專利名稱：驅(qū)蟲藥物復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種驅(qū)蟲藥物復(fù)方制劑。
目前常用的廣譜驅(qū)蟲藥物中除丙硫咪唑、甲苯咪唑、噻嘧啶等外，尚有復(fù)方甲苯咪唑(系甲苯咪唑與左旋咪唑的復(fù)方片劑)。國內(nèi)亦有采用丙硫咪唑、噻嘧啶、酚嘧啶三種藥物伍用或丙硫咪唑頓服后再加服兩次噻嘧啶驅(qū)除腸道線蟲的報(bào)道。但至今未見丙硫咪唑與噻嘧啶兩種藥物同時(shí)混合服用的報(bào)道，更無兩種藥物的復(fù)方制劑。
丙硫咪唑(Albendazole)，商品名為腸蟲清，已被世界衛(wèi)生組織推薦為治療腸道線蟲病的首選藥物之一，具有抗蟲譜廣，療效好等特點(diǎn)，但該藥殺蟲作用緩慢，蟲子不易很快死亡迅速排出，排蛔蟲可延至7天以上，尤其易刺激蛔蟲游走而導(dǎo)致劇烈腹痛，并易產(chǎn)生吐蛔蟲、膽道蛔蟲、胰腺炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)。噻嘧啶(Pyrantelpamoate)，商品名為抗蟲靈、疳病痊等，主要對蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲有良效，其特點(diǎn)之一是驅(qū)蟲作用快，服藥后蟲子迅速麻痹致死被排出，服藥后24小時(shí)排蟲達(dá)高峰，48小時(shí)基本排出，部分患者服藥后12小時(shí)左右即可見到蛔蟲排出，但該藥驅(qū)除鉤蟲、蟯蟲、鞭蟲的效果均不及丙硫咪唑。
本發(fā)明的目的在于提供一種服用方便的丙硫咪唑與噻嘧啶的復(fù)方制劑，它既克服了丙硫咪唑殺蟲作用緩慢所致的嚴(yán)重付反應(yīng)，又克服了噻嘧啶對某些腸道線蟲驅(qū)除效果差的缺點(diǎn)。
本發(fā)明提供了一種驅(qū)蟲藥物復(fù)方制劑，它含有有效劑量的丙硫咪唑和噻嘧啶作為有效成份，與合適的惰性固體或液體藥物載體形成的摻合物。
本發(fā)明的驅(qū)蟲藥物復(fù)方制劑可按制藥工業(yè)上已知的方法制備，即通過將丙硫咪唑和噻嘧啶與適當(dāng)?shù)亩栊怨腆w或液體藥物載體摻合而得?？梢灾瞥蛇m于口服或直腸給藥的復(fù)方劑型，適于口服的復(fù)方劑型可以是片劑、膠囊劑、粒劑、混懸劑、糖漿劑、適于直腸口藥的劑型可以是栓劑。上述制劑的有效成份含量最好是丙硫咪唑100～400毫克，噻嘧啶300～1500毫克。
口服復(fù)方片劑、膠囊劑、粒劑、可以含有制藥工業(yè)上常用的載體和/或輔劑。例如糖粉、淀粉、吸收劑(例如糊精)、崩解劑(例如吐溫-80)、潤滑劑(例如50%乙醇)、硬脂酸鎂等。
口服復(fù)方混懸劑、糖漿劑也可以含有制藥工業(yè)上常用的載體和/或輔劑。例如稀釋劑(例如水、蒸餾水、乙醇、聚乙二醇或甘油等)，常用的添加劑(例如助懸劑、防腐劑和矯味劑等)。
片劑、粒劑可按干法或濕法制粒工藝制備。膠囊可將化合物的適當(dāng)混合物填入到軟或硬的明膠囊中而制得。
混懸劑和糖漿劑可將化合物的適當(dāng)混合物加入摻有助懸劑、防腐劑等的稀釋劑中制成水溶液，所述稀釋劑最好為蒸餾水，助懸劑最好為西黃蓍膠，防腐劑最好為尼泊金乙、丙脂，糖漿中最好加入矯味劑，矯味劑為蔗糖。
適于直腸用的栓劑可將活性成分均勻地分布在熔化的栓劑基質(zhì)中(例如可可豆脂，WitepsolH15等)，然后將熔融物填到適合的模型中，冷卻后用鋁鉑或錫鉑將栓劑包裝。
采用丙硫咪唑與噻嘧啶兩種片劑同時(shí)混合服用進(jìn)行的現(xiàn)場驅(qū)蟲效果表明，成人服丙硫咪唑100毫克與噻嘧啶1500毫克及丙硫咪唑400毫克和噻嘧啶300毫克的兩種伍用方法，其驅(qū)鉤蟲效果均優(yōu)于單一常用劑量的丙硫咪唑和噻嘧啶，且排蟲快、付反應(yīng)小，克服了丙硫咪唑驅(qū)蟲作用緩慢所致的嚴(yán)重付作用和噻嘧啶對驅(qū)除某些腸道線蟲效果差的缺點(diǎn)。同時(shí)還證明上述兩種藥物伍用的兩種不同劑量的驅(qū)蟲效果相近，從而為研制兩種藥物合理伍用的復(fù)方制劑奠定了基礎(chǔ)。
噻嘧啶與丙硫咪唑伍用的復(fù)方制劑的驅(qū)蟲殺蟲作用可用下面試驗(yàn)證明。
1)小鼠的急性毒性試驗(yàn)按丙硫咪唑∶噻嘧啶＝200∶1000的比例的原粉懸液分別給小鼠灌胃和腹腔注射，LD50及其95%可信限分別為＞6克和498.88(366.77～681.72)毫克。按口服急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)屬低毒，腹腔注射的LD50大于擬用成人劑量的25倍以上，兩藥復(fù)方無增毒作用，灌胃后對肝、心、肺、腸、腎等主要臟器均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。
2)驅(qū)蟲藥物復(fù)方制劑的一般藥理試驗(yàn)經(jīng)腹腔麻醉的雜種犬按250毫克/公斤劑量(約為成人擬用劑量的13倍)經(jīng)十二指腸注入同急性毒性試驗(yàn)兩藥比例的原粉懸液，連續(xù)3小時(shí)觀察，對犬的血壓、心率、呼吸頻率和深度以及神經(jīng)系統(tǒng)均無影響。
3)驅(qū)蟲藥物復(fù)方制劑的動(dòng)物驅(qū)蟲藥效試驗(yàn)本復(fù)方制劑以50～500毫克/公斤劑量驅(qū)除大鼠巴西日圓線蟲(鼠鉤蟲)和蟯蟲的效果分別均達(dá)99.5～100%和100%，50毫克/公斤劑量的效果與250毫克/公斤的丙硫咪唑和噻嘧啶相當(dāng);本復(fù)方制劑在50～500毫克/公斤劑量范圍內(nèi)排蟲均較丙硫咪唑?yàn)榭?，灌藥?4小時(shí)排出巴西日圓線蟲和蟯蟲分別達(dá)83.9～99.7%和100%，而250毫克/公斤的丙硫咪唑僅分別達(dá)17.3%和51.4%。按本復(fù)方制劑人擬用劑量的1/2、×2、×4對實(shí)驗(yàn)犬的犬鉤蟲均有良好的驅(qū)除效果，犬鉤蟲減少率分別為99.2%、99.7%和100%;低劑量的驅(qū)蟲效果與人常用劑量兩倍的噻嘧啶組相近，而顯著優(yōu)于人常用劑量兩倍的丙硫咪唑組。受試大鼠和犬在服藥后均無明顯的藥物毒付反應(yīng)，本復(fù)方制劑顯示了增效的協(xié)同作用，具有用量小、抗蟲譜廣、驅(qū)蟲作用快、療效好等特點(diǎn)。
4)驅(qū)蟲藥物復(fù)方制劑的Ⅰ期臨床試驗(yàn)治前對22名成人健康自愿者進(jìn)行肝、腎功能、血液學(xué)、尿常規(guī)、心電圖等檢查后分別空腹服用驅(qū)蟲藥物復(fù)方片劑3片。服藥后對上述檢查項(xiàng)目進(jìn)行48小時(shí)的動(dòng)態(tài)觀察，結(jié)果顯示上述檢查項(xiàng)目指標(biāo)服藥前后均無明顯變化，其中治前谷丙轉(zhuǎn)氨酶偏高的兩例，治療亦無升高的趨勢。服藥后少數(shù)自愿者出現(xiàn)輕微的頭昏、上腹不適，腹瀉等，未經(jīng)處理自行消失。
5)驅(qū)蟲藥物復(fù)方制劑的Ⅱ期臨床試驗(yàn)本期試驗(yàn)分別在五個(gè)試點(diǎn)縣完成，除第一個(gè)點(diǎn)有本復(fù)方制劑的高劑量組和低劑量組外，其余四個(gè)點(diǎn)均為低劑量組，五個(gè)點(diǎn)均以常用劑量的丙硫咪唑組(成人服400毫克)和噻嘧啶組(成人服1500毫克)作為對照。復(fù)方制劑高劑量組1～2歲1.5片，3～6歲3片，7歲以上4.5片，低劑量組1～2歲1片，3～6歲2片，7歲以上3片，共治療1400余人。結(jié)果顯示，本復(fù)方制劑低劑量組驅(qū)除鉤蟲、蛔蟲、蟯蟲和鞭蟲的陰轉(zhuǎn)率分別為58.4～90.0%，94.4～100%，98.0～100%和17.6～55.2%，驅(qū)除鉤蟲效果顯著優(yōu)于丙硫咪唑和噻嘧啶(P均＜0.01)，驅(qū)除蛔蟲效果顯著優(yōu)于丙硫咪唑(P＜0.05)，驅(qū)除蟯蟲和鞭蟲效果均優(yōu)于噻嘧啶(P均＜0.05)。本復(fù)方制劑高劑量組的驅(qū)除鉤蟲效果又顯著優(yōu)于低劑量組(P＜0.01)。選擇上述四組腸道線蟲感染較重者各15例于服藥后逐日收集全大便進(jìn)行淘蟲，連續(xù)7天，淘蟲結(jié)果表明，高劑量組、低劑量組、噻嘧啶組服藥后第一天排鉤蟲和蛔蟲均達(dá)高峰，分別占排鉤蟲總數(shù)的84.9%、60.5%、85.3%;占排蛔蟲總數(shù)的90.4%、74.1%、65.5%，第二天分別達(dá)到排鉤蟲總數(shù)的97.4%、91.0%、99.7%，達(dá)到排蛔蟲總數(shù)100%、96.4%、100%，而丙硫咪唑組第一天排鉤蟲和蛔蟲分別為3.5%和0。第二天僅分別達(dá)到33.5%和14.3%。其中四例于服藥后第4天才開始排蛔蟲，有六例連續(xù)排蛔蟲至第6天，直至第7天仍有1例排出蛔蟲1條。本復(fù)方制劑低劑量組的付反應(yīng)率為9.8～20.0%與丙硫咪唑組和噻嘧啶組的付反應(yīng)率均無顯著差異(P均＞0.05)，本復(fù)方制劑高劑量組的付反應(yīng)率為26.2%，與同一試點(diǎn)觀察低劑量組的付反應(yīng)率20.0%比較，無顯著差異(P＞0.05)。除丙硫咪唑組由于蛔蟲游走所致1例劇烈腹痛、口吐蛔蟲2例和咽部游走感3例外、上述四組主要以頭昏、惡心、腹痛為多，但均屬輕微、未經(jīng)處理自行消失。
6)驅(qū)蟲藥物復(fù)方制劑的Ⅲ期臨床試驗(yàn)分三組采用片劑進(jìn)行普治，7歲以上三片，3～6歲二片，1～2歲一片，治療已逾70萬人，普遍反映排蟲快、驅(qū)蟲效果好，付反應(yīng)少而輕微，無蛔蟲游走所致的劇烈腹痛、也無口吐蛔蟲，膽道蛔蟲等嚴(yán)重付反應(yīng)。
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例一含有下述組分的片劑可用制藥工業(yè)已知的方法制備組分用量作用雙羥萘酸噻嘧啶1500g主藥丙硫咪唑100g主藥淀粉330g填充、崩解糖粉200g矯味、粘合糊精134g增加硬度、吸收吐溫-8023g崩解50%乙醇適量粘合、濕潤硬脂酸鎂23g潤滑制成0.77g/片×3000片實(shí)施例二:
含有下述組分的片劑可用制藥工業(yè)已知的方法制備:
組分用量作用雙羥萘酸噻嘧啶300g主藥丙硫咪唑400g主藥淀粉150g填充、崩解糖粉90g矯味、粘合糊精60g增加硬度、吸收吐溫-8010g崩解50%乙醇適量粘合、濕潤硬脂酸鎂10g潤滑制成0.34g/片×3000片實(shí)施例三:
含有下述組分的片劑可用制藥工業(yè)已知的方法制備:
組分用量作用雙羥萘酸噻嘧啶300g主藥丙硫咪唑300g主藥淀粉125g填充、崩解糖粉75g矯味、粘合糊精50g增加硬度、吸收吐溫-8010g崩解50%乙醇適量粘合、濕潤制成0.29g/片×3000片實(shí)施例四:
含有下述組分的片劑可用制藥工業(yè)已知的方法制備:
組分用量作用雙羥萘酸噻嘧啶1000g主藥丙硫咪唑200g主藥淀粉250g填充、崩解糖粉150g矯味、粘合糊精100g增加硬度、吸收吐溫-8020g崩解50%乙醇適量粘合、濕潤硬脂酸鎂20g潤滑制成0.58g/片×3000片實(shí)施例五:
含有下述組分的膠囊劑可用制藥工業(yè)已知的方法制備:
組分用量作用雙羥萘酸噻嘧啶300g主藥丙硫咪唑100g主藥淀粉500g賦形制成0.3g/囊×3000囊實(shí)施例六:
含有下述組分的顆粒劑可用制藥工業(yè)已知的方法制備:
組分用量作用雙羥萘酸噻嘧啶600g主藥丙硫咪唑400g主藥淀粉2500g賦形糖粉4000g矯味制成2.5g/包×3000包實(shí)施例七:
含有下述組分的混懸劑可用制藥工業(yè)已知的方法制備:
組分用量作用雙羥萘酸噻嘧啶520g主藥丙硫味唑280g主藥尼泊金乙、丙脂15g防腐西黃 膠 75g 助懸蒸餾水加至15000ml稀釋分裝成100ml/瓶×150瓶實(shí)施例八:
含有下述組分的糖漿劑可用制藥工業(yè)已知的方法制備:
組分用量作用雙羥萘酸噻嘧啶500g主藥丙硫咪唑300g主藥蔗糖2500g矯味尼泊金乙、丙脂15g防腐西黃 膠 75g 助懸蒸餾水加至15000ml稀釋分裝成100ml/瓶×150瓶實(shí)施例九:
含有下述組分的栓劑可用制藥工業(yè)已知的方法制備:
組分用量作用雙羥萘酸噻嘧啶300g主藥丙硫咪唑200g主藥可可豆油適量基質(zhì)制成1000顆本復(fù)方制劑一至八實(shí)施例治療鉤蟲陰轉(zhuǎn)率依次為丙硫咪唑組的1.02、1.70、1.35、1.76、1.30、1.43、1.73、1.40倍，除實(shí)施例一差異不顯著外，其余各實(shí)施例均與丙硫咪唑有極顯著性差異(P均＜0.01)，各實(shí)施例依次為噻嘧啶組的1.93、3.23、2.56、3.35、2.47、2.73、3.28、2.67倍，各實(shí)施例與噻嘧啶組之間均存在極顯著性差異(P＜0.01)。說明本復(fù)方制劑各實(shí)施例驅(qū)除鉤蟲的效果優(yōu)于丙硫咪唑和噻嘧啶。
本復(fù)方制劑一至八實(shí)施例治療蛔蟲陰轉(zhuǎn)率依次為丙硫咪唑組的1.00、1.00、0.98、1.00、0.88、0.98、1.00、0.99倍，依次為噻嘧啶組的1.03、1.03、1.01、1.02、0.90、1.01、1.03、1.02倍。結(jié)果說明除實(shí)施例五驅(qū)除蛔蟲的療效低于丙硫咪唑和噻嘧啶組外，其余各實(shí)施例均顯示很好的效果，驅(qū)蛔蟲的陰轉(zhuǎn)率均達(dá)98.0%以上，與丙硫咪唑組和噻嘧啶組無顯著差異(P＞0.05)。
本復(fù)方制劑各實(shí)施例治療鞭蟲的陰轉(zhuǎn)率依次為丙硫咪唑的0.74、1.39、1.23、1.23、0.65、1.14、1.42、1.29、2.41倍，除實(shí)施例五驅(qū)鞭蟲的效果低于丙硫咪唑組外，其余實(shí)施例組與丙硫咪唑組相近或顯著優(yōu)于丙硫咪唑組，依次為噻嘧啶組的2.04、3.83、3.39、3.37、1.80、3.13、3.92、3.54、6.64倍，顯示驅(qū)鞭蟲的效果均明顯優(yōu)于噻嘧啶(P＜0.05或＜0.01)。
本復(fù)方制劑各實(shí)施例治療蟯蟲的陰轉(zhuǎn)率依次為丙硫咪唑的0.98、1.00、0.99、0.98、0.88、0.98、1.00、0.97、1.00倍，除實(shí)施例五治療蟯蟲效果低于丙硫咪唑組外，其余各實(shí)施例與丙硫咪唑組的效果相似(P＞0.05)，依次為噻嘧啶的1.17、1.20、1.19、1.18、1.06、1.17、1.20、1.17、1.20倍，各實(shí)施例驅(qū)蟯蟲陰轉(zhuǎn)率均高于噻嘧啶，除實(shí)施例五外，其余各實(shí)施例組與噻嘧啶組間差異均極為顯著(P＜0.01)。
權(quán)利要求
1.一種驅(qū)蟲藥物復(fù)方制劑，其特征在于它含有有效劑量的丙硫咪唑和噻嘧啶作為有效成份，與合適的惰性固體或液體藥物載體形成的摻合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的驅(qū)蟲藥物復(fù)方制劑，其特征在于所述制劑具有驅(qū)蟲和殺蟲作用，它含有丙硫咪唑100～400毫克，噻嘧啶300～1500毫克作為有效成份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的驅(qū)蟲藥物復(fù)方制劑，其特征在于所述復(fù)方制劑的劑型有片劑、膠囊劑、粒劑、混懸劑、糖漿劑和栓劑。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于具有驅(qū)蟲和殺蟲作用的藥物復(fù)方制劑，它含有丙硫咪唑100～400毫克和噻嘧啶300～1500毫克作為有效成分。適用于治療鉤蟲、蛔蟲、蟯蟲、鞭蟲等腸道線蟲病，具有排蟲快，療效好、副反應(yīng)輕等優(yōu)點(diǎn)。驅(qū)除鉤蟲、蛔蟲、蟯蟲和鞭蟲的陰轉(zhuǎn)率分別達(dá)58.4—90.0％，94.4～100％，98.0～100％和17.6～55.2％。
文檔編號(hào)A61K31/505GK1091954SQ9311090
公開日1994年9月14日 申請日期1993年3月13日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月13日
發(fā)明者張德洪, 張孝蓉, 楊文錦, 唐中玖, 陳闖, 陳亞偉, 歐陽新, 靳明安, 熊淑仁, 賀國昭, 程達(dá)華 申請人:四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院寄生蟲病防治研究所, 四川省濟(jì)生制藥廠分廠, 熊淑仁, 賀國昭, 程達(dá)華