專利名稱：緩釋藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及緩釋藥物組合物且特別涉及植入物或小丸形式的緩釋組合物。更具體的說，本發(fā)明涉及可使藥物活性劑釋放率顯著增加的緩釋藥物組合物。
現(xiàn)有技術(shù)中已知許多藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。
例如，使用給藥入活體后不可降解的疏水性聚合物材料作為載體的控釋藥物制劑。存在兩種使藥物從這類制劑中控釋的方法；一種使用清蛋白這樣的添加劑(日本專利公開號(hào)(Tokkohei)No.61959/1995)，而另一種是通過形成由單獨(dú)的疏水性聚合物組成的外層(日本專利公開號(hào)(Tokkohei)No.187994/1995)。
然而，如果疾病適應(yīng)征要求達(dá)到高血藥濃度閾和/或要求轉(zhuǎn)運(yùn)多種藥物和/或要求在延長期限內(nèi)以高濃度持續(xù)緩釋，那么現(xiàn)有技術(shù)中已知的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)一般表現(xiàn)出不足的藥物攜帶能力。
盡管理論上能夠通過增加藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的一種或多種尺寸(例如長度或直徑)來增加轉(zhuǎn)運(yùn)的活性劑的量，但是它不會(huì)達(dá)到預(yù)計(jì)的效果，例如照此可以導(dǎo)致對(duì)所治療動(dòng)物有害乃至致命的″劑量傾倒″。另一方面，大尺寸的裝置甚至可能阻礙它應(yīng)用于相對(duì)較大的動(dòng)物，特別是牛。
例如，可以將這類藥物轉(zhuǎn)運(yùn)植入物經(jīng)皮下放置在動(dòng)物的耳內(nèi)。這對(duì)植入物尺寸過大的情況而言從外形上來說是不可能的。
此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多植入物的應(yīng)用不會(huì)提供成功治療所治療適應(yīng)征要求的血藥濃度閾。這一方法因所用植入物總體積的原因也受到限制。
因此，本發(fā)明的目的是克服或至少緩解與現(xiàn)有技術(shù)相關(guān)的一種或多種困難和缺陷。
本發(fā)明在第一個(gè)方面中提供了緩釋裝置，包括多個(gè)緩釋小植入物或小丸；每一植入物包括
緩釋支持物；和所述緩釋支持物中或其上攜帶的藥物活性組合物；所述藥物活性組合物包括至少一種藥物活性成分及其載體；每一植入物分別具有不足的大小和/或有效負(fù)荷來提供預(yù)定所需的藥物活性成分的血藥濃度閾，以治療選擇的適應(yīng)征。
申請(qǐng)人已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)可以使用一系列各自很少或無治療所述適應(yīng)征價(jià)值的小植入物或小丸達(dá)到治療特定適應(yīng)征、例如疾病所需的藥物活性成分的血藥濃度閾。
優(yōu)選所述緩釋裝置可以提供藥物活性成分的幾乎零級(jí)釋放。
優(yōu)選所述多緩釋小植入物或小丸的組合可以提供的藥物活性成分的血藥濃度至少等于例如約1-24周、優(yōu)選1-4周延長期限內(nèi)伊維菌素活性成分的預(yù)定閾值。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述多個(gè)緩釋小植入物或小丸可以具有兩種或多種不同大小，使得它們將約1.25-3倍于所需血藥濃度閾的藥物活性成分血藥濃度提供延長(盡管相對(duì)較短)時(shí)間期限、例如約1-4周且還在較長時(shí)間期限，例如約4-52周提供藥物活性成分在所需血藥濃度閾或接近血藥濃度閾。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中提供了緩釋試劑盒，包括為單一治療中轉(zhuǎn)運(yùn)的包裝的多個(gè)緩釋小植入物或小丸；每一小植入物或小丸包括緩釋支持物；和所述緩釋支持物中或其上攜帶的所述藥物活性組合物；所述藥物活性組合物包括至少一種藥物活性成分及其載體；每一植入物分別具有不足的大小來提供預(yù)定所需的藥物活性成分的血藥濃度閾，以治療選擇的適應(yīng)征。
優(yōu)選將所述小植入物或小丸制成如上所述至少兩種不同大小。
更優(yōu)選將所述小植入物或小丸制成
第一種大小，它在相對(duì)較短的第一種期限提供約1.25-3倍于所需血藥濃度閾的藥物活性成分血藥濃度；和第二種大小，它在較長的第二時(shí)間期限提供所需血藥濃度閾或接近血藥濃度閾的藥物活性成分的血藥濃度。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，每一小植入物包括含藥物活性成分的內(nèi)層；和不透水的外層。
任選所述緩釋試劑盒進(jìn)一步包括緩釋轉(zhuǎn)運(yùn)裝置。例如，在獸藥應(yīng)用中，可以將用于皮下轉(zhuǎn)運(yùn)標(biāo)準(zhǔn)大小小丸的注射器用作緩釋轉(zhuǎn)運(yùn)裝置。
可以將多個(gè)小丸裝入標(biāo)準(zhǔn)注射器所用的單一藥筒，然后用該注射器將各個(gè)小丸分散在所治療的動(dòng)物體內(nèi)。
在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的形式中，可以將所述多個(gè)緩釋植入物包裝入可生物降解的護(hù)套內(nèi)。這種可生物降解的護(hù)套可以由水溶性物質(zhì)制成。
所述可生物降解的護(hù)套中所用的水溶性物質(zhì)可以選自下述水溶性物質(zhì)中的一種或多種。
本發(fā)明的每一緩釋小丸可以是可生物降解的。
本發(fā)明的每一緩釋小丸可以是覆蓋的棒或基質(zhì)型。優(yōu)選覆蓋的棒樣形狀。
例如，每一緩釋小丸可以約為單一棒形植入物長度的0.1-0.5倍、優(yōu)選約為0.20-0.40倍且能夠隨所選擇的藥物活性成分的不同提供所需的血藥濃度閾。
例如，在獸藥應(yīng)用中，典型的牛植入物是以″Revalor″商品名銷售并含有乙酸群勃龍(trembolone acetate)和雌二醇作為藥物活性成分的產(chǎn)品。該植入物具有4mm×4mm大小。本發(fā)明的等同植入物可以具有4mm×2mm大小。
在人中，典型的植入物是以″Norplant″商品名銷售并含有左旋甲炔諾酮作為活性成分的產(chǎn)品。該植入物具有02.4mm直徑和34mm長。本發(fā)明的等同植入物可以具有2.4mm×10mm大小。
如上所述小丸或植入物可顯示出兩種或多種不同大小。一般來說，小植入物越長，則維持緩釋的時(shí)間越長，但獲得的最高血藥濃度越小。
所述緩釋轉(zhuǎn)運(yùn)裝置可以采用覆蓋棒或分散基質(zhì)結(jié)構(gòu)。這類多個(gè)小丸系統(tǒng)允許在延長期限內(nèi)用藥物活性成分治療疾病，而在此之前，這類藥物活性成分因不能在延長時(shí)間期限內(nèi)達(dá)到所需有效血藥濃度閾并維持該血藥濃度而尚未應(yīng)用于這類適應(yīng)征。
優(yōu)選所述緩釋轉(zhuǎn)運(yùn)裝置可以提供藥物活性成分的大約零級(jí)釋放。
例如，在獸藥應(yīng)用中，所述藥物活性成分伊維菌素是不小于90％的伊維菌素H2B1a和不大于5％伊維菌素H2B1b的分別具有875.10和861.07分子量的混合物。伊維菌素是用于預(yù)防和治療動(dòng)物寄生蟲感染的有效大環(huán)內(nèi)酯二糖抗寄生蟲藥。該化合物對(duì)內(nèi)部和外部寄生蟲均具有活性且可有效抗節(jié)肢動(dòng)物、昆蟲、線蟲、絲蟲總科、扁形動(dòng)物和原生動(dòng)物。
所述緩釋支持物可以采用支持物基質(zhì)或棒、優(yōu)選覆蓋棒結(jié)構(gòu)形式。該緩釋支持物可以采用端部開口的圓柱形棒形式。
所述緩釋支持物可以由可生物降解或生物相容性材料、優(yōu)選生物相容性疏水材料制成。所述生物相容性材料可以選自聚酯類、聚氨基酸、硅氧烷、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和聚乙烯醇類。優(yōu)選所述緩釋支持物是硅氧烷材料。優(yōu)選硅氧烷棒。所述硅氧烷材料可以是例如國際專利申請(qǐng)PCT/GB99/01185中所述多孔硅氧烷或生物硅氧烷材料，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。可以使用中孔、微孔或多晶硅或其混合物。
可以用于本發(fā)明的可生物降解的聚合物可以以下列物質(zhì)為典型，但并不限于它們聚酯類，諸如聚(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)等；和疏水性聚氨基酸，諸如polyaranin、聚亮氨酸等；聚酐；聚(甘油-癸二酸酯)(PGS)；百樸(Biiopol)等。疏水性聚氨基酸指的是由疏水性氨基酸制備的聚合物。
可以用于本發(fā)明的不可生物降解的聚合物可以以下列物質(zhì)為典型，但并不限于它們硅氧烷、聚四氟乙烯類、聚乙烯類、聚丙烯類、聚氨基甲酸酯類、聚丙烯酸酯類、諸如聚甲基丙烯酸甲酯類等這樣的聚甲基丙烯酸酯類、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等。
可以更優(yōu)選使用申請(qǐng)人的未審澳大利亞臨時(shí)專利申請(qǐng)PR7614(將該文獻(xiàn)的全部公開內(nèi)容引入本文作為參考)的硅氧烷高彈體。例如，所述硅氧烷高彈體可以由包括熱解法二氧化硅作為強(qiáng)化填充劑的甲基-乙烯基硅氧烷聚合物制成。
如上所述藥物活性組合物包括至少一種藥物活性成分。該藥物活性成分可以以一種或多種下列活性成分為典型，但并不限于它們丙酮血癥在制劑組織代謝藥麻醉劑止痛藥抗酸劑抗關(guān)節(jié)炎藥抗體 抗驚厥劑抗真菌藥 抗組胺藥抗感染藥 消炎藥抗菌劑抗寄生蟲藥抗原生動(dòng)物藥 抗?jié)兯幙共《舅? 行為調(diào)節(jié)藥生物藥血液和血液替代品支氣管擴(kuò)張藥和祛痰藥 癌癥療法和相關(guān)藥物心血管藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物抑球蟲藥和殺球蟲藥(coccidiocidals)避孕藥造影劑糖尿病療法利尿藥生育藥生長激素 生長促進(jìn)劑補(bǔ)血藥止血藥激素替代療法 激素和類似物免疫刺激劑礦物質(zhì)肌肉松弛劑天然產(chǎn)物滋補(bǔ)藥和營養(yǎng)藥肥胖療法眼藥 骨質(zhì)疏松藥疼痛療法 肽和多肽呼吸藥物 鎮(zhèn)靜劑和安定劑移植物尿酸化劑疫苗和佐劑維生素所述藥物活性成分可以包括水不溶性藥物、水溶性藥物或其混合物。
用于本發(fā)明緩釋組合物的水溶性藥物活性成分包括諸如肽、多肽、蛋白質(zhì)、糖蛋白、多糖和核酸這樣的藥物。
本發(fā)明特別適合于甚至在極小量下仍然極具活性且希望其持續(xù)長期給藥的藥物。當(dāng)以實(shí)際上增加用量使用時(shí)，可以將這類藥物應(yīng)用于迄今為止尚不能在延長期限內(nèi)治療的疾病適應(yīng)征。所述藥物可以以一種或多種選自下列的藥物為典型，但并不限于它們細(xì)胞因子(例如干擾素和白細(xì)胞介素)、造血因子(例如集落刺激因子和紅細(xì)胞生成素)、激素(例如生長激素，生長激素釋放因子、降鈣素、黃體生成激素、黃體生成素釋放激素和胰島素)、生長因子(例如生長調(diào)節(jié)素、神經(jīng)生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長因子和肝細(xì)胞增殖因子)；細(xì)胞粘著因子；免疫抑制劑；酶(例如天冬酰胺酶、超氧化物歧化酶、組織纖溶酶原激活因子、尿激酶和尿激酶原)、凝血因子(例如凝血因子VIII)、涉及骨代謝的蛋白質(zhì)(例如BMP(骨形態(tài)發(fā)生蛋白))和抗體。
干擾素可以包括α-、β-、γ-或任意其它干擾素或其任意組合。同樣，白細(xì)胞介素可以是IL-1、IL-2、IL-3等且集落刺激因子可以是多-CSF(多能CSF)、GM-CSF(粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞CSF)、G-CSF(粒細(xì)胞CSF)、M-CSF(巨噬細(xì)胞CSF)等。
還特別優(yōu)選疫苗。用于本發(fā)明緩釋轉(zhuǎn)運(yùn)裝置的疫苗可以以選自針對(duì)下列病原體或疾病的疫苗的一種或多種為典型，但并不限于它們腺病毒 炭疽BCG衣原體霍亂 circovirus
經(jīng)典型豬瘟 冠狀病毒白喉-破傷風(fēng)(兒童DT)白喉-破傷風(fēng)(成人tD)犬瘟病毒 DTaPDTP大腸桿菌艾美球菌屬(球蟲病) 貓免疫缺陷病毒貓白血病毒 口蹄疫嗜血桿菌屬 甲型肝炎乙型肝炎 乙型肝炎/Hib皰疹病毒 Hib流感 日本腦炎Lyme氏疏螺旋體病 麻疹麻疹-風(fēng)疹 腦膜炎MMR流行性腮腺炎支原體 副流感病毒細(xì)小病毒 巴氏菌屬百日咳 鼠疫病毒鼠疫 肺炎球菌脊髓灰質(zhì)炎(OPV)脊髓灰質(zhì)炎(IPV)假狂犬病 狂犬病呼吸道合胞病毒 輪狀病毒風(fēng)疹 沙門菌屬破傷風(fēng) 傷寒水痘 黃熱病可以用于本發(fā)明藥物活性組合物的藥物可以進(jìn)一步以低分子量藥物為典型，諸如水溶性抗癌藥、抗生素、消炎藥、烷基化劑和免疫抑制劑。這些藥物的實(shí)例包括多柔比星、博來霉素、絲裂霉素、氟尿嘧啶、硫酸培洛霉素、鹽酸柔紅霉素、羥基脲、新制癌菌素、西佐喃、雌莫司汀磷酸酯鈉、卡鉑、β-內(nèi)酰胺、四環(huán)素、氨基糖苷和磷霉素(phosphomycin)。
本發(fā)明的藥物活性組合物可以含有兩種或多種藥物，這取決于疾病和施用方法。
例如，在用于控制寄生蟲感染的獸藥中，可以使用伊維菌素與吡喹酮的組合或折侖諾與群勃龍的組合。
可以用于本發(fā)明緩釋轉(zhuǎn)運(yùn)裝置的水不溶性藥物活性成分包括親脂性藥物。
親脂性藥物可以是任意的親脂性物質(zhì)，條件是它作為制劑劑型在該制劑所給予的動(dòng)物或人體溫下是固態(tài)。本文所用的術(shù)語″親脂性″指的是物質(zhì)在水中的溶解度低，特別包括第13版日本藥典(1996)中所述下列性質(zhì)實(shí)際上不溶(需要大于或等于10000ml溶劑量來溶解1g或1ml溶質(zhì))；極難溶解(需要大于或等于1000ml且小于10000ml溶劑量來溶解1g或1ml溶質(zhì))；或難溶(需要大于或等于100ml且小于1000ml溶劑來溶解1g或1ml溶質(zhì))。
親脂性藥物的具體實(shí)例包括、但不限于選自以下的一種或多種抗寄生蟲藥(例如阿弗菌素、伊維菌素、螺旋霉素)、抗菌藥(例如頭孢噻呋、阿莫西林、紅霉素、土霉素和林可霉素)、消炎藥(例如地塞米松和保泰松)、激素(例如左甲狀腺素)、腎上腺皮質(zhì)類固醇(例如棕櫚酸地塞米松、曲安奈德和乙酸鹵潑尼松)、非甾類消炎藥(例如吲哚美辛和阿司匹林)、動(dòng)脈閉塞治療劑(例如前列腺素E1)、抗癌藥(例如放線菌素和道諾霉素)、糖尿病治療劑(例如醋磺己脲)和骨病治療劑(例如雌二醇)。
隨疾病或施用方法的不同，可以含有多種親脂性藥物。除具有直接治療作用的親脂性藥物外，所述藥物還可以是具有生物活性的物質(zhì)且這類物質(zhì)在促進(jìn)或誘導(dǎo)生物活性時(shí)包括用于疫苗的佐劑、例如皂苷。在這類情況中，用佐劑將疫苗導(dǎo)入植入物產(chǎn)生了緩釋疫苗制品。
如上所述，本發(fā)明的藥物活性組合物進(jìn)一步包括用于藥物活性成分的載體。
可以選擇所述藥物載體以使藥物活性成分在延長時(shí)間期限內(nèi)從所述組合物中釋放。
所述載體可以包括水溶性物質(zhì)。
水溶性物質(zhì)是在控制水滲入藥物分散體內(nèi)部方面起作用的物質(zhì)。對(duì)水溶性物質(zhì)沒有限制，條件是它在對(duì)所給予的動(dòng)物或人的體溫下是固態(tài)(為制劑劑型)且是生理上可接受的水溶性物質(zhì)。
可以使用一種水溶性物質(zhì)或兩種或多種水溶性物質(zhì)的組合。所述水溶性物質(zhì)可以選自一種或多種下列物質(zhì)合成聚合物(例如聚乙二醇、聚乙烯聚丙烯二醇)、糖(例如蔗糖、甘露糖醇、葡萄糖、硫酸軟骨素鈉)、多糖(例如葡聚糖)、氨基酸(例如甘氨酸和丙氨酸)、無機(jī)鹽(例如氯化鈉)、有機(jī)鹽(例如檸檬酸鈉)和蛋白質(zhì)(例如明膠和膠原蛋白及其混合物)。
此外，當(dāng)所述水溶性物質(zhì)是既溶于有機(jī)溶劑又溶于水的兩親物質(zhì)時(shí)，它具有例如通過改變親脂性藥物的溶解度來控制其釋放的作用。兩親物質(zhì)包括、但不限于一種或多種選自下列的物質(zhì)聚乙二醇或其衍生物、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇或其衍生物、糖的脂肪酸酯和烷基硫酸鈉且更具體的說是聚乙二醇、聚氧硬脂酸酯40、聚氧乙烯[196]聚氧丙烯[67]二醇、聚氧乙烯[105]聚氧丙烯[5]二醇、聚氧乙烯[160]聚氧丙烯[30]二醇、脂肪酸的蔗糖酯、十二烷基硫酸鈉、油酸鈉、氯化鈉和脫氧膽酸鈉(或脫氧膽酸鈉(DCA))，其平均分子量超過1500。
優(yōu)選聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖、氯化鈉或DCA或其兩種或多種的混合物。
此外，所述水溶性物質(zhì)可以包括屬于水溶性的且在體內(nèi)具有任何活性的物質(zhì)，諸如低分子量藥物、肽、蛋白質(zhì)、糖蛋白、多糖或用作疫苗的抗原物質(zhì)，即水溶性藥物。
所述藥物載體按重量計(jì)可以約占所述藥物活性組合物總重的1％-30％、優(yōu)選約占所述藥物活性組合物總重的10％-20％。
每一緩釋植入物或小丸可以包括其它載體或賦形劑、潤滑劑、填充劑、增塑劑、粘合劑、色素和穩(wěn)定劑。
合適的填充劑可以選自滑石、二氧化鈦、淀粉、高嶺土、纖維素(微晶纖維素或粉)及其混合物。
合適的粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素及其混合物。
本發(fā)明的緩釋植入物可以具有棒樣形狀，例如，它可以選自圓柱體、棱柱體和橢圓柱體。當(dāng)使用注射器型工具給藥時(shí)，優(yōu)選圓柱形裝置，因?yàn)樽⑸淦黧w和注射器針頭一般具有圓柱形狀。
可以按照申請(qǐng)人的標(biāo)題為“緩釋藥物組合物的制備”的未審澳大利亞臨時(shí)專利申請(qǐng)PR7614制備本發(fā)明的緩釋植入物，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
從權(quán)利要求部分看，本發(fā)明藥物制劑的內(nèi)層可以含有包含不同水溶性藥物的兩層或多層。這些層可以采用具有單重心的同心圓形式或可以作為相應(yīng)重心位于橫截面不同點(diǎn)上的多數(shù)量內(nèi)層出現(xiàn)。當(dāng)所述藥物制劑含有一層以上內(nèi)層時(shí)，內(nèi)層中可以存在一種或多種藥物。例如，可以包含所述藥物，使得每層含有不同的藥物或一層或所有內(nèi)層中含有一種以上藥物。
例如，就皮下給藥而言，本發(fā)明藥物制劑的尺寸可以相對(duì)較小，例如1/4-1/10正常大小。例如使用注射器類型的工具，所述構(gòu)造可以是圓柱形且在這種情況中，橫截面直徑優(yōu)選為0.2-15mm，軸長優(yōu)選約為0.2-7.5mm、優(yōu)選約為0.5-5mm、更優(yōu)選約為1-4mm。
本發(fā)明的緩釋植入物可以優(yōu)選具有雙層結(jié)構(gòu)以便實(shí)現(xiàn)長期零級(jí)釋放。這種雙層結(jié)構(gòu)可以包括含有藥物活性成分的內(nèi)層；和不透水的外層。
不透水的外層可以由硅氧烷材料制成。更優(yōu)選不透水的外層可以由包括液體硅氧烷成分的液體包衣組合物制成。
申請(qǐng)人令人意外地發(fā)現(xiàn)具有雙層結(jié)構(gòu)的緩釋小植入物表現(xiàn)出令人意外的釋放分布。與預(yù)計(jì)的相反，最大血清濃度隨植入物的長度改變，并非僅隨維持緩釋的時(shí)間期限改變(參見表9)。盡管不希望受到理論限制，但是據(jù)推定，特別就小分子而言，釋放不僅從覆蓋的棒形植入物的開口端發(fā)生、而且通過不透水的外層發(fā)生。
這類緩釋機(jī)理通過單純改變植入物長度在設(shè)計(jì)釋放率和時(shí)間上提供了明顯的自由度。因此，例如，可以包括不同大小的植入物以轉(zhuǎn)運(yùn)不同的所需治療方案。
如果使用雙層結(jié)構(gòu)，那么可以分別或同時(shí)制備含藥物的內(nèi)層和不透水的外層。例如，可以通過下列方法制成在裝置橫截面上具有單重心的圓柱形緩釋裝置(1)開始制備棒形內(nèi)層，隨后用含有液體的溶解的外層材料對(duì)所述棒進(jìn)行包衣并干燥；(2)將制成的內(nèi)層分別插入由外層材料制成的管；或(3)使用噴嘴同時(shí)擠出和模壓內(nèi)層和外層。
然而，制備方法并不限于這些實(shí)例。如果不能通過單一操作獲得不透水的外層，那么例如必須重復(fù)外層制備工藝，直到水不能透過為止。在任何情況中，隨后將所得組合物切成合適的長度。連續(xù)切割產(chǎn)生帶有兩端開口的本發(fā)明緩釋裝置。
理想的棒樣植入物包括外包衣層。應(yīng)將該外層的厚度選作材料特性和所需釋放率的函數(shù)。外層厚度并不關(guān)鍵，條件是外層的特定功能得到滿足。外層的厚度優(yōu)選0.05mm-3mm、更優(yōu)選0.05mm-0.25mm且甚至更優(yōu)選0.05mm-0.1mm。
可以通過將藥物制劑的-端浸入溶解外層材料的溶液并干燥它或通過用由外層材料制成的帽覆蓋藥物制劑的一端來制備僅在一端帶有開口端的藥物制劑。此外，該制備方法可以包括將內(nèi)層插入分別產(chǎn)生的在一端上有封閉端的外層封套內(nèi)且還在所述封套中形成內(nèi)層。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了治療或預(yù)防性治療需要治療的動(dòng)物(包括人)適應(yīng)征的方法，該方法包括對(duì)所述動(dòng)物給予緩釋轉(zhuǎn)運(yùn)裝置的步驟，所述緩釋轉(zhuǎn)運(yùn)裝置包括多個(gè)緩釋小植入物或小丸；每一小植入物包括緩釋支持物；和所述緩釋支持物中或其上攜帶的藥物活性組合物；所述藥物活性組合物包括
至少一種藥物活性成分及其載體；每一植入物分別具有不足的大小來提供預(yù)定所需藥物活性成分的血藥濃度閾，以治療選擇的適應(yīng)征。
如上所述，已見發(fā)現(xiàn)當(dāng)與現(xiàn)有技術(shù)相比時(shí)，可以通過本發(fā)明的緩釋轉(zhuǎn)運(yùn)裝置增加藥物的有效負(fù)荷。例如，可以使用本發(fā)明的裝置治療在延長時(shí)間期限內(nèi)迄今為止不能治療的疾病。
例如，在患有諸如蜱這樣的寄生蟲感染的動(dòng)物中，可以使用包括諸如伊維菌素這樣的抗寄生蟲藥的緩釋轉(zhuǎn)運(yùn)裝置治療動(dòng)物。迄今為止尚不能使用緩釋手段實(shí)現(xiàn)使這類寄生蟲疾病得到治療的所需血藥濃度閾值，因?yàn)槭褂眠@類機(jī)理不能達(dá)到所需的血藥濃度閾值。
優(yōu)選將所述小植入物或小丸制成至少兩種不同大小。
更優(yōu)選將所述小植入物或小丸制成第一種大小，它在第一相對(duì)較短的期限提供約1.25-3倍于所需血藥濃度閾的藥物活性成分的血藥濃度；和第二種大小，它在第二較長的時(shí)間期限提供所需血藥濃度閾或接近血藥濃度閾的藥物活性成分的血藥濃度。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，每一小植入物包括含藥物活性成分的內(nèi)層；和不透水的外層。
給藥方法可以包括皮下或肌內(nèi)注射、真皮內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射、眼內(nèi)或耳內(nèi)、鼻內(nèi)插入或留置、陰道內(nèi)插入或留置(intradwelling)、直腸內(nèi)插入或留置，例如作為栓劑給藥或使用口服給藥。
所治療的動(dòng)物可以選自綿羊、牛、山羊、馬、駱駝、豬、狗、貓、白鼬、家兔、有袋類動(dòng)物、水牛、yacks、靈長類、人、包括雞、鵝和火雞的鳥類、包括大鼠和小鼠的嚙齒動(dòng)物、魚、爬行動(dòng)物等。
本發(fā)明的方法特別適合于較大的動(dòng)物，例如牛、綿羊、豬、狗和人，其中需要高劑量達(dá)到成功治療所選擇的疾病適應(yīng)征所需的藥物活性成分的血藥濃度閾。
現(xiàn)在參照所附的實(shí)施例來更詳細(xì)地描述本發(fā)明。然而，應(yīng)理解下面的描述僅是解釋性的且不應(yīng)以任何方式將它們看作對(duì)上述本發(fā)明概要的限定。
實(shí)施例1生產(chǎn)表1中指定比例的伊維菌素和載體物質(zhì)的混合物。將所得固體粉碎并過篩(212μm)。將由此獲得的一部分粉末和SilasticTM藥用級(jí)ETR高彈體Q7-4750成分A和SilasticTM藥用級(jí)ETR高彈體Q7-4750成分B混合成藥物分散成分。將SilasticTM藥用級(jí)ETR高彈體Q7-4750成分A和SilasticTM藥用級(jí)ETR高彈體Q7-4750成分B混合成包衣層成分。通過從雙螺桿擠壓機(jī)擠出來模壓由此獲得的藥物分散成分和包衣層成分，所述雙螺桿擠壓機(jī)能夠使它們通過擠出被模壓，使得所述藥物分散體以同心方式被包衣層包衣并在室溫下穩(wěn)定固化，將其切割而得到圓柱形制劑1(該制劑的長度為500mm，該制劑的直徑為3或4mm)。
表1
縮寫CR＝覆蓋的棒M＝基質(zhì)IVM＝伊維菌素
PEPPG＝聚氧乙烯聚氧丙烯二醇DCA＝脫氧膽酸鈉SUC＝蔗糖然后將圓柱形制劑1切成入表2-5A中所示的不同長度以提供本發(fā)明的緩釋小丸。
實(shí)驗(yàn)1對(duì)包括狗、綿羊和牛在內(nèi)的不同動(dòng)物經(jīng)皮下給予制劑1，通過頸靜脈從動(dòng)物體內(nèi)采集全血且就大鼠而言在測定的當(dāng)天在乙醚麻醉狀態(tài)下進(jìn)行該步驟，然后通過高效液相色譜法測定血漿中伊維菌素的濃度。
表2A-牛
表2B-牛
表2B續(xù)
表2B續(xù)
表3A-綿羊
表3B-綿羊
表4A-狗
表4B-狗
表4B續(xù)
表5A-狗
縮寫CR＝覆蓋的棒M＝基質(zhì)IVM＝伊維菌素PEPPG＝聚氧乙烯聚氧丙烯二醇DCA＝脫氧膽酸鈉SUC＝蔗糖NT＝未測試NS＝無樣品實(shí)施例2大鼠實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方案將大鼠(Sprague Dawley)分成7組并植入不同長度的相當(dāng)于2-20mg/kg終劑量伊維菌素(1-10mg/大鼠)的植入物。在不同時(shí)間點(diǎn)處處死來自各組的單只大鼠并采集血清樣品。
將不同長度的植入物中的起始伊維菌素含量列在表6中且表7中詳述了制劑。
表6切成不同長度的起始伊維菌素(mg)
表7測試的植入物制劑
將所得結(jié)果列在表8和9中。
表8組重量和伊維菌素劑量(mg/kg)
表9伊維菌素血清濃度(μg/ml)
結(jié)論1.本發(fā)明主題的植入物的應(yīng)用(將單一的較大植入物分成多個(gè)小植入物)導(dǎo)致在較短時(shí)間范圍內(nèi)伊維菌素的血清濃度較高(參見表9)。
2.較大植入物的應(yīng)用(例如1.5或2cm)使較高的血清濃度在較長時(shí)間范圍內(nèi)得到維持，然而，如果將同樣大的植入物分成多個(gè)小植入物(例如0.2cm或0.4cm)，那么峰值血清濃度僅為所達(dá)到峰值血清濃度的″1/3″。
3.表9中的結(jié)果清楚地表明(a)本發(fā)明主題的植入物的應(yīng)用導(dǎo)致IVM從較小植入物中更快速釋放；(b)所有植入物均從覆蓋棒端和覆蓋棒側(cè)釋放伊維菌素(由此當(dāng)植入物長度增加時(shí)獲得較高的血清濃度)。這意味著盡管存在不透水的硅層，但是IVM可以通過覆蓋棒的壁擴(kuò)散。
可以理解的是本說明書中公開和定義的本發(fā)明可以擴(kuò)展至從本文或附圖
中所述或顯而易見的各特征中的兩種或多種的所有可選組合。所有這些不同的組合構(gòu)成了本發(fā)明的各種可選的方面。
還應(yīng)理解本說明書中所用的術(shù)語″包括″(或其語法上的變化形式)等同于術(shù)語″包含″且不應(yīng)將其視為排除存在其它成分或特征。
權(quán)利要求
1.緩釋裝置，包括多個(gè)緩釋小植入物或小丸；每一小植入物包括緩釋支持物；和所述緩釋支持物中或其上攜帶的藥物活性組合物；所述藥物活性組合物包括至少一種藥物活性成分及其載體；每一植入物分別具有不足的大小和/或有效負(fù)荷來提供預(yù)定所需的藥物活性成分的血藥濃度閾，以治療選擇的適應(yīng)征。
2.權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中每一小植入物是未覆蓋的或覆蓋的棒或是基質(zhì)型。
3.權(quán)利要求2的緩釋裝置，其中每一小植入物包括含有藥物活性成分的內(nèi)層；和不透水的外層。
4.權(quán)利要求3的緩釋裝置，其中每一小植入物采用帶有不透水的包衣層的擠壓的棒的形式。
5.權(quán)利要求4的緩釋裝置，其中所述不透水的包衣層由包括液體硅氧烷成分的液體包衣組合物制成。
6.權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中每一小植入物約為單一棒形植入物長度的0.1-0.5倍且能夠隨所選擇的藥物活性成分的不同提供所需的血藥濃度閾。
7.權(quán)利要求6的緩釋裝置，其中每一小植入物約為單一棒形植入物長度和/或直徑的0.20-0.5倍且能夠隨所選擇的藥物活性成分的不同提供所需的血藥濃度閾。
8.權(quán)利要求7的緩釋裝置，其中每一小植入物一般具有圓柱形構(gòu)造，其橫截面直徑約為0.2-15mm且軸長約為0.2-7.5mm。
9.權(quán)利要求8的緩釋裝置，其中每一小植入物的軸長約為0.5-5mm。
10.權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中將所述小植入物或小丸制成至少兩種不同大小。
11.權(quán)利要求10的緩釋裝置，其中將小植入物或小丸制成第一種大小，它在第一相對(duì)較短時(shí)間期限提供約1.25-3倍于所需血藥濃度閾的藥物活性成分的血藥濃度；和第二種大小，它在第二較長的時(shí)間期限提供所需血藥濃度閾或接近血藥濃度閾的藥物活性成分的血藥濃度。
12.權(quán)利要求11的緩釋裝置，其中所述第一時(shí)間期限約為1-4周且所述第二時(shí)間期限約為4-52周。
13.權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中該裝置提供藥物活性成分的近似零級(jí)釋放。
14.權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中所述藥物活性組合物包括至少一種藥物活性成分，該活性成分選自丙酮血癥制劑、組織代謝藥、麻醉劑、止痛藥、抗酸劑、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗體、抗驚厥劑、抗真菌藥、抗組胺藥、抗感染藥、消炎藥、抗菌劑、抗寄生蟲藥、抗原生動(dòng)物藥、抗?jié)兯?、抗病毒藥、行為調(diào)節(jié)藥、生物藥、血液和血液替代品、支氣管擴(kuò)張藥和祛痰藥、癌癥療法和相關(guān)藥物、心血管藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抑球蟲藥和殺球蟲藥、避孕藥、造影劑、糖尿病療法、利尿藥、生育藥、生長激素、生長促進(jìn)劑、補(bǔ)血藥、止血藥、激素替代療法、激素和類似物、免疫刺激劑、礦物、肌肉松弛劑、天然產(chǎn)物、滋補(bǔ)藥和營養(yǎng)藥、肥胖療法、眼藥、骨質(zhì)疏松藥、疼痛療法、肽和多肽、呼吸藥、鎮(zhèn)靜劑和安定劑、移植物、尿酸化劑、疫苗和佐劑以及維生素。
15.權(quán)利要求14的緩釋裝置，其中所述藥物活性成分包括一種或多種選自下列成分細(xì)胞因子、造血因子、激素、生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長因子和肝細(xì)胞增殖因子；細(xì)胞粘著因子；免疫抑制劑；酶、凝血因子、涉及骨代謝的蛋白質(zhì)和抗體。
16.權(quán)利要求14的緩釋裝置，其中所述藥物活性成分包括選自一種或多種針對(duì)下列病原體或疾病的疫苗成分腺病毒、炭疽、BCG、衣原體、霍亂、circovirus、經(jīng)典型豬瘟、冠狀病毒、白喉-破傷風(fēng)、犬瘟病毒、DTaP，DTP、大腸桿菌、艾美球菌屬(球蟲病)、貓免疫缺陷病毒、貓白血病毒、口蹄疫、嗜血桿菌屬、甲型肝炎、乙型肝炎、乙型肝炎/Hib、皰疹病毒、Hib、流感、日本腦炎、Lyme氏疏螺旋體病、麻疹、麻疹-風(fēng)疹、腦膜炎、MMR、流行性腮腺炎、支原體、副流感病毒、細(xì)小病毒、巴氏菌屬、百日咳、鼠疫病毒、鼠疫、肺炎球菌、脊髓灰質(zhì)炎(IPV)、脊髓灰質(zhì)炎(OPV)、假狂犬病、狂犬病、呼吸道合胞病毒、輪狀病毒、風(fēng)疹、沙門菌屬、破傷風(fēng)、傷寒、水痘和黃熱病。
17.權(quán)利要求14的緩釋裝置，其中所述藥物活性成分包括一種或多種親脂性藥物，選自抗寄生蟲藥、抗菌藥、消炎藥、激素、腎上腺皮質(zhì)類固醇、非甾類消炎藥、動(dòng)脈閉塞治療劑、抗癌藥、糖尿病治療劑和骨病治療劑。
18.權(quán)利要求17的緩釋裝置，其中所述藥物活性成分包括屬于大環(huán)內(nèi)酯的抗寄生蟲藥或昆蟲生長調(diào)節(jié)劑或其混合物。
19.權(quán)利要求18的緩釋裝置，其中所述大環(huán)內(nèi)酯成分包括伊維菌素。
20.權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中對(duì)所述藥物載體進(jìn)行選擇以使所述藥物活性成分在延長時(shí)間期限內(nèi)從所述組合物中釋放。
21.權(quán)利要求20的緩釋裝置，其中所述藥物載體包括在所給予的動(dòng)物或人體溫下所述藥物活性組合物中是固態(tài)的水溶性物質(zhì)。
22.權(quán)利要求21的緩釋裝置，其中所述藥物載體選自一種或多種合成聚合物、糖、氨基酸、無機(jī)鹽、有機(jī)鹽和蛋白質(zhì)。
23.權(quán)利要求22的緩釋裝置，其中所述藥物載體是糖或無機(jī)鹽或其混合物。
24.權(quán)利要求23的緩釋裝置，其中當(dāng)所述藥物活性組合物包括親脂性藥物時(shí)，所述藥物載體包括一種或多種兩親物質(zhì)，這些兩親物質(zhì)選自聚乙二醇、聚氧硬脂酸酯40、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、脂肪酸蔗糖酯、十二烷基硫酸鈉、油酸鈉、氯化鈉和脫氧膽酸鈉中的一種或多種。
25.權(quán)利要求24的緩釋裝置，其中所述載體包括聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖、氯化鈉或脫氧膽酸鈉或其兩種或多種的混合物。
26.權(quán)利要求20的緩釋裝置，其中所述藥物載體按重量計(jì)約占所述藥物活性組合物總重的10-30％。
27.權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中所述緩釋支持物采用支持物基質(zhì)、片或棒的形式。
28.權(quán)利要求27的緩釋裝置，其中所述緩釋支持物具有包衣棒結(jié)構(gòu)。
29.權(quán)利要求27的緩釋裝置，其中所述緩釋支持物由生物相容性材料制成，所述生物相容性材料選自由聚酯類、聚氨基酸、硅氧烷、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚(甘油-癸二酸酯)和聚乙烯醇類。
30.權(quán)利要求27的緩釋裝置，其中所述緩釋支持物包括硅氧烷材料。
31.權(quán)利要求30的緩釋裝置，其中所述硅氧烷材料由包括熱解法二氧化硅作為強(qiáng)化填充劑的甲基-乙烯基硅氧烷聚合物制成。
32.緩釋試劑盒，包括為單一療法轉(zhuǎn)運(yùn)包裝的多個(gè)緩釋小植入物或小丸；每一小植入物包括藥物活性組合物，包括至少一種藥物活性成分及其載體；和緩釋支持物，所述緩釋支持物中或其上攜帶有藥物活性組合物；每一植入物分別具有不足的大小和/或有效負(fù)荷來提供預(yù)定所需的藥物活性成分的血藥濃度閾，以治療選擇的適應(yīng)征。
33.權(quán)利要求32的緩釋試劑盒，其中將所述小植入物或小丸制成至少兩種不同大小。
34.權(quán)利要求33的緩釋試劑盒，其中將所述小植入物或小丸制成第一種大小，它在第一相對(duì)較短的期限提供約1.25-3倍于所需血藥濃度閾的藥物活性成分的血藥濃度；和第二種大小，它在第二較長的時(shí)間期限提供所需血藥濃度閾或接近血藥濃度閾的藥物活性成分的血藥濃度。
35.權(quán)利要求32的緩釋試劑盒，其中每一小植入物包括含藥物活性成分的內(nèi)層；和不透水的外層。
36.權(quán)利要求32的緩釋試劑盒，其中將所述多個(gè)緩釋小植入物包裝在可生物降解的護(hù)套內(nèi)。
37.權(quán)利要求36的緩釋試劑盒，其中所述可生物降解的護(hù)套由水溶性物質(zhì)制成。
38.權(quán)利要求32的緩釋試劑盒，進(jìn)一步包括轉(zhuǎn)運(yùn)裝置。
39.權(quán)利要求38的緩釋試劑盒，其中所述轉(zhuǎn)運(yùn)裝置包括用于皮下或肌內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)植入物的注射器。
40.權(quán)利要求32的緩釋試劑盒，其中所述藥物活性成分包括一種或多種親脂性藥物，這些親脂性藥物選自抗寄生蟲藥、抗菌藥、消炎藥、激素、腎上腺皮質(zhì)類固醇、非甾類消炎藥、動(dòng)脈閉塞治療劑、抗癌藥、糖尿病治療劑和骨病治療劑。
41.權(quán)利要求32的緩釋試劑盒，其中所述藥物活性成分包括一種或多種選自下列的成分細(xì)胞因子、造血因子、激素、生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長因子和肝細(xì)胞增殖因子；細(xì)胞粘著因子；免疫抑制劑；酶、凝血因子、涉及骨代謝的蛋白質(zhì)、疫苗和抗體。
42.對(duì)需要治療的動(dòng)物(包括人)疾病進(jìn)行治療或預(yù)防性治療的方法，該方法包括對(duì)所述動(dòng)物給予緩釋轉(zhuǎn)運(yùn)裝置的步驟，所述緩釋轉(zhuǎn)運(yùn)裝置包括多個(gè)緩釋小植入物或小丸；每一小植入物包括藥物活性組合物，包括至少一種藥物活性成分及其載體；和緩釋支持物，所述緩釋支持物中或其上攜帶有所述藥物活性組合物；每一植入物分別具有不足的大小和/或有效負(fù)荷來提供預(yù)定所需的藥物活性成分的血藥濃度閾，以治療選擇的適應(yīng)征。
43.權(quán)利要求42的方法，其中將所述小植入物或小丸制成至少兩種不同大小。
44.權(quán)利要求43的方法，其中將所述小植入物或小丸制成第一種大小，它在第一相對(duì)較短的期限提供約1.25-3倍于所需血藥濃度閾的藥物活性成分的血藥濃度；和第二種大小，它在第二較長的時(shí)間期限提供所需血藥濃度閾或接近血藥濃度閾的藥物活性成分的血藥濃度。
45.權(quán)利要求42的方法，其中每一小植入物包括內(nèi)部含藥物活性成分的內(nèi)層；和不透水的外層。
46.權(quán)利要求45的方法，其中每一小植入物采用帶有硅氧烷包衣層的擠壓棒的形式。
47.權(quán)利要求46的方法，其中每一小植入物約為單一棒形植入物長度的0.1-0.50倍且能夠隨所選擇的藥物活性成分的不同提供所需的血藥濃度閾。
48.權(quán)利要求42的方法，其中所述藥物活性成分包括一種或多種親脂性藥物，這些親脂性藥物選自抗寄生蟲藥、抗菌藥、消炎藥、激素、腎上腺皮質(zhì)類固醇、非甾類消炎藥、動(dòng)脈閉塞治療劑、抗癌藥、糖尿病治療劑和骨病治療劑。
49.權(quán)利要求42的方法，其中所述藥物活性成分包括一種或多種選自下列的成分細(xì)胞因子、造血因子、激素、生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長因子和肝細(xì)胞增殖因子；細(xì)胞粘著因子；免疫抑制劑；酶、凝血因子、涉及骨代謝的蛋白質(zhì)、疫苗和抗體。
50.權(quán)利要求42的方法，其中所治療的動(dòng)物可以選自綿羊、牛、山羊、馬、駱駝、豬、貓、白鼬、家兔、有袋類動(dòng)物、水牛、yacks、靈長類、人、包括雞、鵝和火雞的鳥類、包括大鼠和小鼠的嚙齒動(dòng)物、魚、爬行動(dòng)物等。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所治療的動(dòng)物選自牛、綿羊、豬、狗和人。
全文摘要
緩釋裝置，包括多個(gè)緩釋小植入物或小丸；每一小植入物包括緩釋支持物和所述緩釋支持物中或其上攜帶的藥物活性組合物；所述藥物活性組合物包括至少一種藥物活性成分及其載體；每一植入物分別具有不足的大小和/或有效負(fù)荷來提供預(yù)定所需的藥物活性成分的血藥濃度閾，以治療選擇的適應(yīng)征。
文檔編號(hào)A61K39/02GK1731988SQ02813152
公開日2006年2月8日 申請(qǐng)日期2002年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月29日
發(fā)明者S·R·馬蒂諾德, M·布蘭登 申請(qǐng)人:斯瑪特藥物系統(tǒng)公司