冷的制備例26標(biāo)題化合物(10.0g，27.0mmol)與N，N-二甲基甲酰胺(160μl)的二氯甲烷(150ml)溶液中滴加草酰氯(9.5ml，108mmol)，一旦加入完全，將反應(yīng)系在室溫下攪拌51/2小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)混合物，殘余物與甲苯共沸，得到黃色固體。向中間體酰氯(10.5g，27.3mmol)與4-氨基-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(WO98/49166)(4.2g，27.3mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中加入三乙胺(11.2ml，81.0mmol)，將反應(yīng)系在室溫下攪拌18小時(shí)。混合物用水稀釋，分離各層。含水相用二氯甲烷萃取(2x)，將合并后的有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用乙醚研制，過(guò)濾所得固體，得到標(biāo)題化合物，10.1g。δ(CDCl3)1.21(3H，t)，1.59(3H，t)，2.26(3H，s)，2.50(4H，m)，2.94(2H，q)，3.10(4H，m)，4.79(2H，q)，5.50(1H，brs)，6.80(1H，brs)，8.64(1H，d)，8.84(1H，d)，10.65(1H，s).制備例362-異-丁基-4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基吡唑-5-甲酰胺向制備例34標(biāo)題化合物(750mg，1.56mmol)與碳酸銫(1.12g，3.44mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入1-溴-2-甲基丙烷(187μl，1.72mmol)，將反應(yīng)系在60℃下攪拌18小時(shí)。使冷卻后的混合物在水與乙酸乙酯之間分配，分離各層。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，在減壓下濃縮，與甲苯共沸，得到固體。該產(chǎn)物從乙醚中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，152mg。δ(CDCl3)0.96(6H，d)，1.02(3H，t)，1.19(3H，t)，1.58(3H，t)，2.26(1H，m)，2.40(2H，q)，2.52(4H，m)，2.94(2H，q)，3.10(4H，m)，3.88(2H，d)，4.78(2H，q)，5.25(1H，s)，6.65(1H，s)，8.64(1H，d)，8.83(1H，d)，10.54(1H，s).LRMSm/z536(M+1)+制備例37至41遵循與制備例36所述相似的工藝，從制備例34標(biāo)題化合物和適當(dāng)?shù)匿寤镏苽渫ㄊ饺缦碌南卤砘衔镏苽淅?24-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基-2-(四氫呋喃-2-基)甲基吡唑-5-甲酰胺向冰冷的制備例34標(biāo)題化合物(2.0g，4.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入碳酸銫(1.63g，5.0mmol)，將溶液攪拌30分鐘。加入四氫呋喃基溴(0.6ml，5.28mmol)，將反應(yīng)系在60℃下加熱72小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)冷卻后的混合物，使殘余物在水與二氯甲烷之間分配。分離各相，將有機(jī)層干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，1.20g。δ(CDCl3)1.01(3H，t)，1.18(3H，t)，1.58(3H，t)，1.70-2.12(4H，m)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，2.97(2H，m)，3.10(4H，m)，3.74-3.94(2H，m)，4.16(2H，m)，4.32(1H，m)，4.78(2H，q)，5.32(1H，brs)，6.64(1H，brs)，8.63(1H，s)，8.82(1H，s)，10.50(1H，s).LRMSm/z564(M+1)+制備例43甲磺酸2-甲氧基-1-甲基乙基酯向冰冷卻的1-甲氧基-2-丙醇(3ml，30.7mmol)與三乙胺(10.27ml，73.7mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中滴加甲磺酰氯(2.86ml，36.9mmol)，將反應(yīng)系在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物用水洗滌，再用2M鹽酸洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為黃色的油，5.24g。δ(CDCl3)1.39(3H，d)，3.03(3H，s)，3.39(3H，s)，3.46(2H，m)，4.88(1H，m).LRMSm/z186(M+18)+制備例44甲磺酸2-[(叔-丁氧羰基)(甲基)氨基]乙基酯向冰冷的2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸叔-丁酯(Synth.Commun.(合成通訊)，1993，23(17)，2443)(4.5g，25.7mmol)的吡啶(40ml)溶液中加入甲磺酰氯(2.98ml，38.6mmol)，將反應(yīng)系攪拌2小時(shí)。將溶液倒在水(150ml)中，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。將合并后的有機(jī)萃取液用10％檸檬酸水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用乙酸乙酯∶戊烷(34∶66至40∶60)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，1.0g。δ(CDCl3)1.46(9H，s)，2.96(3H，s)，3.02(3H，s)，3.56(2H，m)，4.34(2H，m).制備例454-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基-2-(1-甲基-2-甲氧基乙基)吡唑-5-甲酰胺向制備例34標(biāo)題化合物(700mg，1.46mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入氫化鈉(64mg，60％礦物油分散系，1.6mmol)，將溶液攪拌10分鐘。加入制備例43標(biāo)題化合物(270mg，1.60mmol)，將反應(yīng)系在60℃下攪拌3天。使冷卻后的混合物在乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間分配，分離各相。含水層用乙酸乙酯萃取，將合并后的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，310mg。δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.22(3H，m)，1.50(3H，d)，1.59(3H，t)，2.40(2H，q)，2.55(4H，m)，2.92(2H，m)，3.10(4H，m)，3.30(3H，s)，3.60(1H，m)，3.78(1H，m)，4.57(1H，m)，4.78(2H，q)，5.25(1H，brs)，6.68(1H，brs)，8.64(1H，s)，8.83(1H，s)，10.48(1H，s).LRMSm/z552(M+1)+制備例462-(1-叔-丁氧羰基哌啶-4-基)-4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基吡唑-5-甲酰胺遵循制備例45所述工藝，從制備例34標(biāo)題化合物和4-[(甲磺酰基)氧基]-1-哌啶羧酸叔-丁酯(WO93/19059)得到該標(biāo)題化合物(43％)。δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.23(3H，t)，1.49(9H，s)，1.57(3H，m)，1.93(2H，m)，2.16(2H，m)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，2.82-2.97(4H，m)，3.10(4H，m)，4.30(3H，m)，4.79(2H，q)，5.23(1H，s)，6.65(1H，s)，8.63(1H，d)，8.82(1H，d)，10.57(1H，s).制備例472-{2-[(叔-丁氧羰基)(甲基)氨基]乙基}-4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基吡唑-5-甲酰胺遵循與制備例45所述相似的工藝，從制備例34和44標(biāo)題化合物制備該標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用乙酸乙酯∶二乙胺(95∶5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，30％。δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.20(3H，t)，1.46(9H，s)，1.57(3H，t)，2.40(2H，q)，2.53(4H，m)，2.88(3H，s)，3.10(4H，m)，3.58(1H，m)，3.64(2H，m)，4.22(2H，m)，4.30(1H，m)，4.79(2H，q)，5.24(1H，s)，6.65(1H，s)，8.62(1H，d)，8.82(1H，d)，10.53(1H，s).制備例484-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基-2-[2-(吡唑-1-基)乙基]吡唑-5-甲酰胺向冰冷的制備例34標(biāo)題化合物(1.0g，2.09mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液中加入氫化鈉(88mg，60％礦物油分散系，2.19mmol)，將溶液攪拌一小時(shí)。加入1-(2-氯乙基)吡唑(WO98/49166)(410mg，3.14mmol)，將反應(yīng)系在回流下加熱18小時(shí)。在減壓下濃縮冷卻后的混合物，使殘余物在水與乙酸乙酯之間分配，分離各層。含水相乙酸乙酯萃取，將合并后的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，300mg。δ(CDCl3)1.02(6H，m)，1.58(3H，t)，2.40(2H，q)，2.56(6H，m)，3.10(4H，m)，4.50(2H，t)，4.63(2H，t)，4.78(2H，q)，6.20(1H，m)，7.06(1H，m)，7.58(1H，m)，8.63(1H，d)，8.80(1H，d)，10.46(1H，s).制備例494-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基-2-(4-硝基苯基)吡唑-5-甲酰胺向冷卻(-78℃)的制備例34標(biāo)題化合物(1.0g，2.08mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入氫化鈉(80mg，80％礦物油分散系，2.67mmol)，使混合物緩慢升溫至室溫。加入4-氟硝基苯(0.5ml，4.7mmol)，將反應(yīng)系在65℃下加熱72小時(shí)。使冷卻后的混合物在氯化銨水溶液與乙酸乙酯之間分配，分離各層。含水相乙酸乙酯萃取，將合并后的有機(jī)溶液用水洗滌，再用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，630mg。δ(CDCl3)0.93(6H，m)，1.52(3H，t)，2.32(2H，m)，2.44(4H，m)，2.98(6H，m)，4.72(2H，q)，5.96(1H，s)，6.76(1H，s)，7.62(2H，d)，8.32(2H，d)，8.58(1H，d)，8.75(1H，d)，10.63(1H，s).LRMSm/z601(M+1)+制備例502-[3-二甲氨基-正-丙基]-4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基吡唑-5-甲酰胺向冰冷的3-二甲氨基-1-丙醇(6g，58.2mmol)與三乙胺(9.7ml，69.8mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入甲磺酰氯(4.95ml，64.0mmol)，將反應(yīng)系在室溫下攪拌16小時(shí)。使混合物在乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間分配，分離各相。含水層用乙酸乙酯萃取，將合并后的有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸發(fā)。殘余物立即經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)作為洗脫劑，得到油性固體，1.5g。將其立即再次溶于二氯甲烷(3ml)，過(guò)濾，濾液用四氫呋喃(10ml)稀釋。向冰冷卻的制備例34標(biāo)題化合物(760mg，1.59mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液中分批加入氫化鈉(70mg，60％礦物油分散系，1.75mmol)，一旦加入完全，將溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。然后加入前面制備的甲磺酸酯溶液，將反應(yīng)系在70℃下攪拌16小時(shí)。將冷卻后的混合物倒在飽和碳酸氫鈉溶液(120ml)中，用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(89∶10∶1)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，140mg。δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.21(3H，t)，1.58(3H，t)，2.32(6H，s)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，2.78(2H，t)，2.92(2H，q)，3.08(4H，m)，4.18(2H，t)，4.78(2H，q)，5.25(1H，s)，6.66(1H，s)，8.64(1H，s)，8.83(1H，s)，10.54(1H，s).制備例514-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基-2-(哌啶-4-基)吡唑-5-甲酰胺二(三氟乙酸)鹽向制備例46標(biāo)題化合物(309mg，0.47mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入三氟乙酸(3ml)，將溶液攪拌21/2小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)系，殘余物用乙醚充分研制。將所得固體在乙醚中用聲波處理1分鐘，過(guò)濾所得沉淀，干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，278mg。δ(DMSOd6)1.15(6H，m)，1.46(3H，t)，2.04(2H，m)，2.20(2H，m)，2.40-2.84(6H，m)，3.00-3.22(6H，m)，3.25-3.60(4H，m)，3.76(1H，m)，4.62(4H，m)，7.27(1H，s)，7.40(1H，s)，8.41(2H，m)，8.70(2H，m)，10.24(1H，s).制備例524-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-5-甲酰胺向制備例46標(biāo)題化合物(320mg，0.48mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟乙酸(1.5ml)，將溶液在室溫下攪拌21/2小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物用乙醚充分研制，在真空下干燥，得到白色固體。向中間體胺的二氯甲烷(8ml)溶液中加入甲醛(217μl，37％水溶液，2.90mmol)，將溶液劇烈攪拌30分鐘。加入乙酸(88μl，1.69mmol)，將溶液攪拌另外30分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(169mg，0.80mmol)，將反應(yīng)系在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒在碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(91.75∶7.5∶0.75)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，70mg。δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.22(3H，t)，1.58(3H，t)，1.92(2H，m)，2.14(2H，m)，2.25-2.45(7H，m)，2.54(4H，m)，2.91(2H，q)，2.99-3.16(6H，m)，4.08(1H，m)，4.78(2H，q)，5.11(1H，brs)，6.65(1H，brs)，8.63(1H，d)，8.83(1H，d)，10.53(1H，s).制備例534-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基-2-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)吡唑-5-甲酰胺向制備例33標(biāo)題化合物(700mg，1.1mmol)的二氯甲烷(3.5ml)溶液中加入三氟乙酸(2.5ml)，將溶液在室溫下攪拌21/2小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物用乙醚充分研制，在真空下干燥。將固體懸浮在飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，在減壓下蒸發(fā)合并后的有機(jī)萃取液。向中間體胺的二氯甲烷(8ml)溶液中加入甲醛(280μl，37％水溶液，4.4mmol)，將溶液劇烈攪拌30分鐘。加入乙酸(53μl，1.1mmol)，將溶液攪拌另外30分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(238mg，1.12mmol)，將反應(yīng)系在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒在碳酸氫鈉水溶液(30ml)中，用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(91.75∶7.5∶0.75)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，470mg。δ(CDCl3)1.01(3H，t)，1.18(3H，t)，1.58(3H，t)，2.40(2H，q)，2.48(3H，s)，2.54(4H，m)，2.85(2H，q)，3.10(4H，m)，3.59(2H，t)，3.82(2H，t)，4.79(2H，q)，4.96(1H，m)，5.32(1H，brs)，6.79(1H，brs)，8.64(1H，d)，8.82(1H，d)，10.52(1H，s).制備例544-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基-2-[2-(甲氨基)乙基]吡唑-5-甲酰胺將制備例32標(biāo)題化合物(250mg，0.37mmol)與10％披鈀碳(35mg)在甲醇(3ml)中的混合物在60psi和室溫下氫化16小時(shí)。通過(guò)Arbocel_過(guò)濾反應(yīng)混合物，濾墊用甲醇洗滌，在減壓下蒸發(fā)合并后的濾液。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶0至89∶10∶1)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物(135mg，68％)，為白色泡沫。δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.20(3H，t)，1.60(3H，t)，2.40(2H，q)，2.48(3H，s)，2.52(4H，m)，2.94(2H，q)，3.10(6H，m)，4.22(2H，t)，4.79(2H，q)，5.28(1H，s)，6.67(1H，s)，8.64(1H，s)，8.83(1H，s)，10.54(1H，s).制備例552-[2-(二甲氨基)乙基]-4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基吡唑-5-甲酰胺向冰冷的制備例34標(biāo)題化合物(1.0g，2.1mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液中分批加入氫化鈉(88mg，60％礦物油分散系，2.2mmol)，將溶液攪拌30分鐘。將鹽酸2-二甲氨基乙基氯(451mg，3.15mmol)用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，該混合物用二氯甲烷萃取(2×15ml)。在室溫和減壓下濃縮合并后的萃取液至體積約2ml，該溶液用四氫呋喃(10ml)稀釋。然后將其加入到前面制備的溶液中，將反應(yīng)系在回流下加熱20小時(shí)。將冷卻后的混合物倒在飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯(100ml)萃取。在減壓下蒸發(fā)有機(jī)萃取液，殘余泡沫經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用乙酸乙酯∶二乙胺(95∶5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，300mg。δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.22(3H，t)，1.59(9H，m)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，2.78(2H，t)，2.94(2H，q)，3.09(4H，m)，4.19(2H，t)，4.78(2H，q)，5.25(1H，s)，6.65(1H，s)，8.62(1H，s)，8.83(1H，s)，10.54(1H，s).制備例564-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-5-甲酰胺遵循與制備例27所述相似的工藝，從制備例25和14標(biāo)題化合物得到該標(biāo)題化合物(70％)。δ(CDCl3)1.04(3H，t)，1.27(3H，t)，1.59(3H，t)，2.42(2H，q)，2.57(4H，m)，2.72(2H，q)，3.12(4H，m)，3.38(3H，s)，3.85(2H，t)，4.55(2H，t)，4.77(2H，q)，5.57(1H，s)，7.92(1H，s)，8.68(1H，s)，8.86(1H，s)，9.82(1H，s).LRMSm/z538(M+1)+制備例574-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-1-(2-甲氧基乙基)-3-正-丙基吡唑-5-甲酰胺將制備例26標(biāo)題化合物(585mg，1.77mmol)與制備例15標(biāo)題化合物(300mg，1.32mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(189mg，1.40mmol)、鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(267mg，1.40mmol)與N-乙基二異丙胺(0.39ml，2.25mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物用鹽水(10ml)洗滌，再用水(10ml)洗滌，然后用鹽酸萃取(1M，3×20ml)。合并后的酸性萃取液用碳酸氫鈉溶液中和，該水溶液用二氯甲烷萃取(3×30ml)。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，446mg。δ(CDCl3)0.97(3H，t)，1.67(5H，m)，2.28(3H，s)，2.50(4H，m)，2.65(2H，t)，3.10(4H，m)，3.37(3H，s)，3.82(2H，t)，4.52(2H，t)，4.76(2H，q)，5.57(1H，s)，7.87(1H，s)，8.67(1H，s)，8.85(1H，s)，9.77(1H，s).LRMSm/z538(M+1)+制備例585-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮向制備例34標(biāo)題化合物(10.0g，20.8mmol)與乙酸乙酯(2ml，20mmol)的乙醇(160ml)溶液中加入雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(8.28g，41.6mmol)，將反應(yīng)混合物在120℃密封容器內(nèi)加熱12小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)冷卻后的混合物，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，3.75g。δ(CDCl3)1.03(3H，t)，1.42(3H，t)，1.60(3H，t)，2.42(2H，q)，2.58(4H，m)，3.02(2H，q)，3.16(4H，m)，4.78(2H，q)，8.66(1H，d)，9.08(1H，d)，11.00(1H，s)11.05-11.20(1H，brs).LRMSm/z462(M+1)+制備例595-[2-正-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例34標(biāo)題化合物(500mg，1.04mmol)與雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(436mg，2.19mmol)在正-丁醇(12ml)中的混合物在130℃密封容器內(nèi)加熱16小時(shí)。將冷卻后的混合物倒在飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(96∶4)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，128mg。δ(CDCl3)1.04(6H，m)，1.42(3H，t)，1.59(2H，m)，1.96(2H，m)，2.46(2H，m)，2.60(4H，m)，3.01(2H，q)，3.19(4H，m)，4.70(2H，t)，8.64(1H，d)，9.03(1H，d)，11.09(1H，s).LRMSm/z490(M+1)+制備例602-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例31標(biāo)題化合物(2.02g，3.17mmol)與雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(950mg，4.76mmol)在3-甲基-3-戊醇(50ml)中的混合物在回流下攪拌8小時(shí)。在減壓下濃縮冷卻后的混合物，將殘余物懸浮在乙酸乙酯(100ml)中，用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，124mg。δ(CDCl3)-0.08(6H，s)，0.81(9H，s)，1.02(3H，t)，1.40(3H，t)，1.57(3H，t)2.41(2H，q)，2.56(4H，m)，3.14(6H，m)，4.15(2H，t)，4.40(2H，t)，4.74(2H，q)，8.62(1H，s)，9.03(1H，s)，10.68(1H，s).LRMSm/z620(M+1)+制備例612-{2-[(叔-丁氧羰基)(甲基)氨基]乙基}-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正-丙氧基吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將實(shí)施例14標(biāo)題化合物(100mg，0.16mmol)與雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(161mg，0.81mmol)在正-丙醇(3ml)中的混合物在100℃下加熱16小時(shí)。將冷卻后的反應(yīng)混合物倒在飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)中，用乙酸乙酯萃取(2×30ml)，在減壓下蒸發(fā)合并后的有機(jī)萃取液。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，71mg。δ(CDCl3)1.03(3H，t)，1.14(3H，t)，1.41(3H，t)，1.45(9H，s)，2.00(2H，m)，2.42(2H，q)，2.58(7H，m)，3.01(2H，q)，3.16(4H，m)，3.78(2H，t)，4.46(2H，m)，4.63(2H，t)，8.63(1H，d)，9.04(1H，d)，10.66(1H，brs).制備例625-[2-正-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-2-{2-[(叔-丁氧羰基)(甲基)氨基]乙基}-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將實(shí)施例14標(biāo)題化合物(123mg，0.20mmol)、雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(198mg，1.0mmol)與乙酸乙酯(18mg，0.20mmol)在正-丁醇(12ml)中的混合物在110℃密封容器內(nèi)加熱8小時(shí)。將冷卻后的混合物倒在飽和碳酸氫鈉水溶液(60ml)中，用乙酸乙酯萃取(2×60ml)，將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為米色泡沫，36mg。δ(CDCl3)1.02(6H，t)，1.40(3H，t)，1.45(9H，s)，1.55(2H，m)，1.95(2H，m)，2.41(2H，q)，2.58(7H，m)，3.01(2H，q)，3.16(4H，m)，3.78(2H，t)，4.45(2H，m)，4.67(2H，t)，8.63(1H，d)，9.03(1H，d)，10.64(1H，s).制備例632-(1-丁氧羰基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例33標(biāo)題化合物(1.3g，2.05mmol)與雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(490mg，2.46mmol)在乙醇(35ml)中的混合物在130℃密封容器內(nèi)加熱16小時(shí)。在減壓下濃縮冷卻后的混合物，將殘余物溶于水(15ml)，該溶液用鹽酸(2N)中和，然后加入飽和碳酸氫鈉。該水溶液用二氯甲烷萃取(5×30ml)，將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。殘余的膠經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用乙酸乙酯∶二乙胺(96∶4)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，350mg。δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.38(3H，t)，1.48(9H，s)，1.58(3H，t)，2.40(2H，q)，2.57(4H，m)，3.02(2H，q)，3.14(4H，m)，4.37(2H，t)，4.42(2H，m)，4.77(2H，q)，5.25(1H，m)，8.64(1H，s)，8.81(1H，s)，10.57(1H，s).制備例642-(1-丁氧羰基哌啶-4-基)-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮遵循與制備例63所述相似的工藝，從制備例46標(biāo)題化合物制備該標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(62％)。δ(CDCl3)1.03(3H，t)，1.38-1.60(15H，m)，1.94(2H，m)，2.41(4H，m)，2.57(4H，m)，2.90(2H，m)，3.10(6H，m)，4.26-4.48(3H，m)，4.77(2H，q)，8.62(1H，d)，9.02(1H，d)，10.60(1H，s).制備例655-[2-正-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-2-(1-叔-丁氧羰基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮遵循與制備例61所述相似的工藝，從制備例63標(biāo)題化合物和正-丁醇得到該標(biāo)題化合物(67％)。δ(CDCl3)1.02(6H，t)，1.38(3H，t)，1.48(9H，s)，1.57(2H，m)，1.96(2H，m)，2.41(2H，q)，2.57(4H，m)，3.02(2H，q)，3.15(4H，m)，4.39(2H，m)，4.68(4H，m)，5.26(1H，m)，8.62(1H，m)，9.02(1H，m)，10.67(1H，s).制備例662-(1-叔-丁氧羰基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-1-甲基丁氧基吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例63標(biāo)題化合物(100mg，0.16mmol)與雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(157mg，0.79mmol)在(R)-戊-2-醇(1ml)中的混合物在120℃下加熱4天。將冷卻后的混合物懸浮在飽和碳酸氫鈉水溶液(35ml)中，用乙酸乙酯萃取(2×35ml)。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶4.7∶0.3)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，14mg。δ(CDCl3)1.02(6H，m)，1.38(3H，t)，1.48(12H，m)，1.80(1H，m)，1.98(1H，m)，2.42(2H，q)，2.58(4H，m)，3.02(2H，q)，3.16(4H，m)，4.40(2H，t)，4.67(2H，m)，5.25(1H，m)，5.62(1H，m)，8.62(1H，s)，9.02(1H，s)，10.70(1H，s).制備例675-[2-正-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-2-(1-叔-丁氧羰基哌啶-4-基)-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮遵循與制備例62所述相似的工藝，從制備例46標(biāo)題化合物和正-丁醇得到該標(biāo)題化合物(69％)。δ(CDCl3)1.01(6H，t)，1.34-1.60(14H，m)，1.93(4H，m)，2.41(4H，m)，2.57(4H，m)，2.90(2H，m)，3.00-3.20(6H，m)，4.38(3H，m)，4.66(2H，t)，8.61(1H，d)，9.00(1H，s)，10.58(1H，s).制備例685-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(哌啶-4-基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮二(三氟乙酸)鹽將制備例64標(biāo)題化合物(48mg，0.075mmol)的三氟乙酸(0.5ml)與二氯甲烷(0.5ml)溶液在室溫下攪拌21/2小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，殘余物用乙醚充分研制。然后將固體在乙醚中用聲波處理一分鐘，過(guò)濾所得沉淀，干燥，得到標(biāo)題化合物，54mg。δ(DMSOd6)1.16(3H，t)，1.22-1.38(6H，m)，2.10(2H，m)，2.38(2H，m)，3.00(2H，q)，3.07-3.54(14H，m)，4.50(2H，q)，5.85(1H，m)，8.24(1H，s)，8.44(1H，brs)，8.74(2H，m)，11.90(1H，s).制備例695-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮將制備例58標(biāo)題化合物(1.0g，2.2mmol)與雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(2.16g，10.8mmol)在2-甲氧基乙醇(20ml)中的混合物在回流下加熱18小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)冷卻后的混合物，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，860mg。δ(CDCl3)1.03(3H，t)，1.42(3H，t)，2.43(2H，q)，2.59(4H，m)，3.02(2H，q)，3.18(4H，m)，3.59(3H，s)，4.80(2H，t)，8.63(1H，d)，9.00(1H，d)，11.25(1H，brs).LRMSm/z492(M+1)+制備例704-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-2-(2-乙氧基乙基)-3-乙基吡唑-5-甲酰胺向制備例34標(biāo)題化合物(1.0g，2.09mmol)與碳酸銫(816mg，2.50mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物中加入2-溴乙基乙基醚(0.28ml，2.50mmol)，將反應(yīng)系在60℃下攪拌12小時(shí)。將混合物用水(100ml)稀釋，用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)，殘余物與甲苯共沸。粗產(chǎn)物用乙醚研制，過(guò)濾所得固體，干燥，得到標(biāo)題化合物，為結(jié)晶性固體，550mg。d(DMSOd6)0.92(3H，t)，1.10(6H，m)，1.44(3H，t)，2.30(2H，q)，2.42(4H，m)，2.80(2H，q)，2.96(4H，m)，3.40(2H，q)，3.78(2H，t)，4.24(2H，t)，4.63(2H，q)，7.29(1H，s)，7.40(1H，s)，8.40(1H，d)，8.66(1H，d)，10.40(1H，s).LRMSm/z552(M+1)+制備例714-甲基苯磺酸環(huán)戊基甲基酯向環(huán)戊烷甲醇(1ml，9.25mmol)的乙醚(25ml)溶液中加入對(duì)-甲苯磺酰氯(2.12g，11.1mmol)，將溶液在冰/鹽浴中冷卻。加入新粉碎的氫氧化鉀(4.7g，83.3mmol)，歷經(jīng)2小時(shí)使反應(yīng)混合物升溫至室溫。反應(yīng)系用水稀釋，分離各相，含水層用乙醚萃取。將合并后的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為澄清的油，2.18g。1Hnmr(CDCl3，400MHz)δ1.20(2H，m)，1.55(4H，m)，1.74(2H，m)，2.20(1H，m)，2.43(3H，s)，3.92(2H，d)，7.36(2H，d)，7.80(2H，d).LRMSm/z277(MNa+)制備例72甲磺酸四氫-2H-吡喃-4-基酯歷經(jīng)10分鐘向冰冷的四氫-2H-吡喃-4-醇(2.0g，19.6mmol)與三乙胺(3.56ml，25.5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中滴加甲磺酰氯(1.82ml，23.5mmol)，然后將反應(yīng)系在室溫下攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)系用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)，得到橙色的油，放置后固化，3.1g。1Hnmr(CDCl3，400MHz)δ1.88(2H，m)，2.03(2H，m)，3.01(3H，s)，3.55(2H，m)，3.95(2H，m)，4.90(1H，m).LRMSm/z198(MNH4)+實(shí)測(cè)值C，39.90；H，6.74.C6H12O4S計(jì)算值C，39.99；H，6.71％.制備例73甲磺酸環(huán)己基酯按照Tetrahedron4l，17，1985，3447所述方法制備標(biāo)題化合物。制備例74甲磺酸(1R)-1-甲基丙基酯歷經(jīng)30分鐘向冰冷卻的(R)-2-丁醇(4.0ml，43.5mmol)與三乙胺(6.65ml，47.8mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液中滴加甲磺酸酐(8.33g，47.8mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液。然后使反應(yīng)系升溫至室溫，攪拌18小時(shí)?；旌衔锶缓笥盟?N鹽酸洗滌，然后干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油，7.0g。1Hnmr(CDCl3，300MHz)δ0.98(3H，t)，1.40(3H，d)，1.62-1.80(2H，m)，3.00(3H，s)，4.76(1H，m).制備例75甲磺酸(1S)-1-甲基丙基酯遵循制備例74所述工藝，從(S)-2-丁醇和甲磺酸酐得到標(biāo)題化合物，為油，收率54％。1Hnmr(CDCl3，300MHz)δ0.96(3H，t)，1.38(3H，d)，1.60-1.76(2H，m)，2.96(3H，s)，4.70(1H，m).制備例76(2R)-1-甲氧基丙-2-醇向冰冷卻的甲醇(1000ml)中分批加入甲醇鈉(54g，1.0mol)，將所得溶液在冰浴中攪拌20分鐘。歷經(jīng)30分鐘滴加(R)-氧化丙烯(58g，1mol)，一旦加入完全，將反應(yīng)系在室溫下攪拌18小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，在冰冷卻下用1M揮發(fā)性鹽酸酸化，將所得混合物攪拌一小時(shí)，然后過(guò)濾。將濾液干燥(K2CO3)，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)。將殘余物在干燥的氧化鈣上加熱至70℃達(dá)30分鐘，然后在大氣壓下蒸餾，得到標(biāo)題化合物，為油，25.4g。b.p.118-120℃1Hnmr(CDCl3，300MHz)δ1.16(3H，d)，2.28(1H，d)，3.20(1H，m)，3.36(1H，m)，3.40(3H，s)，3.97(1H，m).D-20.83°(c＝1.02，二氨甲烷)制備例77甲磺酸(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基酯向制備例76醇(5.0g，55mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三乙胺(8.5ml，61mmol)，將溶液在冰/丙酮浴中冷卻。歷經(jīng)30分鐘滴加甲磺酸酐(10.64g，61mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，然后將反應(yīng)系在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水和2M鹽酸洗滌，然后干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，2.77g。1Hnmr(CDCl3，300MHz)δ1.39(3H，d)，3.03(3H，s)，3.38(3H，s)，3.44(2H，m)，4.87(1H，m).制備例78甲磺酸(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基酯歷經(jīng)45分鐘向新制備的鈉(7.0g，0.30mol)的甲醇(100ml)溶液中滴加S(-)-氧化丙烯(17.58g，0.30mol)，將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)系用戊烷(150ml)稀釋，緩慢加入乙酸(17ml，0.30mol)。通過(guò)C鹽_過(guò)濾所得混合物，在減壓下濃縮濾液。在30Torr下蒸餾殘余的油，收集在30℃下沸騰的部分，得到3.3g油，含有約30％甲醇。向該油的二氯甲烷(60ml)溶液中加入三乙胺(5.56ml，0.04mol)，然后將溶液在冰中冷卻。歷經(jīng)30分鐘滴加甲磺酸酐(7.03g，0.04mol)的二氯甲烷(30ml)溶液，然后將反應(yīng)系在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物用水和2M鹽酸洗滌，然后干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，3.3g，無(wú)需進(jìn)一步純化即刻使用。1Hnmr(CDCl3，300MHz)δ1.39(3H，d)，3.03(3H，s)，3.38(3H，s)，3.44(2H，m)，4.87(1H，m).制備例792-乙氧基-5-硝基-3-吡啶羧酸將2-乙氧基-3-吡啶羧酸(16.4g，98mmol)與碳酸銫(32g，98mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(240ml)懸液在室溫下攪拌2小時(shí)。加入乙基碘(7.85ml，98mmol)，將反應(yīng)系攪拌另外24小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，使殘余物在碳酸鈉水溶液(100ml)與乙酸乙酯(100ml)之間分配。分離各相，含水層用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。將合并后的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸發(fā)，得到乙基酯，18.0g，為淡黃色油。向冰冷卻的該油(4.66g，22.3mmol)的三氟乙酸酐(50ml)溶液中分批加入硝酸銨(5.36g，66mmol)，將反應(yīng)系在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物小心地倒在冰水(200ml)中，將所得懸液攪拌一小時(shí)。濾出沉淀，用水洗滌，在抽吸下干燥，得到硝基酯，為固體，3.29g。向該固體(5.1g，20mmol)的乙醇(100ml)溶液中滴加氫氧化鈉水溶液(4ml，5N，20mmol)，將反應(yīng)系在室溫下攪拌18小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物懸浮在水(50ml)中，用鹽酸酸化至pH3。該水溶液用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，將合并后的有機(jī)層用鹽水(100ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸發(fā)，得到米色固體。粗產(chǎn)物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，3.32g，為米色晶體。1Hnmr(CDCl3，300MHz)δ1.55(3H，t)，4.78(2H，q)，9.17(1H，s)，9.23(1H，s).制備例804-(2-乙氧基-5-硝基吡啶-3-基甲酰氨基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)吡唑-5-甲酰胺將制備例79酸(4.46g，21.0mmol)、制備例9吡唑(4.15g，19.6mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(3.51g，26.0mmol)、鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(4.98g，26.0mmol)與N-乙基二異丙胺(10.38ml，60.0mmol)在二氯甲烷(110ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)系用二氯甲烷(100ml)稀釋，然后連續(xù)用水(70ml)、10％碳酸氫鈉水溶液(70ml)和鹽水(70ml)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮。殘余的黃色固體經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作為洗脫劑。產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色結(jié)晶性固體，3.96g。1Hnmr(CDCl3，400MHz)δ1.21(3H，t)，1.59(3H，t)，2.94(2H，q)，3.35(3H，s)，3.80(2H，t)，4.27(2H，t)，4.83(2H，q)，5.29(1H，brs)，6.62(1H，brs)，9.15(1H，d)，9.32(1H，d)，10.51(1H，brs).LRMSm/z407.5(MH+)實(shí)測(cè)值C，50.21；H，5.39；N，20.66.C17H22N6O6計(jì)算值C，50.24；H，5.46；N，20.68％.制備例814-(5-氨基-2-乙氧基吡啶-3-基甲酰氨基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)吡唑-5-甲酰胺將制備例80硝基化合物(3.86g，9.50mmol)與10％披鈀碳(200mg)在二氯甲烷(75ml)與乙醇(25ml)中的混合物在50psi和室溫下氫化2小時(shí)。將混合物用二氯甲烷稀釋，然后通過(guò)Solkafloc_過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物，3.63g。1Hnmr(DMSOd6，400MHz)δ1.06(3H，t)，1.37(3H，t)，2.75(2H，q)，3.23(3H，s)，3.72(2H，t)，4.24(2H，t)，4.39(2H，q)，5.02(2H，brs)，7.25(1H，brs)，7.37(1H，brs)，7.70(2H，m)，10.33(1H，s).LRMSm/z377.2(MH+)制備例825-(5-氨基-2-乙氧基吡啶-3-基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)吡唑-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶酮將制備例81胺(2.53g，6.72mmol)與雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(5.56g，27.9mmol)在乙醇(50ml)中的混合物在120℃密封容器內(nèi)加熱8小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)冷卻后的混合物，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用乙酸乙酯∶乙醇(100∶0至96∶4)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，1.96g。1Hnmr(CDCl3，400MHz)δ1.40(3H，t)，1.51(3H，t)，3.06(2H，q)，3.30(3H，s)，3.57(2H，brs)，3.90(2H，t)，4.45(2H，t)，4.55(2H，q)，7.77(1H，d)，8.18(1H，d)，11.03(1H，brs).LRMSm/z359.1(MH+)制備例832-環(huán)丁基-4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基吡唑-5-甲酰胺向制備例34化合物(1.8g，3.76mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入碳酸銫(2.7g，8.31mmol)，然后加入環(huán)丁基溴(388μl，4.13mmol)，將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌3天。使冷卻后的溶液在乙酸乙酯與碳酸氫鈉溶液之間分配，分離各層。含水相用乙酸乙酯萃取(3x)，將合并后的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)。殘余的黃色固體用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末，762mg。1Hnmr(CDCl3，400MHz)δ1.00(3H，t)，1.20(3H，t)，1.57(3H，t)，1.88(2H，m)，2.40(4H，m)，2.52(4H，m)，2.70(2H，m)，2.82(2H，q)，3.08(4H，m)，4.78(3H，m)，5.24(1H，brs)，6.75(1H，brs)，8.62(1H，s)，8.81(1H，s)，10.50(1H，s).制備例84至88遵循與制備例83所述相似的方法，從制備例34化合物和適當(dāng)?shù)耐榛瘎┲苽湎铝幸话憬Y(jié)構(gòu)的化合物1＝產(chǎn)物經(jīng)過(guò)柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脫。制備例894-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基-2-[(1R)-1-甲基-2-甲氧基乙基]吡唑-5-甲酰胺向制備例34化合物(2.0g，4.17mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入碳酸銫(3.00g，9.20mmol)，將混合物攪拌30分鐘。加入制備例78甲磺酸酯(0.77g，4.58mmol)，將反應(yīng)系在60℃下攪拌8小時(shí)。使冷卻后的混合物在乙酸乙酯與水之間分配，用固體二氧化碳調(diào)節(jié)pH至8。分離各層。含水相用乙酸乙酯萃取(2x)，將合并后的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，使用甲醇∶二氯甲烷(1∶99至8∶92)的洗脫梯度，得到標(biāo)題化合物，300mg。1Hnmr(CDCl3，300MHz)δ1.02(3H，t)，1.23(3H，t)，1.48(3H，d)，1.58(3H，t)，2.40(2H，q)，2.52(4H，m)，2.90(2H，m)，3.08(4H，m)，3.30(3H，s)，3.60(1H，m)，3.78(1H，m)，4.56(1H，m)，4.78(2H，q)，5.30(1H，brs)，6.66(1H，brs)，8.63(1H，d)，8.82(1H，d)，10.48(1H，s).LRMSm/z552.3(MH+)制備例904-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基-2-[(1S)-1-甲基-2-甲氧基乙基]吡唑-5-甲酰胺遵循制備例89所述工藝，從制備例34化合物和制備例77甲磺酸酯得到該標(biāo)題化合物，為油，收率52％。1Hnmr(CDCl3，300MHz)δ1.01(3H，t)，1.22(3H，t)，1.48(3H，d)，1.58(3H，t)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，2.90(2H，m)，3.08(4H，m)，3.30(3H，s)，3.61(1H，m)，3.78(1H，m)，4.56(1H，m)，4.78(2H，q)，5.25(1H，brs)，6.66(1H，brs)，8.63(1H，d)，8.82(1H，d)，10.48(1H，s).LRMSm/z552.4(MH+)制備例91至94遵循與制備例83所述相似的方法，從制備例35化合物和適當(dāng)?shù)耐榛瘎┲苽湎铝幸话憬Y(jié)構(gòu)的化合物1＝經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至98∶2)洗脫。制備例952-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)煙酸(a)2-羥基-5-磺基煙酸在50℃下，歷經(jīng)1小時(shí)向30％發(fā)煙硫酸(58.1kg)中滴加2-羥基煙酸(27kg，194.2mol)。這導(dǎo)致放熱至82℃。將反應(yīng)混合物進(jìn)一步加熱至140℃。在該溫度下保持12小時(shí)后，將反應(yīng)釜內(nèi)容物冷卻至15℃，過(guò)濾。然后在室溫下將濾餅用丙酮(33kg)再次懸浮，過(guò)濾，干燥，得到標(biāo)題化合物(35.3kg，83％)，為白色固體。分解溫度273℃.δ(DMSOd6)7.93(1H，d)，8.42(1H，d).m/z(實(shí)測(cè)值220[M+H]+，100％.C6H6NO6S計(jì)算值220.17).(b)2-羥基-5-磺基煙酸乙酯在攪拌下，將2-羥基-5-磺基煙酸(500g，2.28mol)溶于乙醇(2.5L)，加熱至80℃。30分鐘后，蒸餾除去0.5L溶劑，然后用新乙醇(0.5L)置換，加熱回到80℃。另外60分鐘后，蒸餾除去1.0L溶劑，然后用新乙醇(1.0L)置換，加熱回到80℃。另外60分鐘后，蒸餾除去1.0L溶劑，將反應(yīng)系冷卻至22℃，攪拌16小時(shí)。過(guò)濾所沉淀的固體，用乙醇(0.5L)洗滌，在50℃真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(416g，74％)，為白色固體。分解溫度237℃.δ(DMSOd6)1.25(3H，t)，4.19(2H，q)，7.66(1H，d)，8.13(1H，d).m/z(實(shí)測(cè)值248[M+H]+，100％.C8H10NO6S計(jì)算值248.22).(c)2-氯-5-氯磺基煙酸乙酯在攪拌下，將2-羥基-5-磺基煙酸乙酯(24.7g，0.1mol)懸浮在亞硫酰氯(238g，2.0mol)和二甲基甲酰胺(1.0ml)中。然后將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)2.5小時(shí)。在真空下除去大部分亞硫酰氯，再與甲苯共沸除去殘余的亞硫酰氯，得到粗的標(biāo)題化合物(30.7g，108％)，為黃色的油。d(CDCl3)1.46(3H，t)，4.50(2H，q)，8.72(1H，d)，9.09(1H，d).將其直接用于下面的步驟。(d)2-氯-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)煙酸乙酯在攪拌下，將粗的2-氯-5-氯磺基煙酸乙酯(30.7g，假定0.1mol)溶于乙酸乙酯(150ml)，然后用冰冷卻。歷經(jīng)30分鐘向其中小心地加入N-乙基哌嗪(11.4g，0.1mol)與三乙胺(22.5g，0.22mol)的乙酸乙酯(50ml)溶液，保持內(nèi)部溫度低于10℃。一旦加入完全，使反應(yīng)系升溫至22℃，攪拌1小時(shí)。濾出固體，在真空下濃縮剩余濾液，得到粗的標(biāo)題化合物(37.1g，103％)，為粗的黃色膠。δ(CDCl3)1.10(3H，t)，1.42(3H，m)，2.50(2H，m)，2.60(4H，m)，3.19(4H，m)，4.43(2H，q)，8.40(1H，d)，8.80(1H，d).m/z(實(shí)測(cè)值362[M+H]+，100％.C14H21ClN3O4S計(jì)算值362.85).(e)2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺?；?煙酸乙酯在攪拌下，將2-氯-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺?；?煙酸乙酯(36.1g，0.1mol)的乙醇(180ml)溶液冷卻至10℃。分批加入乙醇鈉(10.2g，0.15mol)，保持溫度低于20℃。然后將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。濾出沉淀，向?yàn)V液中加入水(180ml)。然后將濾液加熱至40℃達(dá)1小時(shí)。然后在環(huán)境壓力下蒸餾除去乙醇(180ml)，使剩余水溶液冷卻至環(huán)境溫度。然后濾出所沉淀的固體，用水洗滌，在50℃真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(12.6g，34％)，為淺褐色固體。M.p.66-68℃.δ(CDCl3)1.04(3H，t)，1.39(3H，t)，1.45(3H，t)，2.41(2H，q)，2.52(4H，m)，3.08(4H，m)，4.38(2H，q)，2.57(2H，q)，8.38(1H，d)，8.61(1H，d).m/z(實(shí)測(cè)值372[M+H]+，100％.C16H26N3O5S計(jì)算值372.46).(f)2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺?；?煙酸將2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺?；?煙酸乙酯(10.2g，0.0275mol)溶于甲苯(50ml)，向其中加入氫氧化鈉(1.1g，0.0275mol)的水(20ml)溶液。然后將該兩相混合物在環(huán)境溫度下劇烈攪拌過(guò)夜。分離出含水相，加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH＝5.6。在冰冷卻下使所沉淀的產(chǎn)物懸浮15分鐘，過(guò)濾，用水洗滌，在50℃真空下干燥，得到標(biāo)題化合物，為不完全白色固體。Mpt206-207℃.δ(CDCl3)1.25(3H，t)，1.39(3H，t)，2.82(2H，q)，3.03(4H，m)，3.25(4H，m)，4.50(2H，q)，8.25(1H，d)，8.56(1H，d).m/z(實(shí)測(cè)值344[M+H]+，100％.C14H22N3O5S計(jì)算值344.38).該步驟95(f)已如PCT/IB99/00519(引用在此作為參考文獻(xiàn))之制備例23所述。制備例96N-[3-氨甲?；?5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)煙酰胺(a)3-乙基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯在0℃和氮?dú)夥障?，向攪拌著?，2-二甲氧基丁烷(10g，84.7mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中加入吡啶(13.7ml，169.5mmol)。使反應(yīng)混合物保持在0℃，在恒定攪拌下歷經(jīng)1小時(shí)加入三氯乙酰氯(18.9ml，169.5mmol)的CH2Cl2(35ml)溶液。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，黃-橙色溶液開(kāi)始沉淀出白色固體。歷經(jīng)20小時(shí)使反應(yīng)混合物升溫至室溫。將反應(yīng)混合物用乙醇(150ml)稀釋，再次冷卻至0℃，然后用水合肼(8.2ml，169.5mmol)的乙醇(35ml)溶液處理30分鐘。將反應(yīng)系加熱至50℃，在大氣壓下蒸餾溶劑。提高溫度直至加熱溫度達(dá)到78℃。保持回流另外2小時(shí)，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用水(250ml)稀釋，在減壓下蒸發(fā)除去乙醇。所得混合物用CH2Cl2萃取(3×200ml)。將合并后的有機(jī)物干燥(MgSO4)，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為褐色的油，12.05g，85％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.20(3H，t)，1.28(3H，t)，2.67(2H，q)，4.29(2H，q)，6.55(1H，s)，12.56(1H，s).LRMSm/z＝167.1[M-H]+，C8H12N2O2計(jì)算值168.2.(b)3-乙基-1H-吡唑-5-羧酸向攪拌著的制備例96(a)標(biāo)題化合物(66.0g，0.39mol)的甲醇懸液中滴加氫氧化鈉水溶液(10M，100ml，1.0mol)，將所得溶液在回流下加熱4小時(shí)。在減壓下濃縮冷反應(yīng)混合物至約200ml，用水(200ml)稀釋，將該混合物用甲苯洗滌(3×100ml)。所得含水相用濃鹽酸酸化至pH4，收集白色沉淀，通過(guò)抽吸干燥，得到標(biāo)題化合物(34.1g)。δ(DMSOd6)1.13(3H，t)，2.56(2H，q)，6.42(1H，s).(c)4-硝基-3-正-丙基-1H-吡唑-5-羧酸向攪拌著的、冰冷卻的發(fā)煙硝酸(16.0ml)中加入發(fā)煙硫酸(17.8ml)，將所得溶液加熱至50℃，然后歷經(jīng)30分鐘分批加入3-正-丙基-1H-吡唑-5-羧酸(Chem.Pharm.Bull.(化學(xué)與藥學(xué)通報(bào))，1984，32，1568；16.4g，0.106mol)，同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于60℃。將所得溶液在60℃下加熱18小時(shí)，冷卻，然后倒在冰上。收集白色沉淀，用水洗滌，通過(guò)抽吸干燥，得到標(biāo)題化合物(15.4g)。m.p.170-172℃.實(shí)測(cè)值C，42.35；H，4.56；N，21.07.C7H9N3O4計(jì)算值C，42.21；H，4.55；N，21.10％.δ(DMSOd6)0.90(3H，t)，1.64(2H，m)，2.83(2H，m)，14.00(1H，s).(d)3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-羧酸通過(guò)類似于制備例96(c)的方法，從制備例96(b)標(biāo)題化合物得到，為褐色固體(64％)。δ(DMSOd6)1.18(3H，t)，2.84(2H，m)，13.72(1H，s).(e)4-硝基-3-正-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺將制備例96(c)標(biāo)題化合物(15.4g，0.077mol)的亞硫酰氯(75ml)溶液在回流下加熱3小時(shí)，然后在減壓下蒸發(fā)冷的反應(yīng)混合物。將殘余物與四氫呋喃共沸(2×50ml)，隨后懸浮在四氫呋喃(50ml)中，然后攪拌該懸液，用冰冷卻，用氨氣處理1小時(shí)。加入水(50ml)，在減壓下蒸發(fā)所得混合物，得到固體，用水研制，通過(guò)抽吸干燥，得到標(biāo)題化合物(14.3g)。m.p.197-199℃.實(shí)測(cè)值C，42.35；H，5.07；N，28.38.C7H10N4O3計(jì)算值C，42.42；H，5.09；N，28.27％.δ(DMSOd6)0.90(3H，t)，1.68(2H，m)，2.86(2H，t)，7.68(1H，s)，8.00(1H，s).(f)3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺通過(guò)類似于制備例96(e)的方法，從制備例96(d)標(biāo)題化合物得到，為白色固體(90％)。δ(DMSOd6)1.17(3H，t)，2.87(2H，m)，7.40(1H，s)，7.60(1H，s)，7.90(1H，s).LRMSm/z185(M+1)+.(g)(i)5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺將3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(2.5kg，13.6mol)、碳酸鈉(1.8kg，17.0mol)與2-溴乙基甲基醚(1.98kg，14.2mol)在THF(22.5L)與水(2.5L)中的混合物在回流下加熱并攪拌20小時(shí)。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，加入CH2Cl2(67.5L)和水(22.5L)。分離所得有機(jī)層和含水層。含水相用CH2Cl2(22.5L)萃取，在大氣壓下蒸餾合并后的有機(jī)溶液，用乙酸乙酯(33L)置換至最終體積為17L。使冷卻后的混合物在環(huán)境溫度下造粒2小時(shí)，過(guò)濾，用乙酸乙酯(2.5L)洗滌。得到5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺，為白色結(jié)晶性固體，2.10kg，57％。m.p.＝140℃，實(shí)測(cè)值C，44.46；H，5.79；N，23.01.C9H14N4O4計(jì)算值C，44.63；H，5.79；N，23.14％.δ(CDCl3)1.18(3H，t)，2.98(2H，q)，3.22(3H，s)，3.77(2H，t)，4.28(2H，q)，6.03(1H，s)，7.36(1H，s).LRMSm/z＝243(M+1)+(g)(ii)5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺在室溫下，將3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(25g，0.136mol)、碳酸鈉(18g，0.17mol)與碘化鈉(20.4g，0.136mol)的混合物懸浮在甲乙酮(125ml)中。加入2-溴乙基甲基醚(12.8ml，0.142mol)，將混合物加熱至回流并攪拌70小時(shí)。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，加入水(250ml)。使所得漿液升溫至回流，在該溫度下保持30分鐘，然后冷卻至室溫。使所得沉淀在室溫下造粒3小時(shí)，過(guò)濾，真空干燥，得到5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺，為黃色結(jié)晶性固體，24.3g，74％。數(shù)據(jù)見(jiàn)制備例96(g)(i)的報(bào)道。(h)4-氨基-5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺將5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺(20g，82.6mmol)與5％Pd/C(1g)在甲醇(200ml)中的混合物在50psi/25℃密封容器內(nèi)攪拌15小時(shí)。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，通過(guò)Arbocel過(guò)濾混合物，濾餅用甲醇洗滌。在大氣壓下蒸餾甲醇溶液，用乙酸乙酯置換至最終體積為100ml。使冷卻后的混合物在環(huán)境溫度下造粒2小時(shí)，過(guò)濾，用乙酸乙酯(20ml)洗滌，得到4-氨基-5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，為白色結(jié)晶性固體，15g，88％。m.p.＝131℃.實(shí)測(cè)值C，50.75；H，7.62；N，26.38.C9H16N4O2計(jì)算值C，50.94；H，7.55；N，26.42％.δ(CDCl3)1.20(3H，t)，2.63(2H，q)，3.32(3H，s)，3.74(2H，t)，3.95(2H，s)，4.15(2H，t)，5.27(1H，s)，6.59(1H，s).LRMSm/z＝213(M+1)+(i)N-[3-氨甲酰基-5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺?；?煙酰胺將2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺?；?煙酸(2.31kg，6.73mol)懸浮在乙酸乙酯(16.2L)中，在室溫下加入1，1-羰基二咪唑(1.09kg，6.73mol)。將反應(yīng)混合物在45℃下加熱40分鐘，然后將反應(yīng)系在回流下攪拌另外40分鐘。冷卻至環(huán)境溫度后，向冷卻后的混合物中加入4-氨基-5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1.5kg，7.06mol)，將反應(yīng)系在回流下攪拌另外15小時(shí)。將混合物冷卻，過(guò)濾，濾餅用90％水/10％乙酸乙酯(2ml/g)洗滌，得到N-[3-氨甲?；?5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺?；?煙酰胺，為不完全白色結(jié)晶性固體，3.16kg，88％。m.p.＝156℃.實(shí)測(cè)值C.51.33；H，6.56；N，18.36.C23H35N7O6S計(jì)算值C，51.40；H，6.53；N，18.25％.δ(CDCl3)1.04(3H，t)，1.22(3H，t)，1.60(3H，t)，2.44(2H，q)，2.54(4H，m)，2.96(2H，q)，3.12(4H，m)，3.36(3H，s)，3.81(2H，t)，4.27(2H，t)，4.80(2H，q)，5.35(1H，s)，6.68(1H，s)，8.66(1H，d)，8.86(1H，d)，10.51(1H，s).LRMSm/z＝539(M+1)+另外，按照本發(fā)明，中間體化合物(XIV)和(XB)(如流程2和3所述)可以從商業(yè)上可得到的原料(2-羥基煙酸)加以制備，收率好于PCT/IB99/00519中相應(yīng)的反應(yīng)程序。例如，在PCT/IB99/00519之制備例18中(也就是從制備例1、3、5、7和18反應(yīng)程序)生成化合物(XIV)(其中Q和W是OEt)的收率為14.5％，而按照本發(fā)明制備相同化合物的收率為23％(見(jiàn)制備例95)。更優(yōu)選地，全部或部分用于生成化合物(XIV)和(XB)的反應(yīng)程序都可以按照本發(fā)明套迭在一起，以提供更好的收率。因而，制備化合物(XB)(其中X是OEt)的收率為35％(見(jiàn)本文制備例95)。進(jìn)而，本發(fā)明的反應(yīng)流程在操作上更安全、更經(jīng)濟(jì)，在套迭過(guò)程的情況下還涉及更少的步驟(和過(guò)程時(shí)間)。將被領(lǐng)會(huì)的是，從(XV)分別生成式(XB)和(XIV)化合物是獨(dú)立的發(fā)明，優(yōu)選地是從2-羥基煙酸制備的，如本文所述。同樣，流程2和3中的每一個(gè)步驟(和套迭步驟)都是獨(dú)立的發(fā)明，不過(guò)在優(yōu)選的方面，按照流程2和3，式(I)、(IA)和(IB)化合物是從煙酸制備的。因而在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，式(XVII)化合物是這樣生成的，在溶劑中，在SO3的存在下，使2-羥基煙酸或其鹽反應(yīng)。權(quán)利要求1.1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺?；鶀-4-乙基哌嗪的磺酸鹽及其多晶型。2.選自1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺?；鶀-4-乙基哌嗪的對(duì)甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽和乙磺酸鹽的化合物。全文摘要式(I)化合物，其中R文檔編號(hào)A61P13/08GK1680378SQ20051006258公開(kāi)日2005年10月12日申請(qǐng)日期2000年10月11日優(yōu)先權(quán)日1999年10月11日發(fā)明者M(jìn)·E·邦納吉,K·M·戴弗里斯,L·J·哈里斯,P·C·萊維特,J·P·瑪希亞斯,J·T·納格里,S·D·A·斯特里特,A·S·伍德申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠