專利名稱：由lhrh類似物和抗雌激素構(gòu)成的聯(lián)合藥物制劑用以治療婦科疾病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由LHRH類似物和具有組織選擇性雌激素作用的抗雌激素構(gòu)成聯(lián)合藥物制劑，以及其應(yīng)用于治療婦科疾病，尤其是治療子宮內(nèi)膜異位和子宮肌瘤。
婦科障礙和疾病在很大程度上降低婦女的生活質(zhì)量，并且經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致難以忍受的疼痛和不孕。育齡期婦女最常見(jiàn)的疾病(5％至10％)便是子宮內(nèi)膜異位?？梢砸虼嗽谠陆?jīng)期出現(xiàn)劇烈的疼痛和生育率降低甚至不孕。子宮肌瘤為子宮肌肉組織內(nèi)的一種良性腫瘤，其發(fā)病率也很高(為30歲左右婦女的10％至25％)。子宮肌瘤可以引起非常不正常的月經(jīng)出血(月經(jīng)血過(guò)多)、疼痛性月經(jīng)出血(痛經(jīng))以及月經(jīng)間期出血(子宮出血和月經(jīng)過(guò)多)，并且依其所在部位還可以導(dǎo)致不孕。除了因?yàn)樽訉m內(nèi)膜異位和子宮肌瘤引起的痛經(jīng)，還有功能性障礙(通過(guò)激素障礙和植物神經(jīng)障礙)所引起的痛經(jīng)。
在所描述的病癥中，受下丘腦-垂體系統(tǒng)調(diào)控的促性腺類固醇(雌激素、孕激素)以及生長(zhǎng)因子(細(xì)胞因子也屬于此類)起決定性的作用。一般采用激素類如LHRH-類似物治療這些疾病和障礙(Lemay,A.等，生育和不育(Fertil.Steril.),41期，863-871頁(yè)(1984年))。但這類藥物對(duì)一些婦女有副作用。現(xiàn)已知，用LHRH-增效劑治療時(shí)可能會(huì)引起副作用例如低雌激素癥(骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn))(Dawood,M.Y.等，生育和不育(Fertil.Steril.),52期，21-25頁(yè)(1989年))，用達(dá)那唑治療時(shí)可能會(huì)引起雄激素癥狀(Dmowski,W.P.等，美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)雜志(Am.J.Obstet.Gynecol.)，130期，41-48頁(yè)，(1978年))。
目前為止尚未開(kāi)創(chuàng)出對(duì)子宮肌瘤有效的藥物長(zhǎng)期治療方法。目前的藥物治療具有明顯的副作用。應(yīng)用LHRH-增效劑6個(gè)月以上會(huì)引起婦女的低雌激素狀態(tài)(Matta,W.H.等，大不列顛醫(yī)學(xué)雜志(Br.Med.J.)，294期，1523-1525頁(yè)，(1987年))，并且由此會(huì)致使骨質(zhì)密度減低而提高骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)(Dawood,M.Y.等，國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志(Int.J.Gynecol.Obstet.)，40期，29-42頁(yè)(1993年))。與雌激素降低相關(guān)的其它副作用(熱-紅(Hot-flushes)癥狀)同樣地在Dawood的文獻(xiàn)中有所描述。
為了避免這些副作用，已知有用LHRH-類似物和雌激素，-所謂的增加-返回-治療模式或者HRT-治療模式-，治療婦科疾病的研究。然而迄今為止還沒(méi)能成功地發(fā)現(xiàn)一種雌激素劑量，能夠在LHRH-增效劑-治療下完全避免骨質(zhì)密度減低(Howell,R.等，生育和不育(Fertil.Steril.),64期，474-481頁(yè)(1995年))，同時(shí)又不會(huì)引發(fā)刺激子宮內(nèi)膜異位和子宮內(nèi)膜，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生和與之相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌。
因此本發(fā)明的目的是，制備一種藥物聯(lián)合制劑，用以治療婦科疾病，尤其是治療子宮內(nèi)膜異位和子宮肌瘤，并能避免骨質(zhì)密度減低和避免目前激素治療的缺點(diǎn)。
通過(guò)一種藥物聯(lián)合制劑達(dá)到了本發(fā)明目的，它包括二種活性物質(zhì)，其中第一種活性物質(zhì)為L(zhǎng)HRH-類似物或LHRH-類似物的混合物，第二種活性物質(zhì)為具有組織選擇性雌激素作用的抗雌激素。
LHRH-類似物為一種LHRH-增效劑或-拮抗劑。
在本發(fā)明中，所有的LHRH-增效劑和-拮抗劑均可應(yīng)用。優(yōu)選的LHRH-類似物選自化合物組亮丙瑞林、Cetrorelix、安肽(Antide)、Buserelin、Ramorelix、Zoladex、2-(4-乙?；?氨基苯基)-4,7-二氫-7-(2-甲氧基芐基)-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-4-氧代噻吩并-[2,3-b]-吡啶-5-羧酸乙酯、和5-芐?；?Benzyol)-7-(2,6-二氟芐基)-4,7-二氫-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-2-(4-丙酰氨基苯基)4-氧代噻吩并[2,3-b]-吡啶。
活性物質(zhì)一般以分開(kāi)的用藥形式存在或者在口服生物可用性LHRH-拮抗劑的情況下也可以共同的用藥形式存在。
優(yōu)選應(yīng)用的LHRH-類似物為已知的，為專利說(shuō)明書US4,005,063(亮丙瑞林)、EP-B10 299 402(Cetrorelix)、GB1 523 623(Buserelin)、EP-A0451 791(Ramorelix)、WO-A89/01944(安肽)、WO-A92/20711(Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor)-D-Ala-NH2)、US4,100,274(Zoladex)和WO-A95/28405 2-(4-乙酰基氨基苯基)-4,7-二氫-7-(2-甲氧基芐基)-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-4-氧代噻吩并-[2,3-b]-吡啶-5-羧酸乙酯所說(shuō)明的。
它們按照本身已知的方法制備和包裝，按照應(yīng)用所需可供使用的有口服劑型或經(jīng)鼻用劑型、作為注射用或局部應(yīng)用或陰道內(nèi)應(yīng)用的長(zhǎng)效制劑。LHRH-類似物按照本發(fā)明可以單個(gè)劑量或者以長(zhǎng)效形式用藥。
按照用藥形式的不同，每個(gè)劑量單位中含有不同的活性物質(zhì)劑量。例如口服用藥時(shí)一般為每公斤體重2μg-20mgLHRH-類似物?？梢怨虘B(tài)形式或液態(tài)形式用藥。靜脈內(nèi)注射、皮下用藥、肌肉內(nèi)用藥、鼻內(nèi)或陰道內(nèi)用藥時(shí)，LHRH-類似物的劑量為每公斤體重0.02μg-2.5mg。經(jīng)胃腸外用藥時(shí)優(yōu)選應(yīng)用等滲性生理鹽水或葡萄糖溶液，將它們?nèi)芜x地用緩沖液調(diào)節(jié)pH值至5-9，優(yōu)選至血液的PH值。
亮丙瑞林優(yōu)選以2-200μg/kg體重的劑量(日劑量)口服應(yīng)用；每個(gè)片劑優(yōu)選含有0.1-5.0mg亮丙瑞林。經(jīng)胃腸外用藥時(shí)的劑量?jī)?yōu)選為0.02-1.0μg/kg體重。
Cetrorelix的應(yīng)用優(yōu)選以含0.1-2.5mg/kg體重活性物質(zhì)的生理鹽水溶液形式。DE43 42 092中還說(shuō)明了Cetrorelix的緩慢釋放劑型。
Buserelin優(yōu)選以以下劑量應(yīng)用0.02-1μg/kg體重(靜脈內(nèi))、0.02-2μg/kg體重(皮下)、0.02-10μg/kg體重(肌肉內(nèi))、0.1-50μg/kg體重(鼻內(nèi))和10-200μg/kg體重(口服)。
與Cetrorelix相同，也可以應(yīng)用緩慢釋放劑型。當(dāng)為植入劑時(shí)含有1-6mg Cetrorelix。
Zoladex的應(yīng)用優(yōu)選口服劑量為50μg-20mg/kg體重和經(jīng)胃腸外劑量為0.2-100μg/kg體重或者用緩慢釋放劑型(WO-A93/24150)。
安肽的用藥與Cetrorelix相同，劑量為0.1-2.5mg/kg體重。
Ramorelix的用藥優(yōu)選以脂質(zhì)體形式。
此外EP0 505 966和EP0 315 875中說(shuō)明了肽類的長(zhǎng)效劑型(微粒體，植入劑)。
本發(fā)明聯(lián)合制劑的第二種活性成份為具有組織選擇性雌激素作用的抗雌激素。
抗雌激素物質(zhì)尤其應(yīng)用于腫瘤治療。
具有組織選擇性雌激素作用的抗雌激素在本發(fā)明中意為所謂的SERM′s(選擇性雌激素-受體調(diào)節(jié)劑)，其組織和器官選擇性地起部分增效(partialagonistische)雌激素作用。
按照本發(fā)明可以應(yīng)用所有具有組織選擇性雌激素作用的抗雌激素物質(zhì)。優(yōu)選選自以下化合物組Raloxifen、Droloxifen、Centchroman或其衍生物。尤其優(yōu)選Raloxifen型的抗雌激素。
以上列舉的抗雌激素為已知的。例如Raloxifen為6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩。Raloxifen以及衍生物與甲狀旁腺激素的結(jié)合用以增加骨質(zhì)(EP0 635 270)。
本發(fā)明所應(yīng)用的抗雌激素的活性物質(zhì)含量按照用藥形式的不同每日用藥劑量為0.1μg-10mg/kg體重?？勾萍に氐挠盟幫緩娇梢允庆o脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、口服、鼻內(nèi)或陰道內(nèi)。也可以是緩慢釋放劑型。每日釋放的劑量同樣在上述范圍以內(nèi)。
對(duì)病人的LHRH-類似物和抗雌激素的給藥可以同時(shí)和/或在時(shí)間上順序進(jìn)行?？梢杂懈鞣N不同的治療模式1．LHRH-類似物和組織選擇性抗雌激素在同一時(shí)間段內(nèi)同時(shí)應(yīng)用?？梢允窃?-6個(gè)月的時(shí)間段內(nèi)每日用藥、每3天用藥一次、每周一次或者每月一次。當(dāng)然也可以是長(zhǎng)期應(yīng)用。每月用藥時(shí)優(yōu)選應(yīng)用長(zhǎng)效劑型。2．首先在某一時(shí)間段內(nèi)同時(shí)應(yīng)用LHRH-類似物和組織選擇性抗雌激素。至于用藥時(shí)間長(zhǎng)短和用藥頻率，方法1中的說(shuō)明同樣適用，接著僅應(yīng)用抗雌激素繼續(xù)治療。
在此方法1中的說(shuō)明同樣也適用于它的用藥時(shí)間長(zhǎng)短和用藥頻率。3．在某一時(shí)間段內(nèi)應(yīng)用LHRH-類似物進(jìn)行治療然后結(jié)束之。接著應(yīng)用組織選擇性抗雌激素。每一成份的用藥時(shí)間長(zhǎng)短和用藥頻率可以按照方法1中的說(shuō)明進(jìn)行選擇。
已經(jīng)確定用本發(fā)明的聯(lián)合制劑進(jìn)行治療可以令人驚異地抑制迄今所觀察到的LHRH-類似物導(dǎo)致的骨質(zhì)密度減低、并且不會(huì)重新刺激其生長(zhǎng)已受抑制的子宮內(nèi)膜異位以及正常子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)。
本發(fā)明的藥物聯(lián)合制劑尤其適合于長(zhǎng)期治療子宮內(nèi)膜異位和子宮肌瘤以及其它類固醇(性)-激素相關(guān)的疾病，因?yàn)橐环矫婵梢员苊庹Ｇ闆r下用LHRH-類似物(增效劑和拮抗劑)治療時(shí)出現(xiàn)的副作用，另一方面可以重構(gòu)所喪失的骨質(zhì)(例如在LHRH-類似物治療結(jié)束后以組織選擇性抗雌激素用藥)。同時(shí)可以保障子宮內(nèi)膜異位的生長(zhǎng)抑制而不會(huì)刺激子宮內(nèi)膜。
方法1尤其優(yōu)選適合于長(zhǎng)期治療。
本發(fā)明藥物聯(lián)合制劑的制備方法例如是將LHRH-類似物和具組織選擇性雌激素作用的抗雌激素相互分開(kāi)地與通常的制藥學(xué)載體物質(zhì)、佐劑和/或添加劑一起配制，在此單個(gè)活性成份的用藥形式不一定必須等同。例如完全可以是聯(lián)合制劑的一種活性物質(zhì)口服用藥，而另一種活性物質(zhì)皮下或鼻內(nèi)用藥。
在口服生物可用性LHRH-類似物的情況下，也可以是二種活性物質(zhì)一起制成口服用藥劑型。同樣地也可以是分開(kāi)的口服劑型。
本發(fā)明的內(nèi)容還包括包裝單位(Verpackungseinheit)，它在肽類LHRH-類似物的情況下至少包括三個(gè)組成部份。它含有二種空間上分開(kāi)包裝的活性物質(zhì)，其中之一為L(zhǎng)HRH-類似物或LHRH-類似物的混合物，且另外一種活性物質(zhì)為具組織選擇性雌激素作用的抗雌激素。第三組成部份為用于給藥形式同時(shí)和/或在時(shí)間上順序用藥的使用說(shuō)明。
本發(fā)明的另一個(gè)內(nèi)容是LHRH-類似物或LHRH-類似物的混合物和具組織選擇性雌激素作用的抗雌激素的應(yīng)用，用于治療婦科疾病，尤其是治療子宮內(nèi)膜異位和子宮肌瘤。
通過(guò)以下實(shí)施例將進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但其內(nèi)容并非僅限于此。實(shí)施例實(shí)施例1以LHRH用藥和以Raloxifen用藥時(shí)對(duì)實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的大鼠子宮內(nèi)膜異位的影響1．1活性物質(zhì)分別單獨(dú)用藥與活性物質(zhì)同時(shí)用藥(聯(lián)合制劑)的比較方法將子宮內(nèi)膜片斷分別植入60只動(dòng)物腹腔的不同部位。
4周后檢查子宮內(nèi)膜異位的發(fā)展情況(囊狀子宮內(nèi)膜異位灶)。
接著對(duì)動(dòng)物用LHRH-拮抗劑安肽(0.5mg/動(dòng)物，每3天一次皮下用藥)和Raloxifen(3mg/動(dòng)物，每日一次口服)分別單獨(dú)用藥，或者將二種化合物聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行4周的治療。最后，比較子宮內(nèi)膜異位灶在治療前與4周治療后的大小。
LHRH-拮抗劑加Raloxifen的聯(lián)合應(yīng)用致使子宮內(nèi)膜異位完全退化，同時(shí)未出現(xiàn)明顯的骨質(zhì)減少。同時(shí)沒(méi)有子宮的雌激素反應(yīng)(沒(méi)有刺激子宮內(nèi)膜)。
比較之下，用LHRH-拮抗劑單獨(dú)治療盡管也可以使子宮內(nèi)膜異位灶完全退化，但同時(shí)也致使內(nèi)源性雌激素水平的降低，相當(dāng)于子宮切除的情況。出現(xiàn)明顯的骨質(zhì)密度減少和破骨細(xì)胞活性的增強(qiáng)。
單獨(dú)以Raloxifen用藥使子宮內(nèi)膜異位部分地退化。1．2LHRH-拮抗劑安肽和Raloxifen同時(shí)用藥和按照時(shí)間順序用藥對(duì)60只動(dòng)物在頭2周以LHRH-拮抗劑安肽和Raloxifen同時(shí)用藥，接著單獨(dú)以Raloxifen用藥2周。劑量按照1.1選用。
結(jié)果與活性物質(zhì)同時(shí)用藥一樣，顯示有子宮內(nèi)膜異位灶的完全退化而沒(méi)有骨質(zhì)的明顯減少。同時(shí)沒(méi)有子宮的雌激素反應(yīng)。1．3以聯(lián)合制劑按照時(shí)間順序用藥對(duì)60只動(dòng)物以LHRH-拮抗劑安肽用藥2周。LHRH用藥結(jié)束后接著以Raloxifen用藥2周。
該順序治療同樣地致使子宮內(nèi)膜異位灶100％退化而沒(méi)有骨質(zhì)密度的減低。實(shí)施例2按照類似于實(shí)施例1的方法，對(duì)40只動(dòng)物以LHRH-拮抗劑Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor)-D-Ala-NH2和Droloxifen用藥進(jìn)行治療。
可以得到與實(shí)施例1同樣的結(jié)果。
權(quán)利要求
1．藥物聯(lián)合制劑，它包括二種活性物質(zhì)，其中一種活性物質(zhì)為L(zhǎng)HRH-類似物或LHRH-類似物的混合物，而另一種活性物質(zhì)為具組織選擇性雌激素作用的抗雌激素。
2．按照權(quán)利要求1的聯(lián)合制劑，其特征為L(zhǎng)HRH-類似物為L(zhǎng)HRH-增效劑或LHRH-拮抗劑。
3．按照權(quán)利要求1或2的聯(lián)合制劑，其特征為L(zhǎng)HRH-類似物選自于化合物組亮丙瑞林、Cetrorelix、Buserelin、安肽、Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor)-D-Ala-NH2、Ramorelix、Zoladex或者其衍生物。
4．按照權(quán)利要求1至3之任一項(xiàng)的聯(lián)合制劑，其特征為L(zhǎng)HRH-類似物或LHRH-類似物的混合物具有口服生物可用性。
5．按照權(quán)利要求1至4之任一項(xiàng)的聯(lián)合制劑，其特征為L(zhǎng)HRH-類似物為非肽類LHRH-增效劑或LHRH-拮抗劑。
6．按照權(quán)利要求1至5之任一項(xiàng)的聯(lián)合制劑，其特征為抗雌激素選自于化合物組Raloxifen、Droloxifen、Centchroman或其衍生物。
7．按照權(quán)利要求1至6之任一項(xiàng)的聯(lián)合制劑，其特征為抗雌激素為Raloxifen型。
8．按照權(quán)利要求1至7之任一項(xiàng)的聯(lián)合制劑，其特征為二種活性物質(zhì)以分開(kāi)的用藥形式存在。
9．按照權(quán)利要求1至7之任一項(xiàng)的聯(lián)合制劑，其特征為二種活性物質(zhì)以共同的用藥形式存在。
10．藥物聯(lián)合制劑的制備方法，其特征為將LHRH-類似物或LHRH-類似物的混合物和具組織選擇性作用的抗雌激素共同或者相互分開(kāi)地與通常的制藥學(xué)載體物質(zhì)、佐劑和/或添加劑配制。
11．按照權(quán)利要求10的方法，其特征為將LHRH-類似物或LHRH-類似物的混合物和具組織選擇性雌激素作用的抗雌激素相互分開(kāi)地配制。
12．按照權(quán)利要求10的方法，其特征為將LHRH-類似物或LHRH-類似物的混合物和具組織選擇性雌激素作用的抗雌激素共同配制。
13．LHRH-類似物或LHRH-類似物的混合物和具組織選擇性雌激素作用的抗雌激素的應(yīng)用，用以治療婦科疾病，尤其是治療子宮內(nèi)膜異位和子宮肌瘤。
14．按照權(quán)利要求13的應(yīng)用，其特征為L(zhǎng)HRH-類似物和抗雌激素的用藥同時(shí)和/或在時(shí)間上順序進(jìn)行。
15．包裝單位，它含有二種空間上分開(kāi)包裝的活性物質(zhì)，其中活性物質(zhì)之一為L(zhǎng)HRH-類似物或LHRH-類似物的混合物，和另外一種活性物質(zhì)為具組織選擇性雌激素作用的抗雌激素，以及作為第三組成部分的用于給藥形式同時(shí)和/或在時(shí)間上順序用藥的使用說(shuō)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及由LHRH類似物和具有組織選擇性雌激素作用的抗雌激素構(gòu)成的聯(lián)合藥物制劑,以及其應(yīng)用于治療婦科疾病,尤其是治療子宮內(nèi)膜異位和子宮肌瘤。
文檔編號(hào)A61K31/44GK1209750SQ97191940
公開(kāi)日1999年3月3日 申請(qǐng)日期1997年1月29日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月29日
發(fā)明者K·斯多克曼, P·穆恩 申請(qǐng)人:舍林股份公司